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NEUROBLOC®

toxine botulinique de type B

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable IM à 5000 U/ml (transparent et incolore à jaune pâle) : Flacons de 0,5 ml, 1 ml et 2 ml, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p flacon
	de 0,5 ml	de 1 ml	de 2 ml
Toxine botulinique de type B^*	2500 U	5000 U	10 000 U

Excipients : succinate de disodium, chlorure de sodium, albumine humaine sérique, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau ppi. ^* Produit dans les cellules de Clostridium botulinum de sérotype B (souche du haricot).

INDICATIONS

Traitement de la dystonie cervicale (torticolis).
Cf Pharmacodynamie pour les données d'efficacité chez les patients répondeurs/résistants à la toxine botulinique de type A.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Réservé à l'usage hospitalier.
NeuroBloc doit être administré uniquement par un médecin ayant une bonne connaissance et l'expérience du traitement de la dystonie cervicale et de l'utilisation des toxines botuliniques.
Posologie :

La dose initiale est de 10 000 U et doit être répartie entre les deux à quatre muscles les plus touchés. Les données issues des études cliniques indiquent que l'efficacité est dose-dépendante, mais ces essais, non prévus pour une telle comparaison, n'ont pas montré de différence significative entre 5000 U et 10 000 U. Par conséquent, une dose initiale de 5000 U peut également être envisagée, mais une dose de 10 000 U pourrait accroître la probabilité d'un bénéfice clinique.

Les injections doivent être renouvelées de façon à maintenir un bon fonctionnement musculaire et à minimiser la douleur. Dans les études cliniques au long cours, la fréquence moyenne des administrations était d'une séance toutes les 12 semaines environ, avec toutefois des variations possibles d'un sujet à l'autre. Pour un certain pourcentage de patients, une amélioration importante par rapport à l'état initial persistait pendant 16 semaines ou plus. La fréquence des administrations doit donc être adaptée en fonction de l'évaluation clinique/la réponse de chaque patient.

Pour les patients présentant une masse musculaire réduite, la dose doit être adaptée en fonction des besoins de chaque patient.

L'activité de ce médicament est exprimée en unités NeuroBloc 5000 U/ml. Ces unités ne sont pas interchangeables avec celles utilisées pour exprimer l'activité des autres préparations à base de toxine botulinique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Personnes âgées :: Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées de 65 ans et plus.

Insuffisance hépatique et rénale :: Aucune étude n'a été conduite chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.; Cependant, les caractéristiques pharmacologiques n'indiquent aucune nécessité d'adaptation de la dose.

Population pédiatrique :: La sécurité et l'efficacité de NeuroBloc chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.; NeuroBloc n'est pas recommandé chez les enfants âgés de 0 à 18 ans tant que des données complémentaires ne sont pas disponibles.

Mode d'administration :

NeuroBloc doit être administré uniquement par injection intramusculaire.

La dose initiale de 10 000 U doit être répartie entre les deux à quatre muscles les plus touchés.

Pour permettre la répartition de la dose totale entre plusieurs injections, NeuroBloc peut être dilué dans une solution pour préparation injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ; la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, cf Modalités de manipulation et d'élimination.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Personnes présentant une autre maladie neuromusculaire connue (exemple : sclérose latérale amyotrophique ou neuropathie périphérique) ou une maladie de la jonction neuromusculaire connue (exemple : myasthénie ou syndrome de Lambert-Eaton).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

NeuroBloc ne doit être employé qu'en administration intramusculaire. Il convient de s'assurer qu'il n'est pas injecté dans un vaisseau sanguin.

Séroconversion :: Comme avec beaucoup de protéines biologiques ou issues des biotechnologies et utilisées comme agents thérapeutiques, chez certains patients, les administrations répétées de NeuroBloc peuvent être associées à la production d'anticorps neutralisants contre la toxine botulinique de type B. Les données d'immunogénicité provenant de trois études cliniques de longue durée indiquent qu'environ un tiers des patients fabriquent des anticorps, objectivés par le test de séroneutralisation chez la souris, et fonction de la durée de l'exposition (cf Pharmacodynamie).; Une investigation des conséquences de la séroconversion a montré que la présence des anticorps n'était pas synonyme de perte de réponse clinique et n'avait pas d'impact sur le profil de tolérance global. Cependant, la pertinence clinique de la présence des anticorps détectés par le test de séroneutralisation chez la souris n'a pas été établie.; Faire preuve de prudence chez les patients avec des troubles hémorragiques ou recevant un traitement anticoagulant.

Diffusion de l'effet de la toxine :: Des effets neuromusculaires associés à la propagation de la toxine, à distance du point d'administration, ont été rapportés (cf Effets indésirables).

Troubles neuromusculaires préexistants :: Les patients traités avec des doses thérapeutiques risquent de ressentir une faiblesse musculaire exagérée. Les patients présentant des troubles neuromusculaires peuvent être exposés à un risque accru d'effets cliniquement significatifs, dont une dysphagie sévère et une atteinte respiratoire à partir des doses habituelles de NeuroBloc (cf Contre-indications).

Dysphagie et difficultés à respirer :: Il y a eu des rapports spontanés de dysphagie, de pneumonie par aspiration et/ou de maladie respiratoire fatale, après le traitement par la toxine botulinique de type A/B.; Les patients avec des troubles neuromusculaires sous-jacents, y compris des troubles de la déglutition, sont exposés à un risque accru de ces effets indésirables. Chez les patients avec des troubles neuromusculaires ou des antécédents de dysphagie et d'aspiration, les toxines botuliniques doivent être utilisées sous surveillance médicale étroite et uniquement si on estime que les avantages priment sur les risques éventuels.; Après un traitement par NeuroBloc, il est conseillé à tous les patients et soignants de consulter un médecin en cas de difficultés à respirer, d'étouffement ou de dysphagie récente ou aggravée.; Des cas de dysphagie ont été rapportés après l'injection en des points autres que la musculature cervicale.

Absence d'interchangeabilité entre les médicaments à base de toxine botulinique :: La dose initiale de 10 000 U (ou 5000 U) s'applique uniquement à NeuroBloc (toxine botulinique de type B). Ces unités sont spécifiques de NeuroBloc et ne s'appliquent pas aux préparations de toxine botulinique de type A. Les recommandations de dose unitaire pour la toxine botulinique de type A sont sensiblement inférieures à celles de NeuroBloc ; l'administration de toxine botulinique de type A à la dose unitaire recommandée pour NeuroBloc peut entraîner une toxicité systémique et des suites cliniques mettant en jeu le pronostic vital.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
L'effet produit par l'administration concomitante de différents sérotypes de neurotoxines botuliniques est inconnu. Cependant, lors des études cliniques, NeuroBloc a été administré 16 semaines après l'injection d'une toxine botulinique de type A.
L'administration concomitante de NeuroBloc et d'aminosides ou d'agents interférant avec la transmission neuromusculaire (ex : composés curarisants) doit être envisagée avec prudence.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études animales sur la reproduction sont insuffisantes concernant les effets délétères sur la gestation et le développement embryonnaire ou foetal. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. NeuroBloc ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la toxine botulinique de type B.

Allaitement :

On ne sait pas si la toxine botulinique de type B est excrétée dans le lait maternel. L'élimination de la toxine botulinique de type B dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'animal. Une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement ou bien l'interruption du traitement avec NeuroBloc, tout en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fécondité :

Aucune étude de fécondité n'a été menée et on ignore si NeuroBloc peut altérer la capacité de reproduction.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets de NeuroBloc sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. NeuroBloc peut altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en cas d'effets indésirables tels que faiblesse musculaire et troubles de la vue (vision trouble, blépharoptose).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment signalés avec un traitement par NeuroBloc ont été sécheresse buccale, dysphagie, dyspepsie et douleur au point d'injection.
Des effets indésirables associés à la diffusion de la toxine à distance du site d'administration ont été rapportés : faiblesse musculaire, dysphagie, dyspnée, pneumonie par aspiration pouvant être fatale dans certains cas (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les effets indésirables observés dans l'ensemble des études cliniques sont regroupés ci-dessous en fonction de la classification MedDRA des classes de systèmes d'organes et par ordre décroissant de fréquence, laquelle est définie comme suit : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à <= 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, <= 1/100).

Patients ayant été préalablement exposés à la toxine botulinique de type A :
Classes de systèmes d'organes	Très fréquent	Fréquent
Affections du système nerveux	Sécheresse buccale	Torticolis (aggravation par rapport à l'état initial), dysgueusie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Altération de la voix
Affections gastro-intestinales	Dysphagie	Dyspepsie
Affections musculosquelettiques et systémiques		Myasthénie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Douleur au point d'injection	Douleur cervicale

Patients n'ayant jamais été exposés aux toxines botuliniques :
Classes de systèmes d'organes	Très fréquent	Fréquent
Affections du système nerveux	Sécheresse buccale, céphalée	Torticolis
Affections oculaires		Vision trouble
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Dysphonie
Affections gastro-intestinales	Dysphagie	Dyspepsie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Douleur au point d'injection

Comme pour la toxine botulinique de type A, des stimulations électrophysiologiques, sans faiblesse musculaire ni autre anomalie électrophysiologique associées, peuvent se produire dans certains muscles distants.

Expérience postmarketing :: Des effets indésirables associés à la diffusion de la toxine à distance du point d'administration ont été rapportés : faiblesse musculaire exagérée, dysphagie, dyspnée, pneumonie par aspiration pouvant être fatale dans certains cas (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Les effets suivants ont également été rapportés durant l'utilisation postmarketing : troubles de l'accommodation, ptôse, vomissements, constipation, symptômes pseudogrippaux, asthénie, oedème de Quincke, rash, urticaire et prurit.

SURDOSAGE

Des cas de surdosage (certains accompagnés de signes de toxicité systémique) ont été rapportés. En cas de surdosage, une prise en charge médicale globale doit être mise en place. Des doses allant jusqu'à 15 000 U ont entraîné peu fréquemment une toxicité systémique cliniquement significative chez l'adulte. Cependant, chez l'enfant (utilisation hors AMM), une toxicité systémique cliniquement significative est apparue à des doses recommandées pour le traitement chez l'adulte. Si un cas de botulisme est cliniquement suspecté, l'hospitalisation peut s'avérer nécessaire afin de contrôler la fonction respiratoire (début de défaillance respiratoire).
En cas de surdosage ou d'injection dans un muscle compensant normalement la dystonie cervicale, il est concevable que la dystonie s'aggrave. Comme pour les autres toxines botuliniques, une guérison spontanée interviendra après un certain temps.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : myorelaxant d'action périphérique (code ATC : M03AX01).

NeuroBloc est un agent bloquant neuromusculaire. Le mécanisme d'action de NeuroBloc pour bloquer la conduction neuromusculaire comporte trois étapes :

Fixation extracellulaire de la toxine sur des récepteurs spécifiques situés sur les terminaisons de nerfs moteurs.
Internalisation et libération de la toxine dans le cytosol des terminaisons nerveuses.
Inhibition de la libération d'acétylcholine provenant des terminaisons nerveuses à la jonction neuromusculaire.

Injecté directement dans le muscle, NeuroBloc entraîne une paralysie locale qui disparaît progressivement. Le mécanisme entraînant la disparition progressive de la paralysie musculaire reste inconnu, mais il pourrait être lié au cycle de reconstitution intraneuronale de la protéine affectée et/ou au bourgeonnement de la terminaison nerveuse.

Une série d'études cliniques a été menée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de NeuroBloc dans le traitement de la dystonie cervicale. Ces études ont démontré l'efficacité de NeuroBloc aussi bien chez les patients ayant déjà reçu de la toxine botulinique de type A (y compris ceux qui étaient considérés comme résistants cliniquement à la toxine botulinique de type A) que chez ceux qui n'en avaient jamais reçu.

Deux études randomisées de phase III, multicentriques, en double aveugle et contrôlées contre placebo, ont été réalisées chez des patients présentant une dystonie cervicale. Ces deux études ont inclus des patients adultes (>= 18 ans) ayant reçu précédemment une toxine botulinique de type A. Dans la première étude, les patients étaient cliniquement résistants à la toxine de type A (A-non répondeurs), ceci étant confirmé par un test Frontalis type A. Dans la seconde étude, les patients continuaient à répondre à la toxine de type A (A-répondeurs).

Dans la première étude, les patients résistants au type A (A-non répondeurs) recevaient après randomisation, soit un placebo, soit 10 000 U de NeuroBloc. Dans la seconde, les patients répondant à la toxine de type A (A-répondeurs) recevaient après randomisation, soit un placebo, soit 5000 U ou 10 000 U de toxine. Le médicament étudié était injecté en une seule occasion dans deux à quatre des muscles suivants : muscle splénius de la tête, muscle sternocléïdo-mastoïdien, muscle élévateur de la scapula, muscle trapèze, muscle semi-épineux de la tête et muscle scalène. La dose totale a été répartie entre les muscles sélectionnés, et pour un même muscle en 1 à 5 sites d'injection. 77 sujets ont été enrôlés dans la première étude et 109 dans la seconde. Les évaluations des patients se sont poursuivies sur 16 semaines après injection.

La principale variable d'efficacité pour les deux études était le score total TWSTRS (éventail des scores possibles : 0 à 87) à la semaine 4. Les critères secondaires incluaient les échelles VAS (Visual Analogue Scales) pour l'évaluation globale d'amélioration, par le patient et par le médecin, entre la visite initiale et la semaine 4. Sur ces échelles, des scores de 50 n'indiquent aucune évolution, 0 une forte dégradation et 100 une forte amélioration. Les résultats des comparaisons des variables d'efficacité principale et secondaire sont résumés dans le tableau ci-dessous. L'analyse des sous-échelles TWSTRS a révélé des effets significatifs sur la sévérité de la dystonie cervicale, ainsi que sur la douleur et l'invalidité qui lui sont associées.

Tableau 1 : Résultats d'efficacité des études de phase III avec NeuroBloc

Évaluations	Étude 1 (patients A-non répondeurs)		Étude 2 (patients A-répondeurs)
Évaluations	placebo (n = 38)	10 000 U (n = 39)	placebo (n = 36)	5000 U (n = 36)	10 000 U (n = 37)
Total TWSTRS :
Moyenne- visite initiale	51,2	52,8	43,6	46,4	46,9
Moyenne- semaine 4	49,2	41,8	39,3	37,1	35,2
Différence	- 2	- 11,1	- 4,3	- 9,3	- 11,7
Valeur de p^*		0,0001		0,0115	0,0004
Évaluation globale par le patient :
Moyenne- semaine 4	39,5	60,2	43,6	60,6	64,6
Valeur de p^*		0,0001		0,0010	0,0001
Évaluation globale par le médecin :
Moyenne- semaine 4	47,9	60,6	52	65,3	64,2
Valeur de p^*		0,0001		0,0011	0,0038

^* analyse de covariance, tests bilatéraux, alpha = 0,05.

Une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, a été conduite afin de comparer l'efficacité de NeuroBloc (10 000 U) par rapport à celle de la toxine botulinique de type A (150 U) chez les patients atteints de dystonie cervicale n'ayant jamais reçu de produit à base de toxine botulinique. Le critère principal d'efficacité était le score total TWSTRS et les critères secondaires d'efficacité comprenaient la mesure, par le patient et par l'investigateur, du changement sur une échelle VAS, 4, 8 et 12 semaines après le traitement. L'étude a rempli les critères prédéfinis de non infériorité de NeuroBloc par rapport à la toxine botulinique de type A, en termes de score TWSTRS total moyen 4 semaines après les première et deuxième séances de traitement et en termes de durée de l'effet.

La non-infériorité de NeuroBloc par rapport à la toxine botulinique de type A est en outre étayée par une analyse sur les patients répondeurs, qui a montré qu'un pourcentage identique de patients présentait une amélioration du score TWSTRS à la semaine 4 de la session 1 (86 % pour NeuroBloc et 85 % pour Botox). Un pourcentage comparable de sujets ayant connu, à la semaine 4 de la session 1, au moins une baisse de 20 % de leur score TWSTRS par rapport à valeur initiale (51 % pour NeuroBloc et 47 % pour Botox).

D'autres études cliniques et un suivi en ouvert ont montré que des sujets peuvent continuer à répondre à NeuroBloc sur des périodes prolongées, quelques sujets ayant reçu plus de 14 sessions de traitement sur une période de plus de 3,5 ans. Outre une amélioration fonctionnelle démontrée par une diminution du score total TSTRS, le traitement par NeuroBloc a été associé à une diminution significative des scores VAS de douleur et TWSTRS de douleur à chaque session de traitement aux semaines 4, 8 et 12, par rapport aux valeurs initiales. Dans ces études, la fréquence moyenne des administrations était d'une séance toutes les 12 semaines environ.

L'immunogénicité de NeuroBloc a été évaluée lors de deux études cliniques et une étude d'extension en ouvert. Dans ces études, la présence d'anticorps a été recherchée à l'aide du test de séroneutralisation chez la souris.

Les données d'immunogénicité provenant de trois études cliniques de longue durée indiquent qu'environ un tiers des patients fabriquent des anticorps, objectivés par le test de séroneutralisation chez la souris, et fonction de la durée de l'exposition. Ces études ont notamment montré un taux de séroconversion de 19 à 25 % dans les 18 mois suivant l'instauration du traitement, pour atteindre 33 à 44 % environ après un traitement pouvant durer jusqu'à 45 mois. Une investigation des conséquences de la séroconversion a montré que la présence des anticorps n'était pas synonyme de perte de réponse clinique et n'avait pas d'impact sur le profil de tolérance global. Cependant, la pertinence clinique de la présence des anticorps, détectés par le test de séroneutralisation chez la souris, n'a pas été établie.

Le délai d'apparition et le taux de séroconversion ont été comparables entre les patients ayant déjà été exposés à la toxine de type A et ceux qui ne l'avaient pas été et entre les patients résistants à la toxine de type A et les patients A-répondeurs.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après injection intramusculaire, NeuroBloc produit une faiblesse musculaire localisée par énervation chimique. Après une injection intramusculaire de NeuroBloc, des effets indésirables graves, dus peut-être aux effets systémiques de la toxine botulinique de type B, ont été observés dans 12 % des cas de réaction indésirable rapportés au cours de la période postmarketing (y compris les effets indésirables suivants : sécheresse buccale, dysphagie, vision trouble). Toutefois, aucune étude pharmacocinétique ou d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion (ADME) n'a été réalisée.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études pharmacologiques à dose unique conduites chez le macaque cynomolgus n'ont mis en évidence aucun effet autre que la paralysie dose-dépendante attendue des muscles intéressés, ainsi qu'une certaine diffusion de la toxine à hautes doses produisant des effets similaires dans les muscles de voisinage non injectés.

Des études de toxicologie intramusculaire à dose unique ont été conduites chez le macaque cynomolgus. Il a été démontré que la dose systémique sans effet observable (DSEO) se situait aux environs de 960 U/kg. La dose entraînant la mort a été évaluée à 2400 U/kg.

En raison de la nature du produit, aucune étude chez l'animal n'a été réalisée afin d'établir les effets cancérogènes de NeuroBloc. Aucun test standard visant à étudier la mutagénicité de NeuroBloc n'a été réalisé.

L'étude du développement embryonnaire chez le rat et le lapin n'a mis en évidence aucune malformation foetale, ni aucune altération de la fertilité. Au cours de ces études, la dose sans effet nocif observé (DSENO) chez le rat a été de 1000 U/kg/jour pour les effets observés chez la mère et de 3000 U/kg/jour pour les effets chez le foetus. Chez le lapin, la DSENO a été de 0,1 U/kg/jour pour les effets observés chez la mère et de 0,3 U/kg/jour pour ceux observés chez le foetus. Lors des études de fertilité, la DSENO a été de 300 U/kg/jour pour la toxicité générale, à la fois chez les mâles et les femelles, et de 1000 U/kg/jour en termes de fertilité et de performances reproductives.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans, dans l'emballage destiné à la vente.

A conserver au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pendant sa durée de conservation, le produit peut être sorti du réfrigérateur pour une période unique maximale de 3 mois, à une température ne dépassant pas 25 °C, sans être remis au réfrigérateur. A l'issue de cette période, le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur et doit être éliminé.

Après dilution :: Utiliser immédiatement lorsque dilué (cf Posologie et Mode d'administration, Modalités de manipulation et d'élimination).; D'un point de vue de sécurité microbiologique, à moins que la reconstitution et la dilution n'aient eu lieu dans des conditions empêchant le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

NeuroBloc est fourni en flacons à usage unique.

Le médicament est prêt à l'emploi et aucune reconstitution n'est nécessaire. Ne pas agiter.

Pour permettre la répartition de la dose totale entre plusieurs injections, NeuroBloc peut être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) [cf Posologie et Mode d'administration]. Ces dilutions avec du chlorure de sodium doivent être faites dans une seringue en prélevant la quantité désirée de NeuroBloc dans la seringue en premier, puis en ajoutant le chlorure de sodium dans la seringue. Dans les expérimentations non cliniques, la solution de NeuroBloc a été diluée jusqu'à 6 fois sans entraîner de modification de l'activité. Après dilution, le médicament doit être utilisé immédiatement, car la formulation ne contient pas de conservateur.

Toute solution non utilisée, tout flacon périmé de NeuroBloc et tout le matériel utilisé pour l'administration du médicament doivent être éliminés avec soin comme déchets médicaux à risque biologique, conformément à la réglementation en vigueur. Les flacons doivent être vérifiés visuellement avant utilisation. Si la solution de NeuroBloc n'est pas transparente et incolore à jaune clair, ou si le flacon semble endommagé, le produit ne doit pas être utilisé et doit être éliminé comme déchet médical à risque biologique, conformément à la réglementation en vigueur.

Décontaminer toute quantité de produit renversée à l'aide d'une solution caustique à 10 % ou d'une solution d'hypochlorite de sodium (désinfectant ménager au chlore - 2 ml (0,5 %)/1 litre d'eau). Porter des gants imperméables et éponger le liquide à l'aide d'un absorbant approprié. Placer la toxine absorbée dans un sac pour stérilisation en autoclave, le fermer hermétiquement et le traiter comme déchet médical à risque biologique, conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l'usage hospitalier.
AMM	EU/1/00/166/001 ; CIP 3400956212507 (RCP rév 29.11.2010) flacon de 0,5 ml.
	EU/1/00/166/002 ; CIP 3400956212675 (RCP rév 29.11.2010) flacon de 1 ml.
	EU/1/00/166/003 ; CIP 3400956212736 (RCP rév 29.11.2010) flacon de 2 ml.

Collect.

Laboratoire EISAI
Tour Manhattan
5/6, place de l'Iris. 92095 Paris-La Défense 2
Info médic : Tél : 01 47 67 00 05

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