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MYOCET®

doxorubicine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre et prémélanges pour solution à diluer pour dispersion liposomale pour perfusion à 50 mg : Flacon de doxorubicine HCI (poudre rouge lyophilisée) + flacon de liposomes pour perfusion (dispersion homogène, opaque blanche à blanchâtre) + flacon de solution tampon (solution incolore transparente), boîte de 2 ensembles de 3 flacons.

COMPOSITION

Poudre :	p flacon
Doxorubicine (DCI) chlorhydrate^*	50 mg

Excipients : lactose.
Solution liposomale : lécithine d'oeuf, cholestérol, acide citrique, hydrate de sodium, eau ppi.
Solution tampon : carbonate de sodium, eau ppi.

1 flacon de liposomes pour perfusion contient au moins 1,9 ml de liposomes.

1 flacon de solution tampon contient au moins 3 ml de solution tampon.

Teneur en sodium : le médicament reconstitué contient approximativement 108 mg de sodium pour une dose de 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

^* Sous forme de complexe de citrate de doxorubicine encapsulé dans des liposomes.

INDICATIONS

Myocet, en association au cyclophosphamide, est indiqué dans le traitement en première ligne du cancer du sein métastatique de la femme adulte.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

L'utilisation de Myocet est réservée à des services spécialisés dans l'administration d'une chimiothérapie cytotoxique ; il ne doit être administré que sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie.
Posologie :

Lorsque Myocet est administré en association au cyclophosphamide (600 mg/m²), la dose initiale de Myocet recommandée est de 60 à 75 mg/m² toutes les 3 semaines.

Patientes âgées :: La tolérance et l'efficacité de Myocet ont été évaluées chez 61 patientes souffrant d'un cancer du sein métastatique et âgées de 65 ans et plus. Les données des essais cliniques randomisés contrôlés indiquent que l'efficacité et la tolérance cardiaque de Myocet dans cette population ont été comparables à celles observées chez des patientes de moins de 65 ans.

Patientes présentant une insuffisance hépatique :

Comme le métabolisme et l'excrétion de la doxorubicine ont lieu principalement par voie hépatobiliaire, il convient d'évaluer la fonction hépatobiliaire avant et pendant le traitement par Myocet.

Sur la base des données limitées concernant les patientes présentant des métastases hépatiques, il est recommandé de réduire la dose initiale de Myocet conformément au tableau suivant :
Tests fonctionnels hépatiques	Dose
Bilirubine < LSN et taux ASAT normal	Dose standard de 60 à 75 mg/m²
Bilirubine < LSN et taux ASAT élevé	Envisager diminution de dose de 25 %
Bilirubine > LSN mais < 50 µmol/l	Diminution de dose de 50 %
Bilirubine > 50 µmol/l	Diminution de dose de 75 %

Si possible, Myocet sera évité chez les patientes dont la bilirubine est > 50 µmol/l, la recommandation étant principalement fondée sur des extrapolations.

Pour les réductions posologiques dues à d'autres toxicités, cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Patientes présentant une insuffisance rénale :: La doxorubicine est en grande partie métabolisée par le foie et excrétée par la bile. Par conséquent, une modification de la dose n'est pas nécessaire pour les patientes présentant une insuffisance rénale.

Population pédiatrique :: La sécurité et l'efficacité de Myocet chez les enfants jusqu'à l'âge de 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration :

Myocet doit être reconstitué puis dilué avant administration (cf Modalités de manipulation et d'élimination). Une concentration finale comprise entre 0,4 et 1,2 mg/ml de doxorubicine HCl est nécessaire. Myocet est administré par perfusion intraveineuse de 1 heure.

Myocet ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée ni injecté en bolus.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active, aux prémélanges ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Dépression médullaire :

Un traitement par Myocet provoque une myélosuppression. Myocet ne doit pas être administré à des personnes présentant un nombre de polynucléaires neutrophiles (PN) inférieur à 1500 PN/µl et/ou une numération plaquettaire inférieure à 100 000/µl avant le prochain cycle. Une surveillance hématologique attentive (portant sur la numération des globules blancs, des plaquettes et de l'hémoglobine) doit être effectuée pendant le traitement par Myocet.

Une méta-analyse a montré une baisse statistiquement significative des neutropénies de grade 4 (RR = 0,82, p = 0,005) chez des patients traités par Myocet par rapport à ceux traités par doxorubicine conventionnelle. Cependant, aucune différence significative n'a été identifiée pour les cas d'anémie, de thrombocytopénie et d'épisodes de neutropénie fébrile.

La toxicité hématologique ainsi que d'autres toxicités peuvent nécessiter une réduction de la dose ou un report de cycle. Les modifications posologiques suivantes sont recommandées pendant le traitement et doivent être observées parallèlement pour Myocet et le cyclophosphamide. La dose qui suit une modification posologique relève de la responsabilité du médecin s'occupant de la patiente.

Toxicité hématologique
Niveau	PN nadir (cellules/µl)	Numération plaquettaire nadir (cellules/µl)	Modification
1	1500 - 1900	75 000 - 150 000	Aucune
2	1000 - < 1500	50 000 - < 75 000	Aucune
3	500 - 999	25 000 - < 50 000	Attendre un PN >= 1500 et/ou une numération plaquettaire >= 100 000, puis réduire la dose de 25 %
4	< 500	< 25 000	Attendre un PN >= 1500 et/ou une numération plaquettaire >= 100 000 , puis réduire la dose de 50 %

En cas de myélotoxicité retardant le traitement pendant plus de 35 jours après la première dose du cycle précédent, un arrêt du traitement doit être envisagé.

Inflammation de muqueuse
Niveau	Symptômes	Modification
1	Érythèmes, ulcères indolores ou douleurs légères	Aucune
2	Ulcères, oedèmes ou érythèmes douloureux, mais possibilité de manger	Attendre une semaine et si les symptômes diminuent, garder la posologie à 100 % de la dose
3	Ulcères, oedèmes ou érythèmes douloureux et impossibilité de manger	Attendre une semaine et si les symptômes diminuent, réduire la dose de 25 %
4	Nécessite une assistance parentérale ou entérale	Attendre une semaine et si les symptômes diminuent, réduire la dose de 50 %

Pour les réductions posologiques de Myocet liées à une altération de la fonction hépatique, cf Posologie et Mode d'administration.

Toxicité cardiaque :: La doxorubicine et d'autres anthracyclines peuvent entraîner une toxicité cardiaque. Les risques de toxicité augmentent avec des doses cumulées croissantes de ces médicaments et sont supérieurs chez les sujets ayant des antécédents de cardiomyopathie, d'irradiation médiastinale ou de cardiopathie préexistante.; Les analyses de la cardiotoxicité dans les essais cliniques indiquent une réduction statistiquement significative des événements cardiaques chez les patientes traitées par Myocet, par comparaison avec les patientes traitées par la doxorubicine conventionnelle pour une dose identique en mg. Une méta-analyse a montré une baisse statistiquement significative à la fois des cas d'insuffisance cardiaque clinique (RR = 0,20, p = 0,02) et d'insuffisance cardiaque clinique et infraclinique combinées (RR = 0,38, p < 0,0001) chez les patients traités par Myocet par rapport à ceux traités par doxorubicine conventionnelle. La réduction du risque de cardiotoxicité a aussi été montrée dans une analyse rétrospective chez des patients ayant antérieurement reçus une doxorubicine en adjuvant (test du log-rank p = 0,001, Hazard Ratio (ou risque relatif) = 5,42).; Dans une étude de phase III, en association avec le cyclophosphamide (CPA) comparant Myocet (60 mg/m²) + CPA (600 mg/m²) à la doxorubicine (60 mg/m²) + CPA (600 mg/m²), 6 % et 21 % des patientes ont respectivement développé une réduction significative de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG). Dans une étude de phase III comparant Myocet en monothérapie (75 mg/m²) à la doxorubicine en monothérapie (75 mg/m²), 12 % et 27 % des patientes respectivement ont développé une réduction significative de la FEVG. Les chiffres correspondants pour l'insuffisance cardiaque congestive (ICC), qui a été évaluée avec moins de précision, ont été de 0 % pour Myocet + CPA, de 3 % pour la doxorubicine + CPA et de 2 % pour Myocet contre 8 % pour la doxorubicine. La dose cumulée médiane de Myocet en association au CPA pour l'apparition d'un événement cardiaque est > 1260 mg/m², par comparaison à 480 mg/m² pour la doxorubicine en association au CPA.; Il n'y a pas eu d'essai d'administration de Myocet chez des patientes ayant un antécédent de maladie cardiovasculaire, par exemple d'infarctus du myocarde datant de moins de 6 mois avant le traitement. Une attention particulière doit donc être apportée aux patientes dont la fonction cardiaque est altérée. La fonction cardiaque des patientes traitées par l'association Myocet/trastuzumab doit être correctement surveillée, comme décrit ci-dessous.; La dose totale de Myocet doit également prendre en compte les traitements précédents ou concomitants, tels ceux comprenant des cardiotoxiques, dont les anthracyclines et les anthraquinones.; Avant le début du traitement par Myocet, une mesure de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est recommandée, par scintigraphie ventriculaire synchronisée (MUGA) ou par échocardiographie. Ces méthodes doivent également être régulièrement appliquées pendant le traitement par Myocet. L'évaluation de la fonction ventriculaire gauche est considérée comme obligatoire avant chaque administration supplémentaire de Myocet, lorsqu'une patiente a dépassé une dose totale cumulée d'anthracyclines de 550 mg/m² ou lorsqu'une cardiomyopathie est soupçonnée. Si la FEVG a sensiblement diminué par rapport à la valeur initiale, par exemple de plus de 20 points jusqu'à une valeur finale > 50 % ou de plus de 10 points jusqu'à une valeur finale < 50 %, les avantages de la poursuite du traitement doivent être soigneusement évalués par rapport au risque de provoquer une lésion cardiaque irréversible. Toutefois, on doit envisager le test le plus probant pour déceler les lésions myocardiques imputables à l'anthracycline, c'est-à-dire une biopsie endomyocardique.; En outre, toutes les patientes recevant Myocet doivent systématiquement faire l'objet d'une surveillance ECG. Des modifications transitoires de l'ECG, comme l'aplatissement des ondes T, la dépression des segments ST et les arythmies bénignes, ne sont pas considérées comme des indications formelles pour l'arrêt du traitement par Myocet. Cependant, la réduction du complexe QRS est considérée comme étant un meilleur indicateur de la toxicité cardiaque.; Une insuffisance cardiaque congestive due à une cardiomyopathie peut se produire soudainement et peut également être observée après interruption du traitement.

Troubles gastro-intestinaux :: Une méta-analyse a montré une baisse statistiquement significative des nausées/vomissements de grade >= 3 (RR = 0,65, p = 0,04) et de diarrhées de grade >= 3 (RR = 0,33, p = 0,03) chez les patients traités par Myocet par rapport à ceux traités par doxorubicine conventionnelle.

Réactions au point d'injection :: Myocet doit être considéré comme un agent irritant et des précautions doivent être prises pour éviter une extravasation sanguine. Si une extravasation se produit, la perfusion doit être immédiatement arrêtée. De la glace peut être appliquée sur la zone affectée pendant 30 minutes environ. Par la suite, la perfusion de Myocet doit être réalisée dans une autre veine que celle dans laquelle s'est produite l'extravasation. Il convient de noter que Myocet peut être administré dans une veine centrale ou périphérique. Dans les essais cliniques, il s'est produit neuf cas d'extravasation accidentelle de Myocet, dont aucun n'a été associé à une ulcération, une nécrose ou une lésion cutanée sévère.

Réactions associées à la perfusion :: Lors d'une perfusion rapide, des réactions aiguës ont été observées. Les symptômes signalés comprennent rougeurs, dyspnée, fièvre, oedème facial, céphalées, douleurs lombaires, frissons, oppressions thoraciques et pharyngées et/ou hypotension. Ces phénomènes aigus peuvent être évités grâce à une durée de perfusion de 1 heure.

Autres :: Cf Interactions pour les précautions relatives à l'emploi de Myocet avec d'autres médicaments.; Comme pour d'autres anthracyclines et médicaments à base de doxorubicine, des dermatites radio-induites peuvent se produire dans des zones antérieurement irradiées.; L'efficacité et la tolérance de Myocet dans le traitement adjuvant du cancer du sein n'ont pas été déterminées. L'importance des différences dans la distribution tissulaire entre Myocet et la doxorubicine conventionnelle n'a pas été explicitée en ce qui concerne l'efficacité antitumorale à long terme.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude de compatibilité entre des médicaments spécifiques et Myocet n'a été conduite. Myocet peut présenter une interaction avec des substances connues pour interagir avec la doxorubicine conventionnelle. Les concentrations plasmatiques de la doxorubicine et de son métabolite, le doxorubicinol, peuvent augmenter lorsque la doxorubicine est administrée avec de la ciclosporine, du vérapamil, du paclitaxel ou d'autres agents inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gP). Des interactions avec la doxorubicine ont également été observées avec la streptozocine, le phénobarbital, la phénytoïne et la warfarine. Des études sur l'effet de Myocet avec d'autres substances font également défaut. Toutefois, la doxorubicine est également susceptible de potentialiser la toxicité d'autres agents antinéoplasiques. Un traitement concomitant avec d'autres substances cardiotoxiques ou avec des substances actives sur le plan cardiologique (par exemple, les inhibiteurs calciques) peut augmenter le risque de cardiotoxicité. Un traitement concomitant avec d'autres substances lipidiques ou liposomales ou des émulsions de graisses intraveineuses peut changer le profil pharmacocinétique de Myocet.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge d'avoir des enfants :

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement par Myocet et au cours des 6 mois suivant l'interruption du traitement.

Grossesse :

En raison des propriétés cytotoxiques, mutagènes et tératogènes connues de la doxorubicine, Myocet ne doit être utilisé qu'en cas de nécessité clairement établie.

Allaitement :

Les femmes prenant Myocet ne doivent pas allaiter.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Myocet peut provoquer des étourdissements. Il est conseillé aux patientes souffrant de ces effets d'éviter de conduire et d'utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Au cours des études cliniques, les effets secondaires le plus fréquemment rapportés ont été : nausées/vomissements (73 %), leucopénie (70 %), alopécie (66 %), neutropénie (46 %), asthénie/fatigue (46 %), stomatite/inflammation des muqueuses (42 %), thrombocytopénie (31 %) et anémie (30 %).
Les effets secondaires suivants ont été rapportés avec Myocet au cours des essais cliniques et depuis sa commercialisation. Les effets secondaires sont listés ci-dessous selon la terminologie MedDRA par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

	Tous grades	Grades >= 3
Infections et infestations :
Neutropénie fébrile	Très fréquent	Très fréquent
Infections	Très fréquent	Fréquent
Zona	Peu fréquent	Peu fréquent
Septicémie	Peu fréquent	Peu fréquent
Infection au point d'injection	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Neutropénie	Très fréquent	Très fréquent
Thrombocytopénie	Très fréquent	Très fréquent
Anémie	Très fréquent	Très fréquent
Leucopénie	Très fréquent	Très fréquent
Lymphopénie	Fréquent	Fréquent
Pancytopénie	Fréquent	Peu fréquent
Septicémie neutropénique	Peu fréquent	Peu fréquent
Purpura	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections du métabolisme et de la nutrition :
Anorexie	Très fréquent	Très fréquent
Déshydratation	Fréquent	Très fréquent
Hypokaliémie	Fréquent	Peu fréquent
Hyperglycémie	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections psychiatriques :
Agitation	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux :
Insomnie	Fréquent	Peu fréquent
Anomalies de la démarche	Peu fréquent	Peu fréquent
Dysphonie	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Somnolence	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Affections cardiaques :
Arythmie	Fréquent	Peu fréquent
Cardiomyopathie	Fréquent	Fréquent
Insuffisance cardiaque congestive	Fréquent	Fréquent
Épanchement péricardique	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections vasculaires :
Bouffées de chaleur	Fréquent	Peu fréquent
Hypotension	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Douleurs thoraciques	Fréquent	Peu fréquent
Dyspnée	Fréquent	Peu fréquent
Épistaxis	Fréquent	Peu fréquent
Hémoptysie	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Pharyngite	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Épanchement pleural	Peu fréquent	Peu fréquent
Pneumopathie inflammatoire	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections gastro-intestinales :
Nausées/vomissements	Très fréquent	Très fréquent
Stomatite/inflammation des muqueuses	Très fréquent	Fréquent
Diarrhée	Très fréquent	Fréquent
Constipation	Fréquent	Peu fréquent
OEsophagite	Fréquent	Peu fréquent
Ulcère gastrique	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections hépatobiliaires :
Augmentation des transaminases hépatiques	Fréquent	Peu fréquent
Augmentation des phosphatases alcalines	Peu fréquent	Peu fréquent
Ictère	Peu fréquent	Peu fréquent
Augmentation de la bilirubine sérique	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Alopécie	Très fréquent	Fréquent
Rash	Fréquent	Fréquence indéterminée
Affection des ongles	Fréquent	Peu fréquent
Prurit	Peu fréquent	Peu fréquent
Folliculite	Peu fréquent	Peu fréquent
Peau sèche	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Affections musculosquelettiques, systémiques et osseuses :
Douleur dorsale	Fréquent	Peu fréquent
Myalgie	Fréquent	Peu fréquent
Faiblesse musculaire	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires :
Cystite hémorragique	Peu fréquent	Peu fréquent
Oligurie	Peu fréquent	Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Asthénie/fatigue	Très fréquent	Fréquent
Fièvre	Très fréquent	Fréquent
Douleur	Très fréquent	Fréquent
Frissons	Très fréquent	Peu fréquent
Étourdissements	Fréquent	Peu fréquent
Céphalées	Fréquent	Peu fréquent
Perte de poids	Fréquent	Peu fréquent
Réaction au point d'injection	Peu fréquent	Peu fréquent
Malaise	Peu fréquent	Fréquence indéterminée

SURDOSAGE

Un surdosage aigu de Myocet peut aggraver les effets indésirables toxiques. Le traitement du surdosage aigu doit viser à traiter symptomatiquement les toxicités attendues et peut inclure une hospitalisation, des antibiotiques, des transfusions de plaquettes et de leucocytes et un traitement symptomatique de la mucite.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anthracyclines et substances apparentées (code ATC : L01DB01).

La substance active de Myocet est la doxorubicine HCl. La doxorubicine peut exercer ses effets anticancéreux et toxiques selon plusieurs mécanismes dont l'inhibition de la topo-isomérase II, l'intercalation avec les polymérases de l'ADN et de l'ARN, la formation de radicaux libres et la fixation sur les membranes. La doxorubicine encapsulée dans des liposomes, en comparaison à la doxorubicine conventionnelle, ne s'est pas montrée plus active dans les lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine in vitro. Chez l'animal, la doxorubicine encapsulée dans des liposomes réduit la distribution vers le coeur et la muqueuse gastro-intestinale, en comparaison à la doxorubicine conventionnelle, alors que l'efficacité anticancéreuse a été maintenue dans les tumeurs expérimentales.

Le traitement Myocet (60 mg/m²) + CPA (600 mg/m²) a été comparé au traitement basé sur la doxorubicine conventionnelle + CPA (posologie identique) et le traitement Myocet (75 mg/m²) + CPA (600 mg/m²) a été comparé au traitement épirubicine + CPA (posologie identique). Dans le cadre d'un troisième essai, Myocet en monothérapie (75 mg/m²) a été comparée à la doxorubicine conventionnelle en monothérapie (posologie identique). Les résultats relatifs au taux de réponse et à la survie sans progression sont fournis dans le tableau ci-dessous.

Résumé de l'efficacité antitumorale dans les études en associations et en monothérapies
	Myocet/CPA (60/-600 mg/m²) (n = 142)	Dox 60/CPA (60/-600 mg/m²) (n = 155)	Myocet/CPA (75/-600 mg/m²) (n = 80)	Épi/CPA (75/-600 mg/m²) (n = 80)	Myocet (75 mg/-m²) (n = 108)	Doxorubicine (75 mg/-m²) (n = 116)
Réponse tumorale	43 %	43 %	46 %	39 %	26 %	26 %
Risque relatif⁽¹⁾	1,01		1,19		1,00
(IC à 95 %)	(0,78-1,31)		(0,83-1,72)		(0,64-1,56)
SSP⁽²⁾ médiane (mois)⁽³⁾	5,1	5,5	7,7	5,6	2,9	3,2
Risque relatif⁽⁴⁾	1,03		1,52		0,87
(IC à 95 %)	(0,80-1,34)		(1,06-2,20)		(0,66-1,16)

⁽¹⁾ Comparateur pris comme référence.

⁽²⁾ Survie sans progression.

⁽³⁾ Critère de jugement secondaire.

⁽⁴⁾ Myocet pris comme référence.

Abréviations : Dox, doxorubicine ; Épi, épirubicine.

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique plasmatique de la doxorubicine totale chez les patientes sous Myocet montre un degré élevé de variabilité entre les patientes. Cependant, dans l'ensemble, les concentrations plasmatiques de doxorubicine totale sont considérablement plus élevées avec Myocet qu'avec la doxorubicine conventionnelle, alors que les données indiquent que les concentrations plasmatiques maximales de doxorubicine libre (non encapsulée par des liposomes) sont plus faibles avec Myocet qu'avec la doxorubicine conventionnelle. Les données pharmacocinétiques disponibles excluent toute conclusion relative à la relation entre les concentrations plasmatiques de la doxorubicine totale/libre et son influence sur l'efficacité/tolérance de Myocet. La clairance de la doxorubicine totale a été de 5,1 l/h ± 4,8 et le volume de distribution à l'état stable (V_d) a été de 56,6 l ± 61,5 alors que pour la doxorubicine conventionnelle, la clairance et le V_d ont été respectivement de 46,7 l/h ± 9,6 et de 1451 l ± 258. Le principal métabolite de la doxorubicine en circulation, le doxorubicinol, est formé par une aldo-céto réductase. Les concentrations maximales de doxorubicinol apparaissent dans le plasma plus tardivement avec Myocet qu'avec la doxorubicine conventionnelle.

La pharmacocinétique de Myocet n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patientes présentant une insuffisance rénale. La doxorubicine est connue pour être éliminée en grande partie par le foie. Il a été montré qu'une réduction posologique de Myocet est appropriée chez les patientes avec une fonction hépatique altérée (cf Posologie et Mode d'administration pour les recommandations posologiques).

Il a été démontré que les substances inhibitrices de la glycoprotéine P (P-gP) modifient la biodisponibilité de la doxorubicine et du doxorubicinol (cf également Interactions).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Aucune étude de génotoxicité, de carcinogénicité et de tératogénicité n'a été effectuée avec Myocet, mais la doxorubicine est connue pour être mutagène et carcinogène et peut s'avérer tératogène.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments que ceux mentionnés en Modalités de manipulation/élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 18 mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

La stabilité d'utilisation physique et chimique du produit reconstitué a été démontrée jusqu'à 8 heures à + 25 °C et jusqu'à 5 jours entre + 2 °C et + 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, et si la préparation a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées, les durées et conditions de conservation après la dilution, mais avant l'utilisation, ne doivent pas dépasser 24 heures entre + 2 ° et + 8 °C et relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Préparation de Myocet :

Observer une technique strictement aseptique pendant la manipulation de Myocet car il ne contient aucun conservateur.

Manipuler et préparer Myocet avec précaution. Le port de gants est obligatoire.

Étape 1 - Installer :

Deux méthodes de chauffage peuvent être utilisées au choix : le bloc chauffant Techne DB-3 Dri Block ou le bain-marie.

Mettre en marche le bloc chauffant Techne DB-3 Dri Block et régler le régulateur à 75 °C-76 °C. Vérifier la température en utilisant le thermomètre sur chaque module du bloc chauffant.
En cas d'utilisation d'un bain-marie, mettre le bain-marie à chauffer et le laisser se stabiliser à 58 °C (55 °C-60 °C). Vérifier la température en utilisant le thermomètre.
Noter que, tandis que les dispositifs de contrôle de la température du bloc chauffant et du bain-marie sont réglés à des niveaux différents, la température du contenu du flacon se situe dans la même plage (55 °C-60 °C).
Sortir du réfrigérateur la boîte des constituants de Myocet.

Étape 2 - Reconstituer la doxorubicine HCl :

Prélever 20 ml de solution de chlorure de sodium pour injection (0,9 %) [non fourni dans la boîte] et les injecter dans chaque flacon de doxorubicine HCl Myocet prévue pour la préparation.
Bien secouer en retournant le flacon pour assurer une dissolution complète de la doxorubicine.

Étape 3 - Chauffer au bain-marie ou dans le bloc chauffant :

Chauffer le flacon de doxorubicine HCl Myocet reconstituée dans le bloc chauffant Techne DB-3 Dri Block, le thermomètre dans le bloc indiquant 75 °C-76 °C, pendant 10 minutes (ne pas dépasser 15 minutes).
En cas d'utilisation du bain-marie, chauffer le flacon de doxorubicine HCl Myocet, le thermomètre indiquant 55 °C-60 °C, pendant 10 minutes (ne pas dépasser 15 minutes).
Pendant le chauffage, passer à l'étape 4.

Étape 4 - Ajuster le pH des liposomes :

Prélever 1,9 ml de solution de liposomes Myocet. L'injecter dans la solution tampon Myocet pour ajuster le pH des liposomes. L'augmentation de la pression peut nécessiter l'utilisation d'une prise d'air.
Bien secouer.

Étape 5 - Ajouter les liposomes au pH ajusté à la doxorubicine :

Avec une seringue, prélever tout le liquide contenu dans le flacon de liposomes à pH ajusté.
Retirer la doxorubicine HCI Myocet reconstituée du bain-marie ou du bloc chauffant. Secouer vigoureusement. Insérer avec précaution un dispositif de prise d'air équipé d'un filtre hydrophobe. Puis injecter immédiatement (dans les 2 minutes) les liposomes à pH ajusté dans le flacon de doxorubicine HCI Myocet reconstituée et chauffée. Retirer le dispositif de prise d'air.
Secouer vigoureusement.
Attendre au moins 10 minutes avant utilisation en maintenant le médicament à température ambiante.

Le bloc chauffant Techne DB-3 Dri Block est totalement validé pour utilisation dans l'élaboration de Myocet. Trois modules, comportant chacun deux ouvertures de 43,7 mm, doivent être utilisés. Pour garantir un contrôle correct de la température, l'emploi d'un thermomètre à immersion de 35 mm est recommandé.

La préparation reconstituée de Myocet résultante contient 50 mg de doxorubicine HCl/25 ml de dispersion liposomale (2 mg/ml).

Après reconstitution, le produit fini doit être encore dilué dans du chlorure de sodium à 0,9 % pour injection (p/v) ou une solution de glucose à 5 % pour injection (p/v), afin d'obtenir un volume final de 40 à 120 ml pour 50 mg de Myocet reconstitué, de façon à obtenir une concentration finale de 0,4 à 1,2 mg/ml de doxorubicine.

Une fois reconstituée, la dispersion liposomale pour perfusion contenant la doxorubicine encapsulée dans des liposomes doit être homogène, opaque et rouge orangé. Comme pour toutes les solutions parentérales, vérifier l'absence de particules et de coloration anormale avant administration. Ne pas utiliser la préparation si des particules étrangères sont présentes.

Procédure d'élimination correcte :: Les produits non utilisés ou les déchets doivent être détruits conformément aux réglementations locales.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes et services cancérologie ou hématologie, ou oncologie médicale.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/00/141/001 ; CIP 3400956326099 (RCP rév 24.03.2011).
Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9233697 (1 ensemble de 3 flacons) : 615.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : Cephalon Europe, 5, rue Charles-Martigny, 94700 Maisons-Alfort, France.

CEPHALON FRANCE
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