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VACCIN INFANRIXHEXA®

vaccin diphtérique (D), tétanique (T), coquelucheux acellulaire, multicomposé (Ca), de l'hépatite B (ADNr ; HepB), poliomyélitique inactivé (P) et d'Haemophilus influenzae type b (Hib) conjugué (adsorbé)

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (blanche)^* et suspension (blanche trouble)^** pour suspension injectable IM : Flacon de poudre + suspension en seringue préremplie de 0,5 ml avec 2 aiguilles, boîte unitaire. ^* composant lyophilisé Haemophilus influenzae type b (Hib).

^** composant diphtérique, tétanique, coquelucheux acellulaire, hépatite B, poliomyélitique inactivé (DTCa-HepB-P).

COMPOSITION

	p dose^*
Anatoxine diphtérique⁽¹⁾	>= 30 UI
Anatoxine tétanique⁽¹⁾	>= 40 UI
Antigènes de Bordetella pertussis :
- Anatoxine pertussique⁽¹⁾	25 µg
- Hémagglutinine filamenteuse⁽¹⁾	25 µg
- Pertactine⁽¹⁾	8 µg
Antigène de surface du virus de l'hépatite B⁽²⁾⁽³⁾	10 µg
Virus de la poliomyélite (inactivés) :
- Type 1 (souche Mahoney)⁽⁴⁾	40 UD^**
- Type 2 (souche MEF-1)⁽⁴⁾	8 UD^**
- Type 3 (souche Saukett)⁽⁴⁾	32 UD^**
Polyoside d'Haemophilus type b (phosphate de polyribosylribitol)⁽³⁾	10 µg
conjugué à l'anatoxine tétanique en tant que protéine vectrice	20-40 µg

Excipients : Poudre Hib : lactose anhydre. Suspension DTCa-HepB-P : chlorure de sodium (NaCl), milieu 199 contenant principalement des acides aminés, des sels minéraux et des vitamines, eau ppi. ^* dose de 0,5 ml après reconstitution.

^** unité antigène D.

⁽¹⁾ adsorbé sur hydroxyde d'aluminium hydraté [Al(OH)3] : 0,5 mg Al³⁺/dose.

⁽²⁾ produit sur des cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae) par la technologie de l'ADN recombinant.

⁽³⁾ adsorbé sur phosphate d'aluminium (AlPO4) : 0,32 mg Al³⁺/dose.

⁽⁴⁾ produit sur des cellules VERO.

INDICATIONS

Infanrixhexa est indiqué pour la primovaccination et le rappel des nourrissons contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche, l'hépatite B, la poliomyélite et les infections à Haemophilus influenzae type b.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Primovaccination :: Le schéma de primovaccination comporte 3 doses de 0,5 ml (telles que 2, 3, 4 mois ; 3, 4, 5 mois ; 2, 4, 6 mois) ou 2 doses (telles que 3, 5 mois). Un intervalle d'au moins 1 mois doit être respecté entre chaque dose.; Le schéma recommandé dans le cadre du « programme élargi de vaccination » (à l'âge de 6, 10, 14 semaines) ne peut être utilisé que si une dose de vaccin contre l'hépatite B a été administrée à la naissance.; Les recommandations nationales en vigueur pour la prophylaxie de l'hépatite B doivent être maintenues. Lorsqu'une dose de vaccin contre l'hépatite B a été administrée à la naissance, Infanrixhexa peut être utilisé en remplacement de doses supplémentaires de vaccin contre l'hépatite B dès l'âge de 6 semaines. Si une seconde dose du vaccin contre l'hépatite B est nécessaire avant cet âge, un vaccin monovalent contre l'hépatite B doit être utilisé.

Rappel :: Après une vaccination par 2 doses (à 3 et 5 mois) d'Infanrixhexa, une dose de rappel doit être administrée au moins 6 mois après la dernière dose de primovaccination, de préférence entre l'âge de 11 et 13 mois.; Après une vaccination par 3 doses (telles que 2, 3, 4 mois ; 3, 4, 5 mois ; 2, 4, 6 mois) d'Infanrixhexa, une dose de rappel doit être administrée au moins 6 mois après la dernière dose de la primovaccination et de préférence avant l'âge de 18 mois.; Les doses de rappel doivent être administrées en se basant sur les recommandations locales officielles mais au minimum une dose de vaccin contenant le composant Hib conjugué doit être administrée.; Infanrixhexa peut être utilisé en tant que rappel si sa composition est conforme aux recommandations locales officielles.

Population pédiatrique :: Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'Infanrixhexa chez les enfants âgés de plus de 36 mois.

Mode d'administration :

Infanrixhexa doit être injecté par voie intramusculaire profonde, de préférence en des sites distincts à chaque injection.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l'une des substances actives ou à l'un des excipients, ou à la néomycine et à la polymyxine.
Hypersensibilité suite à une précédente administration d'un vaccin diphtérique, tétanique, coquelucheux, de l'hépatite B, poliomyélitique ou d'Haemophilus influenzae de type b.
Infanrixhexa est contre-indiqué chez les nourrissons ayant présenté une encéphalopathie d'étiologie inconnue, survenue dans les 7 jours suivant une vaccination antérieure par un vaccin contenant la valence coquelucheuse. Dans ce cas, la vaccination anticoquelucheuse doit être suspendue et la vaccination doit être poursuivie avec des vaccins diphtérique-tétanique, de l'hépatite B, poliomyélitique et Hib.
Comme pour les autres vaccins, l'administration d'Infanrixhexa doit être différée chez les sujets atteints d'infections fébriles sévères aiguës. La présence d'une infection bénigne n'est pas une contre-indication.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

La vaccination doit être précédée d'une recherche des antécédents médicaux (notamment pour les vaccinations antérieures et les événements indésirables ayant pu survenir) et d'un examen clinique.
Si la survenue de l'un des événements suivants est chronologiquement liée à l'administration d'un vaccin contenant la valence coquelucheuse, la décision d'administrer d'autres doses de vaccins contenant la valence coquelucheuse doit être soigneusement évaluée :

fièvre >= 40,0 °C, dans les 48 heures, sans autre cause identifiable ;
collapsus ou état de choc (épisode d'hypotonie-hyporéactivité) dans les 48 heures après la vaccination ;
cris persistants, inconsolables pendant une durée >= 3 heures, survenant dans les 48 heures après la vaccination ;
convulsions, avec ou sans fièvre, survenant dans les 3 jours après la vaccination.

Il peut exister certaines circonstances, notamment en cas d'incidence élevée de coqueluche, où les bénéfices potentiels de la vaccination dépassent les risques éventuels.
Comme pour toute vaccination, le rapport bénéfice/risque de réaliser une vaccination par Infanrixhexa ou de la reporter, chez un nourrisson ou un enfant souffrant d'une maladie neurologique sévère qu'elle soit nouvelle ou évolutive, doit être évalué avec attention.
Comme avec tous les vaccins injectables, il est recommandé de toujours disposer d'un traitement médical approprié et d'assurer une surveillance pour le cas rare où surviendrait une réaction anaphylactique suivant l'administration du vaccin.
Infanrixhexa doit être administré avec précaution chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation en raison du risque de saignement qui peut survenir lors de l'administration intramusculaire du vaccin chez ces sujets.
Infanrixhexa ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire ou intradermique.
Infanrixhexa ne protège pas contre des agents pathogènes autres que Corynebacterium diphteriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, le virus de l'hépatite B, le poliovirus ou l'Haemophilus influenzae type b. Cependant, il est probable que ce vaccin protège aussi contre l'infection liée au virus de l'hépatite D (causé par l'agent delta) puisque celle-ci ne survient pas en l'absence d'une infection par l'hépatite B.
Comme pour tous les vaccins, une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés (cf Pharmacodynamie).
Des antécédents de convulsions fébriles, des antécédents familiaux de convulsions ou de syndrome de mort subite du nourrisson ne sont pas des contre-indications à l'utilisation d'Infanrixhexa. Les sujets vaccinés ayant des antécédents de convulsions fébriles doivent être surveillés avec attention en raison de la survenue possible de ce type d'événements indésirables dans les 2 à 3 jours suivant la vaccination.
L'infection par le VIH n'est pas considérée comme une contre-indication. La réponse immunitaire attendue risque de ne pas être obtenue après vaccination chez les patients immunodéprimés.
Du fait de l'élimination urinaire de l'antigène polysaccharidique capsulaire Hib, un résultat positif peut être observé lors d'un test urinaire 1 à 2 semaines après la vaccination. D'autres tests doivent être effectués pour confirmer une infection Hib pendant cette période.
Lors de l'administration concomitante d'Infanrixhexa et Prevenar (vaccin pneumococcique osidique conjugué, adsorbé), le médecin doit tenir compte du fait que les données cliniques ont montré un taux de réactions fébriles supérieur à celui observé lors de l'administration d'Infanrixhexa seul. Ces réactions étaient le plus souvent modérées (fièvre <= 39 °C) et transitoires (cf Effets indésirables).
Un traitement antipyrétique devrait être instauré selon les recommandations locales.
Des données limitées chez 169 prématurés indiquent qu'Infanrixhexa peut leur être administré. Cependant, une réponse immunitaire plus faible peut être observée, et le niveau de protection clinique demeure inconnu.
Le risque potentiel d'apnée avec nécessité de surveillance respiratoire pendant 48 à 72 heures doit être soigneusement pris en compte lors de l'administration des doses de primovaccination chez les grands prématurés (nés à 28 semaines de grossesse ou moins), et particulièrement chez ceux ayant des antécédents d'immaturité respiratoire. En raison du bénéfice élevé de la vaccination chez ces nourrissons, l'administration ne doit pas être suspendue ou reportée.

INTERACTIONS

Les données sur l'efficacité et la tolérance d'Infanrixhexa administré simultanément au vaccin rougeole-oreillons-rubéole sont insuffisantes pour établir des recommandations.
Les données sur l'administration concomitante d'Infanrixhexa et Prevenar (vaccin pneumococcique osidique conjugué, adsorbé) n'ont montré aucune interférence cliniquement significative sur la réponse en anticorps pour chacun des antigènes lors d'un schéma de primovaccination en 3 doses.
Comme avec les autres vaccins, l'immunogénicité peut être diminuée chez les patients traités par des immunosuppresseurs.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Infanrixhexa n'étant pas destiné à l'adulte, les données concernant l'utilisation du vaccin chez la femme durant la grossesse ou l'allaitement, et les études de reproduction chez l'animal ne sont pas disponibles.

EFFETS INDÉSIRABLES

Essais cliniques :: Le profil de tolérance présenté ci-dessous est basé sur des données provenant de plus de 16 000 sujets.; Comme cela a été observé avec les vaccins DTCa et les vaccins combinés contenant les valences DTCa, une augmentation de la réactogénicité locale et de la fièvre a été rapportée après rappel avec Infanrixhexa par rapport à la primovaccination.

Essais cliniques relatifs à la coadministration :: Au cours des études cliniques où des sujets vaccinés ont reçu Infanrixhexa et Prevenar de façon concomitante, comme doses de rappel (4^e dose), une fièvre >= 38,0 °C a été rapportée chez 43,4 % des enfants ayant reçu Prevenar et Infanrixhexa simultanément comparée à 30,5 % chez ceux ayant reçu le vaccin hexavalent seul. Une fièvre > 39,5 °C a été observée respectivement chez 2,6 % et 1,5 % des enfants recevant Infanrixhexa avec ou sans Prevenar (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'incidence de la fièvre suite à l'administration concomitante des 2 vaccins en primovaccination était inférieure à celle observée après rappel.

Résumé tabulé des effets indésirables (essais cliniques) :

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences par dose sont définies comme suit : très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent : >= 1/1000 et < 1/100 ; rare : >= 1/10 000 et < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : somnolence.
Très rare : convulsions (avec ou sans fièvre).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : toux.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : diarrhée, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : éruption cutanée.
Très rare : dermatite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : perte d'appétit.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : fièvre >= 38 °C, gonflement localisé au site d'injection (<= 50 mm), fatigue, douleur, rougeur.
Fréquent : fièvre > 39,5 °C, réactions au site d'injection incluant induration, gonflement localisé au site d'injection (> 50 mm)^*.
Peu fréquent : gonflement diffus du membre vacciné, se propageant parfois à l'articulation adjacente^*.

Affections psychiatriques :

Très fréquent : cris inhabituels, irritabilité, agitation.
Fréquent : nervosité.

Surveillance post-commercialisation :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Lymphadénopathie.

Affections du système nerveux :

Collapsus ou état de choc (épisode d'hypotonie-hyporéactivité).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Apnée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi pour l'apnée chez les grands prématurés [nés à 28 semaines de grossesse ou moins]).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Angioedème.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Gonflement du membre vacciné dans sa totalité^*, réactions de gonflement étendu, nodule au site d'injection, vésicules au site d'injection.

Affections du système immunitaire :

Réactions anaphylactiques, réactions anaphylactoïdes (incluant urticaire), réactions allergiques (incluant prurit).

Données concernant le vaccin contre l'hépatite B :: Dans des cas extrêmement rares, les effets suivants ont été rapportés : paralysie, neuropathie, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathie, encéphalite et méningite. Le lien de causalité avec le vaccin n'a pas été établi.; Une thrombocytopénie a été rapportée avec les vaccins contre l'hépatite B.

^* Les enfants primovaccinés avec un vaccin coquelucheux acellulaire développent plus fréquemment une réaction locale de gonflement après administration d'une dose de rappel comparés à ceux primovaccinés avec un vaccin coquelucheux à germes entiers. Cette réaction disparaît en moyenne en 4 jours.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : vaccins combinés viraux et bactériens (code ATC : J07CA09).

Les résultats obtenus dans les études cliniques pour chacune des valences sont résumés dans les tableaux ci-après :

Pourcentage de sujets avec des titres en anticorps >= au seuil défini 1 mois après primovaccination avec Infanrixhexa :
Anticorps (seuil)	Deux doses	Trois doses
	3-5 mois	2-3-4 mois	2-4-6 mois	3-4-5 mois	6-10-14 semaines
	N = 530	N = 196	N = 1693	N = 1055	N = 265
	%	%	%	%	%
Antidiphtérique (0,1 UI/ml)^*	98,0	100,0	99,8	99,7	99,2
Antitétanique (0,1 UI/ml)^*	100,0	100,0	100,0	100,0	99,6
Antitoxine pertussique (5 U.EL/ml)	99,5	100,0	100,0	99,8	99,6
Antihémagglutinine filamenteuse (5 U.EL/ml)	99,7	100,0	100,0	100,0	100,0
Antipertactine (5 U.EL/ml)	99,0	100,0	100,0	99,7	98,9
Anti-HBs (10 mUI/ml)^*	96,8	99,5	98,9	98,0	98,5^**
Anti-Polio type 1 (1/8 dilution)^*	99,4	100,0	99,9	99,7	99,6
Anti-Polio type 2 (1/8 dilution)^*	96,3	97,8	99,3	98,9	95,7
Anti-Polio type 3 (1/8 dilution)^*	98,8	100,0	99,7	99,7	99,6
Anti-PRP (0,15 µg/ml)^*	91,7	96,4	96,6	96,8	97,4

N = nombre de sujets.

^* Seuil considéré comme indicateur de protection.

^** Dans un sous-groupe de nourrissons n'ayant pas reçu le vaccin hépatite B à la naissance, 77,7 % des sujets avaient un titre en anticorps anti-HBs >= 10 mUI/ml.

Pourcentage de sujets avec des titres en anticorps >= au seuil défini un mois après la vaccination de rappel avec Infanrixhexa :
Anticorps (seuil)	Vaccination de rappel à l'âge de 11 mois après primovaccination à 3 et 5 mois	Vaccination de rappel durant la seconde année de vie après primovaccination en 3 doses
	N = 532	N = 2009
	%	%
Antidiphtérique (0,1 UI/ml)^*	100,0	99,9
Antitétanique (0,1 UI/ml)^*	100,0	99,9
Anti-PT (5 U EL/ml)	100,0	99,9
Anti-FHA (5 U EL/ml)	100,0	99,9
Anti-PRN (5 U EL/ml)	99,2	99,5
Anti-HBs (10 mUI/ml)^*	98,9	98,4
Anti-Polio type 1 (1/8 dilution)^*	99,8	99,9
Anti-Polio type 2 (1/8 dilution)^*	99,4	99,9
Anti-Polio type 3 (1/8 dilution)^*	99,2	99,9
Anti-PRP (0,15 µg/ml)^*	99,6	99,7

N = nombre de sujets.

^* Seuil considéré comme indicateur de protection.

La réponse immunitaire aux antigènes coquelucheux suite à l'administration d'Infanrixhexa étant équivalente à celle d'Infanrix, il est attendu que l'efficacité protectrice des deux vaccins soit équivalente.

L'efficacité protectrice du composant coquelucheux d'Infanrix telle que définie selon les critères de l'OMS (>= 21 jours de toux paroxystique), a été démontrée dans :

une étude prospective en aveugle menée en Allemagne chez des sujets exposés dans leur entourage (schéma 3, 4, 5 mois). D'après les données recueillies à partir de sujets exposés dans l'entourage d'un cas index de coqueluche typique, l'efficacité protectrice du vaccin a été de 88,7 % ;
une étude d'efficacité menée sous l'égide du NIH en Italie (schéma 2, 4, 6 mois), l'efficacité du vaccin a été de 84 %. Dans un suivi de cette cohorte, l'efficacité a été confirmée jusqu'à 60 mois après la fin du schéma de primovaccination sans l'administration d'une dose de rappel de vaccin coquelucheux.

Les résultats de suivi à long terme en Suède démontrent que les vaccins coquelucheux acellulaires sont efficaces chez les jeunes enfants, lorsqu'ils sont administrés selon le schéma de primovaccination à 3 et 5 mois, avec une dose de rappel à l'âge de 12 mois environ. Cependant, les données indiquent que la protection contre la coqueluche pourrait diminuer à l'âge de 7-8 ans avec ce schéma 3-5-12 mois. Ceci suggère qu'une seconde dose de rappel de vaccin coquelucheux est conseillée chez les enfants âgés de 5 à 7 ans préalablement vaccinés avec ce schéma particulier.

Il a été démontré que les anticorps protecteurs contre l'hépatite B persistent au minimum 3,5 ans chez plus de 90 % des enfants ayant reçu quatre doses d'Infanrixhexa. Les taux d'anticorps n'étaient pas différents de ceux observés dans une cohorte parallèle ayant reçu 4 doses de vaccin monovalent hépatite B.

L'efficacité du composé Hib de Infanrixhexa a été et continue d'être étudiée dans le cadre d'une large étude de surveillance postmarketing menée en Allemagne. Après un suivi de 5 ans l'efficacité de la valence Hib de deux vaccins hexavalents, dont l'un était Infanrixhexa, a été de 90,4 % pour un schéma de primovaccination complet et de 100 % pour une dose de rappel (indépendamment de la primovaccination).

PHARMACOCINÉTIQUE

L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas requise pour les vaccins.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques basées sur des études conventionnelles de sécurité, toxicologie spécifique, toxicologie par administration réitérée et compatibilité des composants n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce vaccin ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Après reconstitution : une utilisation immédiate est recommandée. Cependant, la stabilité a été démontrée pendant 8 heures à + 21 °C après reconstitution.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Durant la conservation, un dépôt blanc avec un surnageant limpide peut être observé dans la seringue contenant la suspension DTCa-HepB-P. Ceci ne constitue pas un signe de détérioration.

La seringue doit être bien agitée afin d'obtenir une suspension trouble blanche homogène.

La suspension DTCa-HepB-P doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de toute particule étrangère et/ou un aspect physique anormal : dans l'un ou l'autre de ces cas, jeter le vaccin.

Le vaccin est reconstitué en ajoutant le contenu de la seringue au flacon contenant la poudre Hib. Après l'ajout du vaccin DTCa-HepB-P à la poudre, le mélange doit être bien agité jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute.

Le vaccin reconstitué se présente comme une suspension légèrement plus trouble que le composant liquide seul. Ceci est normal et ne diminue pas l'effet du vaccin. Dans les autres cas, jeter le vaccin.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/00/152/005 ; CIP 3400935495839 (RCP rév 31.08.2010).

Prix :

40.76 euros (flacon + susp en ser préremplie).

Remb Séc soc à 65 % pour les populations et le schéma vaccinal recommandés par le Conseil supérieur d'hygiène publique de France, section des maladies transmissibles, le 16 mai 2002.

Collect.

Titulaire de l'AMM : GlaxoSmithKline Biologicals SA, 89, rue de l'Institut, 1330 Rixensart, Belgique.

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

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