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SIROCTID®

octréotide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution (limpide, incolore) injectable ou solution à diluer pour perfusion à 0,05 mg/ml, à 0,1 mg/ml ou à 0,5 mg/ml : Seringues préremplies de 1 ml, boîtes de 6, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p seringue
Octréotide (DCI) acétate exprimé en octréotide	50 µg
ou	100 µg
ou	500 µg

Excipients (communs) : acide (S)-lactique, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau ppi.

Ce médicament contient moins de 1 mmole (23 mg) de sodium par ml de solution (c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium »).

INDICATIONS

Réduction des symptômes associés aux tumeurs gastro-entéro-pancréatiques (tumeurs GEP), comprenant :
- les tumeurs carcinoïdes avec caractéristiques de syndrome carcinoïde,
- les VIPomes,
- les glucagonomes.
Siroctid n'est pas un médicament anticancéreux et est donc dépourvu d'efficacité chez ces patients.
Acromégalie : contrôle symptomatique et abaissement des taux plasmatiques de GH (hormone de croissance) et des taux d'IGF-1 (facteur insulinomimétique) chez des patients atteints d'acromégalie qui ne sont pas suffisamment contrôlés par la chirurgie ou la radiothérapie :
- en traitement à court terme, avant chirurgie hypophysaire,
- ou en traitement à long terme chez les patients insuffisamment contrôlés par la chirurgie hypophysaire, la radiothérapie, un traitement par agoniste dopaminergique ou pendant la période intermédiaire avant que la radiothérapie soit efficace,
- Siroctid est indiqué chez les patients acromégales pour lesquels la chirurgie n'est pas appropriée.
Les résultats d'études à court terme montrent que la taille de tumeur est diminuée chez certains patients (avant chirurgie) ; cependant, aucune diminution complémentaire de la taille de la tumeur n'est attendue avec un traitement à long terme.
Prévention des complications après chirurgie pancréatique.
Hémorragies dues à des varices gastro-oesophagiques : traitement en urgence des hémorragies dues à des varices gastro-oesophagiques et protection contre la récidive de celle-ci ainsi que contre la récidive des hémorragies chez des patients atteints de cirrhose du foie.
Siroctid doit être utilisé en association à un traitement spécifique tel que la sclérothérapie endoscopique.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Afin de diminuer la gêne occasionnée par le traitement, laisser Siroctid à température ambiante avant administration.
Éviter les injections multiples à intervalles rapprochés au même site d'administration.
Siroctid injectable doit être vérifié avant administration ; seules des solutions limpides doivent être utilisées.

Tumeurs GEP :: Une dose initiale de 50 microgrammes, une ou deux fois par jour, en injection sous-cutanée est recommandée.; La dose peut être progressivement augmentée à 100 à 200 microgrammes trois fois par jour, en fonction de la réponse clinique.; Dans des cas exceptionnels, des doses plus élevées peuvent être nécessaires. Les doses du traitement d'entretien sont variables. La dose journalière maximale recommandée est de 600 microgrammes.; La voie d'administration recommandée est la voie sous-cutanée.; Cependant, si une réponse rapide est souhaitée, en particulier en cas de crises carcinoïdes, la dose initiale recommandée de Siroctid peut être administrée par voie intraveineuse, diluée et administrée sous forme de bolus, en surveillant le rythme cardiaque par ECG.; Pour les tumeurs carcinoïdes, si aucune réponse bénéfique n'est observée avec la dose maximale tolérée de Siroctid après une semaine, le traitement doit être arrêté.

Acromégalie :: Doses initiales de 50 à 100 microgrammes, trois fois par jour, par injection sous-cutanée. Pour la plupart des patients, la dose journalière optimale est normalement de 200 à 300 microgrammes par jour. La dose journalière ne doit pas dépasser 1500 microgrammes par jour. Un ajustement de la dose doit être effectué sur la base de mesures mensuelles des concentrations d'hormones de croissance circulantes (GH ou IGF-1), des changements de la symptomatologie clinique et des effets indésirables éventuels. Si aucune diminution significative des taux d'hormone de croissance (GH) et aucune amélioration des symptômes cliniques n'a été obtenue trois mois après le début du traitement avec Siroctid, le traitement doit être interrompu.

Prévention des complications après chirurgie pancréatique :: Une dose de 100 microgrammes trois fois par jour, par injection sous-cutanée, pendant sept jours consécutifs est recommandée, à partir du jour de l'opération, au moins une heure avant la laparotomie.

Hémorragies de varices gastro-oesophagiques :: Une dose de 25 microgrammes par heure par perfusion intraveineuse continue pendant 48 heures est recommandée. L'octréotide peut être dilué dans du sérum physiologique pour injection.; Chez les patients cirrhotiques présentant des varices oesophagiques, l'octréotide est administré par perfusion IV continue à des doses allant jusqu'à 50 microgrammes par heure.; Pour une administration par voie intraveineuse : cf Modalités de manipulation et d'élimination.

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale :: L'insuffisance rénale ne modifie pas l'exposition totale (ASC : aire sous la courbe) à Siroctid administré par voie sous-cutanée ; de ce fait, aucun ajustement de dose de Siroctid n'est nécessaire.

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique :: Chez les patients présentant une cirrhose du foie, la demi-vie de Siroctid peut être augmentée, ce qui nécessite un ajustement de la dose de maintenance.

Utilisation chez les personnes âgées :: Aucune modification de la tolérance ou de la posologie n'a été observée chez les sujets âgés traités avec Siroctid.

Utilisation chez les enfants :: L'expérience de l'utilisation de Siroctid chez des enfants est limitée.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l'octréotide ou à l'un des excipients de Siroctid (cf Composition).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

L'octréotide doit être utilisé exclusivement sous la surveillance d'un spécialiste en milieu hospitalier comportant des installations appropriées de diagnostic et d'évaluation de la réponse au traitement.
La taille des tumeurs hypophysaires sécrétrices d'hormone de croissance pouvant parfois augmenter, entraînant des complications graves (comme des troubles graves de la vision), les patients doivent impérativement être étroitement surveillés. En cas de survenue de signes d'expansion tumorale, d'autres procédures devront être envisagées.
Dans de rares cas, un échappement soudain des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques au contrôle symptomatique par l'octréotide peut survenir, entraînant une récidive rapide des symptômes graves.
L'octréotide peut diminuer les besoins en insuline chez les patients traités pour un diabète insulinodépendant. Chez les patients non diabétiques présentant un diabète de type II non insulinoprive, l'administration d'octréotide peut entraîner une augmentation postprandiale de la glycémie.
La glycémie doit être soigneusement surveillée, en particulier au début du traitement avec l'octréotide ou en cas de modification de la posologie. Des glycémies instables peuvent être évitées en divisant la dose journalière en plusieurs injections.
Un suivi approprié de la glycémie est impératif ; en effet, après des épisodes d'hémorragie de varices oesophagiques, il existe un risque augmenté de développement de diabète insulinodépendant ou de modifications des besoins en insuline chez les patients diabétiques.
Chez les patients traités à long terme avec l'octréotide, une surveillance de la fonction thyroïdienne doit être effectuée.
Chez les patients présentant une cirrhose, un ajustement de la posologie peut s'avérer nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration).
Des calculs biliaires ont été observés chez 15 à 30 % des patients traités par octréotide. En cas de traitement prolongé par octréotide, une échographie est recommandée avant traitement puis tous les 6 à 12 mois.
Chez les patients traités par octréotide, la présence de calculs biliaires est généralement asymptomatique ; ces calculs doivent être traités comme cela est le cas habituellement
En cas de traitement par octréotide, la fonction hépatique doit être surveillée.
Des cas de bradycardies ayant été observés, il doit en être tenu compte chez des patients ayant des antécédents ou présentant des facteurs de risque de bradycardie.
Chez certains patients, l'octréotide peut diminuer l'absorption des lipides alimentaires.
Un taux diminué de vitamine B12 et un test de Schilling anormal ont été observés chez certains patients traités avec l'octréotide. Chez les patients ayant des antécédents de carence en vitamine B12, il est recommandé de contrôler le taux de vitamine B12 pendant le traitement par octréotide.
Les effets locaux au site d'injection sont habituellement peu intenses et de courte durée (douleur, gonflement et éruption au site d'injection).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Une diminution de l'absorption intestinale de la ciclosporine et un retard de celle de la cimétidine ont été observés en cas de traitement par octréotide. En cas de traitement concomitant par octréotide et cimétidine, un ajustement des doses est nécessaire.
Une augmentation de la biodisponibilité de la bromocriptine a été observée en cas d'administration concomitante d'octréotide et de bromocriptine.
Des résultats publiés limités montrent que des analogues de somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique de substances connues pour être métabolisées par les enzymes du cytochrome P450, ceci pouvant être dû à la suppression de l'hormone de croissance. Cet effet ne pouvant être exclu avec l'octréotide, les médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 et ayant un indice thérapeutique faible (comme la quinine, la terfénadine, la carbamazépine, la digoxine, la warfarine) doivent être utilisés avec précaution.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Ce médicament ne doit être administré aux femmes enceintes qu'en cas de besoin absolu.

Les données d'utilisation de l'octréotide chez les femmes enceintes sont insuffisantes. En raison de son effet inhibiteur de l'hormone de croissance, il ne peut être exclu que l'octréotide présente un risque pour le foetus.

Des études chez l'animal montrent un retard de croissance temporaire de la progéniture avant le sevrage (cf Sécurité préclinique), pouvant être dû à des profils endocriniens spécifiques des espèces étudiées. Cependant, aucun signe d'effets foetotoxiques, tératogènes ou d'autres effets sur la reproduction n'a été observé.

Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Allaitement :

Il n'est pas établi si l'octréotide passe dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de l'octréotide dans le lait maternel. Par conséquent, la poursuite ou non d'un traitement par Siroctid doit tenir compte, d'une part, des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et, d'autre part, des bénéfices du traitement avec Siroctid pour la mère.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de Siroctid sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

La fréquence des effets indésirables mentionnés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), comprenant les cas isolés.
Des informations complémentaires sont présentées après la liste des effets indésirables, présentés selon la classification de systèmes d'organes MedDRA.
Troubles cardiaques :

Peu fréquent : bradycardie, tachycardie.

Troubles respiratoires, thoraciques, et médiastinaux :

Très rare : dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux⁽¹⁾ :

Fréquent : diarrhée, stéatorrhée, flatulence, selles liquides, nausées, douleurs abdominales et ballonnements abdominaux.
Peu fréquent : anorexie, vomissement, douleur épigastrique.
Rare : occlusion intestinale aiguë, douleur épigastrique sévère, crampes intestinales et constipation. Pancréatite aiguë. Cas de pancréatite dus à une lithiase biliaire⁽²⁾.

Troubles du tissu cutané et sous-cutané :

Peu fréquent : alopécie temporaire.
Rare : réactions d'hypersensibilité cutanée, exanthème.

Troubles endocrines :

Fréquent : hyperglycémie, tolérance postprandiale au glucose anormale et, dans certains cas, hyperglycémie persistante. Hypoglycémie.

Troubles généraux au site d'administration⁽³⁾ :

Fréquent : douleur au site d'injection, sensation de piqûre, de douleur pulsatile ou de brûlure avec rougeur, gonflement et irritation.

Troubles du système immunitaire :

Rare : hypersensibilité, érythème.
Très rare : réactions anaphylactiques.

Troubles hépatobiliaires⁽⁴⁾ :

Très fréquent : calculs biliaires.
Peu fréquent : dysfonctionnements hépatiques.
Rare : calculs biliaires.
Très rare : hépatite aiguë réversible, hyperbilirubinémie progressive associée à une élévation du taux de phosphatase alcaline, de gamma-glutamyl transférase et, à un degré moindre, de transaminases. Colique hépatique.

⁽¹⁾ Afin de diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux, Siroctid doit être administré entre les repas ou avant le coucher.

⁽²⁾ Cet effet est généralement observé au cours des premières heures ou jours de traitement avec l'octréotide et est réversible lors de l'arrêt du traitement. De plus, des cas de pancréatite induite par lithiase biliaire ont été observés chez des patients traités à long terme par octréotide.

⁽³⁾ Les effets au site d'administration sont généralement peu intenses et de courte durée. La gêne locale peut être diminuée en laissant la solution atteindre la température ambiante avant l'injection ou en injectant un volume plus faible de solution plus concentrée.

⁽⁴⁾ Formation de calculs biliaires après utilisation prolongée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Des cas isolés de colique hépatique ont été observés après l'arrêt brutal du traitement chez des patients acromégaliques présentant des agrégats ou des calculs biliaires.

Pharmacovigilance :

Les effets indésirables suivants ont été observés après la commercialisation de l'octréotide :

De rares cas de dysthyroïdie (hypo- et hyperthyroïdisme) ont été observés.
Des symptômes de dyspepsie ont été observés chez des patients traités par octréotide.
Des épisodes et des symptômes d'arythmie ont été observés chez des patients traités par acétate d'octréotide. Des modifications de l'ECG ont été également observées sous octréotide, telles que : prolongement de l'intervalle QT, déviation axiale, repolarisation précoce, tension artérielle basse, transition R/S, onde R précoce et modifications non spécifiques du segment ST-T. La relation entre ces événements et le traitement par acétate d'octréotide n'a cependant pas été établie, de nombreux patients atteints d'acromégalie ou de tumeurs carcinoïdes présentant des troubles cardiaques associés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Des doses jusqu'à 2000 microgrammes d'octréotide trois fois par jour, administrées par voie sous-cutanée pendant plusieurs mois, ont été bien tolérées.
La dose individuelle maximale administrée à ce jour est de 1000 microgrammes en bolus intraveineux. Les symptômes réversibles de surdosage observés sont une légère bradycardie, des bouffées de chaleur au niveau de la face, des douleurs abdominales, des nausées, des diarrhées et une sensation d'estomac vide. Ces symptômes disparaissent 24 heures après l'administration du médicament.
Aucune réaction potentiellement létale n'a été observée après surdosage aigu.
Le traitement du surdosage doit être symptomatique.
Un patient, lors d'un surdosage accidentel, ayant reçu 250 microgrammes par heure pendant 48 heures au lieu de 25 microgrammes par heure d'octréotide en perfusion continue, n'a présenté aucun effet indésirable.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antihormone de croissance (code ATC : H01CB02).

L'octréotide est un octapeptide synthétique analogue de la somatostatine naturelle, ayant des effets pharmacologiques identiques mais une plus longue durée d'action.

Il inhibe la sécrétion anormalement augmentée d'hormone de croissance (GH), de peptides et de sérotonine produits dans le système endocrine gastro-entéro-pancréatique (GEP) [estomac, intestin et pancréas], tels que la gastrine, l'insuline et le glucagon.

Chez les patients dont les symptômes n'ont pas été atténués par d'autres formes de traitement telles que la chirurgie, l'embolisation d'artère hépatique ou la chimiothérapie, l'octréotide diminue les symptômes dus à des tumeurs fonctionnelles du système endocrine gastro-entéro-pancréatique (GEP).

L'effet de l'octréotide sur la taille ou la vitesse de croissance de la tumeur ou sur la formation de métastases n'a pas été clairement montré.

Chez des volontaires sains, il a été montré que l'octréotide inhibe la libération de GH stimulée par l'arginine, l'exercice et l'hypoglycémie induite par l'insuline, et inhibe la libération de thyréostimuline (TSH) stimulée par la thyréolibérine (TRH).

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe préférentiellement l'hormone de croissance (GH) et le glucagon plutôt que l'insuline.

L'arrêt du traitement n'est pas suivi d'un effet rebond avec hypersécrétion d'hormones.

Chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdes, l'octréotide peut entraîner une diminution des symptômes, en particulier les bouffées congestives et les épisodes de diarrhées.

Dans de nombreux cas, une diminution du taux de sérotonine plasmatique et de l'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxy-indolacétique (5-HIAA) a été également observée.

Les patients atteints de VIPomes se caractérisent par une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l'octréotide diminue la diarrhée sécrétoire sévère typique de cette pathologie, et améliore de ce fait la qualité de vie des patients. Cet effet s'accompagne d'une amélioration concomitante des anomalies des électrolytes, telle que l'hypokaliémie. La nécessité d'administrer des solutés et des électrolytes est de ce fait diminuée.

Chez certains patients, la tomodensitométrie met en évidence un ralentissement ou un arrêt de la progression de la tumeur, voire une réduction de la tumeur, en particulier des métastases hépatiques. L'amélioration clinique est généralement accompagnée d'un abaissement des taux plasmatiques de VIP, voire d'une normalisation des taux.

Dans les glucagonomes, l'administration d'octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration non négligeable de l'érythème migratoire nécrolytique, caractéristique de cette pathologie. En cas de diabète sucré, souvent associé mais modéré, l'effet de l'octréotide est peu important et n'entraîne généralement pas de diminution des besoins en insuline ou des antidiabétiques oraux. Chez les patients atteints de cette pathologie, l'octréotide entraîne une amélioration de la diarrhée, et de ce fait un gain de poids. L'administration d'octréotide entraîne souvent une diminution immédiate des taux plasmatiques de glucagon ; cette diminution ne se maintient généralement pas en cas d'administration prolongée, malgré la persistance de l'amélioration symptomatique.

Chez les patients acromégales, l'octréotide diminue les taux plasmatiques de GH et d'IGF-1.

Une diminution d'environ 50 % ou plus du taux de GH peut être obtenue chez plus de 90 % des patients ; une diminution du taux plasmatique de GH au-dessous de 5 ng/ml peut être obtenue approximativement chez 50 % des patients.

Chez la plupart des patients, l'octréotide diminue significativement les symptômes cliniques tels que maux de tête, gonflement de la peau et des tissus mous, hyperhidrose, arthralgies et paresthésies.

Chez les patients atteints d'adénomes hypophysaires de volume important, l'octréotide peut entraîner une diminution de la masse tumorale.

Chez les patients subissant une chirurgie pancréatique, l'administration périopératoire et postopératoire d'octréotide diminue généralement l'incidence de complications postopératoires classiques, telles que : fistule pancréatique, abcès et infections, pancréatite aiguë postopératoire.

Chez les patients présentant des hémorragies en raison de la présence de varices gastro-oesophagiques dues à une cirrhose du foie sous-jacente, l'administration d'octréotide en association à un autre traitement spécifique, tel que la sclérothérapie, entraîne une amélioration du contrôle des hémorragies et de leurs récidives précoces. Les besoins en transfusion sanguine sont diminués et le taux de survie à cinq jours est amélioré. Bien que le mécanisme d'action ne soit pas totalement connu, l'octréotide diminuerait la circulation sanguine splénique par inhibition des hormones vasoactives telles que VIP et le glucagon.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration sous-cutanée, l'octréotide est rapidement et totalement absorbé. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 30 minutes environ.

Distribution :: Le volume de distribution est d'environ 0,27 l/kg et la clairance corporelle totale est de 160 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques est approximativement de 65 %. La quantité d'octréotide liée aux cellules sanguines est négligeable.

Élimination :: La demi-vie d'élimination après administration sous-cutanée est de 100 minutes.; Après administration intraveineuse, l'élimination est biphasique avec des demi-vies de 10 et 90 minutes. La majeure partie de la dose administrée est éliminée dans les selles ; approximativement 32 % du produit sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.; En cas d'administration sous-cutanée, l'insuffisance rénale ne modifie pas l'exposition totale (ASC) à l'octréotide. L'élimination peut être diminuée chez les patients atteints de cirrhose du foie ; celle-ci est inchangée chez les patients atteints de stéatose hépatique.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Toxicité aiguë :: Des études de toxicité aiguë réalisées avec l'octréotide chez le cobaye montrent que la DL50 est de 72 mg/kg par voie IV et de 470 mg/kg par voie sous-cutanée.; Chez la souris, la DL50 est de 18 mg/kg (IV). L'acétate d'octréotide est bien toléré chez des chiens ayant reçu jusqu'à 1 mg/kg par bolus IV.

Toxicité après administration répétée :: Une étude de toxicité répétée de 26 semaines réalisée chez le chien, avec des doses IV allant jusqu'à 0,5 mg/kg, deux fois par jour, montre des modifications progressives des cellules hypophysaires acidophiles contenant de la prolactine.; Des examens complémentaires ont montré que cette modification reste dans les limites physiologiques et ne semble pas liée à l'administration d'octréotide.; Aucune modification significative des taux plasmatiques d'hormones n'a été observée. Des singes rhésus femelles ayant reçu 0,5 mg/kg deux fois par jour pendant 3 semaines ne présentent pas de modifications hypophysaires ou de modifications des taux plasmatiques de GH, de prolactine ou de glucose.

Tolérance locale :: Après injections répétées chez des souris ayant reçu le véhicule acide, une réaction d'inflammation et des fibroplasies ont été observés ; aucune réaction d'hypersensibilité dues à l'acétate d'octréotide n'a cependant été observée dans le modèle du cobaye après administration intradermique.; Dans une étude de toxicologie réalisée chez des rats majoritairement mâles, des sarcomes ont été observés au site d'injection sous-cutanée après 52 semaines, uniquement avec la dose la plus élevée (environ quarante fois la dose maximale utilisée chez l'homme).; Dans une autre étude toxicologique de 52 semaines réalisée chez le chien, aucune lésion hyperplasique ou néoplasique n'a été observée au site d'injection sous-cutanée.; Aucun cas de formation de tumeur au site d'injection n'a été observé chez des patients traités avec l'octréotide pendant des durées de traitement allant jusqu'à 15 ans.; Toutes les informations disponibles à ce jour indiquent que les résultats obtenus chez le rat sont spécifiques de cette espèce et ne sont pas pertinents pour l'utilisation du médicament chez l'homme.

Mutagénicité :: L'octréotide et/ou ses métabolites n'ont pas de potentiel mutagène d'après des tests in vitro standards. Une augmentation des changements chromosomiques dans des cellules de hamster chinois V79 a été observée, in vitro, mais uniquement avec des concentrations élevées et cytotoxiques. Dans des lymphocytes humains incubés avec de l'acétate d'octréotide in vitro, les changements chromosomiques ne sont pas augmentés. Aucune activité blastogène (test du micronoyau chez le cobaye) n'a été observée in vivo.

Cancérogénicité :: Dans des études réalisées chez des souris traitées avec l'octréotide par voie sous-cutanée, à des doses journalières allant jusqu'à 1,25 mg/kg de poids corporel, la présence de fibrosarcomes, après 52, 104 et 113/116 semaines, a été observée chez certains animaux, principalement des mâles. Des tumeurs sont également apparues dans le groupe témoin de souris, mais celles-ci étaient associées à des fibroplasies désorganisées produites par les effets irritants du véhicule acide. Chez des cobayes ayant reçu des injections SC d'octréotide à des doses allant jusqu'à 2 mg/kg pendant 98 semaines, aucune lésion néoplasique n'a été observée. L'étude de cancérogénicité chez la souris a également mis en évidence des carcinomes de l'endomètre, statistiquement significatifs pour la dose sous-cutanée la plus élevée de 1,25 mg/kg/jour. Cette observation était associée à une augmentation du taux d'endométrites, un nombre diminué de corps lutéaux, une diminution des adénomes mammaires et la présence d'une dilatation luminale et d'un utérus glandulaire, suggérant un déséquilibre hormonal. Les données disponibles montrent que les tumeurs hormonodépendantes observées chez la souris sont spécifiques de cette espèce et ne sont donc pas pertinentes pour l'homme.

Toxicité sur la reproduction :: L'étude de fertilité ainsi que les études des effets pré-, péri- et post-natals chez le rat n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable sur la capacité de reproduction ou le développement foetal pour des doses allant jusqu'à 1 mg/kg/jour par voie sous-cutanée.; Un retard de croissance de la progéniture, transitoire et peut-être dû à l'inhibition de GH due à l'activité pharmacodynamique excessive, a été observé.; Les données précliniques ne mettent en évidence aucun risque pour les humains sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité de dose répétée, génotoxicité et potentiel cancérigène.; Les études chez l'animal mettent en évidence un retard de croissance de la progéniture, pouvant être dû à l'action pharmacodynamique de l'octréotide ; cependant, aucun signe d'effets foetotoxiques, tératogènes ou d'autres effets sur la reproduction n'a été observé.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.; A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.; Conserver les seringues préremplies dans la plaquette thermoformée, à l'abri de la lumière.

Après dilution :: Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % dans les flacons en verre, la stabilité physicochimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Avant administration, la solution doit être inspectée visuellement pour détecter les changements de couleur ou les particules solides.

Il est recommandé de ne pas mélanger ou diluer Siroctid, solution injectable, avec d'autres médicaments à l'exception d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Pour usage unique exclusivement.

Administration par voie sous-cutanée : il est préférable d'administrer Siroctid par voie sous-cutanée, sans reconstitution ou dilution.
Administration par voie intraveineuse :
- Tumeurs endocrines digestives : Siroctid doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (m/v) dans un rapport ne dépassant pas 1:100.
- Rupture de varices oesocardiales : diluer le contenu d'une seringue de 500 microgrammes dans 60 ml de solution de chlorure de sodium. Administrer en perfusion. L'octréotide peut être perfusé à des concentrations plus faibles.
  Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle.
AMM	3400939535456 (2009) 0,05 mg/ml.
	3400939538587 (2009) 0,1 mg/ml.
	3400939542379 (2009) 0,5 mg/ml.


Prix :	33.32 euros (6 ser 0,05 mg/ml).
	57.78 euros (6 ser 0,1 mg/ml).
	251.57 euros (6 ser 0,5 mg/ml).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

SIGMA-TAU SARL
5, av de Verdun. 94204 Ivry-sur-Seine cdx
Tél : 01 45 21 02 69

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