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NEUPRO®


rotigotine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Dispositif transdermique à 2 mg/24 h et à 4 mg/24 h (fin, de type matriciel, de forme carrée avec coins arrondis, constitué de trois couches ; l'extérieur de la couche de support est de couleur beige et porte respectivement l'impression « Neupro 2 mg/24 h », « Neupro 4 mg/24 h ») : Sachets individuels, scellés, décollables, boîtes de 7 et de 30.
Dispositif transdermique à 6 mg/24 h et à 8 mg/24 h (fin, de type matriciel, de forme carrée avec coins arrondis, constitué de trois couches ; l'extérieur de la couche de support est de couleur beige et porte respectivement l'impression « Neupro 6 mg/24 h », « Neupro 8 mg/24 h ») : Sachets individuels, scellés, décollables, boîtes de 30.


COMPOSITION

 p dispositif
Dispositif à 2 mg/24 h (10 cm2) : 
Rotigotine (DCI)  
4,5 mg

Dispositif à 4 mg/24 h (20 cm2) : 
Rotigotine (DCI)  
9 mg
Dispositif à 6 mg/24 h (30 cm2) : 
Rotigotine (DCI)  
13,5 mg
Dispositif à 8 mg/24 h (30 cm2) : 
Rotigotine (DCI)  
18 mg

Excipients (communs) : Couche de support : film polyester siliconé, aluminisé, coloré par une couche de pigment (dioxyde de titane [E 171], pigment jaune 95, pigment rouge 166) et imprimé (pigment rouge 144, pigment jaune 95, pigment noir 7). Matrice auto-adhésive : copolymère de poly(diméthylsiloxane, triméthylsilyl-silicate), povidone K90, métabisulfite de sodium (E 223), palmitate d'ascorbyle (E 304) et DL-alpha-tocophérol (E 307). Couche protectrice : film polyester transparent recouvert de polymère fluoré.

INDICATIONS

Syndrome des jambes sans repos (Neupro 2 mg/24 h) :
Neupro est indiqué dans le traitement symptomatique du syndrome des jambes sans repos idiopathique d'intensité modérée à sévère chez l'adulte.
Maladie de Parkinson (tous dosages) :
Neupro est indiqué en monothérapie (sans lévodopa) pour le traitement des signes et symptômes du stade précoce de la maladie de Parkinson idiopathique, ou en association avec la lévodopa, quand, au cours de l'évolution de la maladie, jusqu'aux stades avancés, les effets de la lévodopa s'atténuent ou deviennent irréguliers et que des fluctuations de l'effet thérapeutique apparaissent (fluctuations de type fin de dose ou effet « on-off »).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Neupro est appliqué une fois par jour. Le dispositif transdermique doit être appliqué approximativement à la même heure chaque jour. Le dispositif transdermique reste sur la peau pendant 24 heures et doit ensuite être remplacé par un dispositif neuf, en choisissant un autre site d'application.

Si le patient oublie d'appliquer le dispositif transdermique à l'heure habituelle ou si le dispositif transdermique se décolle, il doit appliquer un nouveau dispositif transdermique pour le reste de la journée.

Dose :
Les recommandations en matière de posologie sont exprimées en termes de dose nominale.
Syndrome des jambes sans repos (Neupro 2 mg/24 h) :
Le traitement doit débuter à une dose quotidienne unique de 1 mg/24 h. En fonction de la réponse individuelle du patient, la dose peut être augmentée de 1 mg/24 h chaque semaine jusqu'à la dose maximale de 3 mg/24 h. La nécessité de poursuivre le traitement devra être reconsidéré tous les 6 mois.
Maladie de Parkinson (tous dosages) :
  • Posologie chez les patients atteints de maladie de Parkinson, au stade précoce : le traitement doit être instauré à une dose quotidienne unique de 2 mg/24 h et augmenté ensuite de 2 mg/24 h chaque semaine pour atteindre la dose efficace, jusqu'à la dose maximale de 8 mg/24 h. 4 mg/24 h peut être une dose efficace chez certains patients. Chez la plupart des patients, la dose efficace est atteinte en 3 ou 4 semaines, avec des doses de 6 mg/24 h ou 8 mg/24 h respectivement ; la dose maximale est de 8 mg/24 h.
  • Posologie chez les patients atteints de maladie de Parkinson à un stade avancé avec fluctuations : le traitement doit être instauré à une dose quotidienne unique de 4 mg/24 h et augmenté ensuite de 2 mg/24 h chaque semaine pour atteindre la dose efficace, jusqu'à la dose maximale de 16 mg/24 h. 4 mg/24 h ou 6 mg/24 h peuvent être des doses efficaces chez certains patients. Chez la plupart des patients, la dose efficace est atteinte en 3 à 7 semaines, avec des doses de 8 mg/24 h ; la dose maximale est de 16 mg/24 h.
  • Pour des doses supérieures à 8 mg/24 h, plusieurs dispositifs transdermiques peuvent être utilisés pour parvenir à la dose finale, par exemple on peut atteindre 10 mg/24 h en associant un dispositif transdermique 6 mg/24 h et un dispositif transdermique 4 mg/24 h.
Arrêt du traitement :
  • Syndrome des jambes sans repos (Neupro 2 mg/24 h) : Neupro doit être arrêté progressivement. La dose quotidienne doit être réduite par paliers de 1 mg/24 h en réduisant de préférence la dose tous les 2 jours jusqu'à l'arrêt total de Neupro (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). En suivant cette procédure, aucun effet rebond (aggravation des symptômes au-delà de leur intensité initiale après arrêt du traitement) n'a été constaté.
  • Maladie de Parkinson (tous dosages) : Neupro doit être arrêté progressivement. La dose quotidienne doit être réduite par paliers de 2 mg/24 h, avec de préférence une réduction de dose tous les 2 jours, jusqu'à arrêt total de Neupro (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Populations particulières :
  • Insuffisance hépatique et rénale : Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée ou pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère à sévère, y compris pour les patients dialysés. La prudence est de rigueur lors du traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, qui peut entraîner une diminution de la clairance de la rotigotine. La rotigotine n'a pas été étudiée chez ce groupe de patients. Une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire en cas d'aggravation de l'insuffisance hépatique. Une accumulation inattendue de rotigotine peut également survenir en cas d'atteinte aiguë de la fonction rénale (cf Pharmacocinétique).
  • Population pédiatrique : La sécurité et l'efficacité de la rotigotine n'ont pas encore été établies. Il n'y a pas de données disponibles.

Mode d'administration :

Le dispositif transdermique doit être appliqué sur une peau propre, sèche, intacte et saine, sur l'abdomen, la cuisse, la hanche, le flanc, l'épaule ou le bras. Il faut éviter de répéter l'application au même endroit au cours des 14 jours qui suivent. Neupro ne doit pas être appliqué sur une peau rouge, irritée ou lésée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Utilisation et manipulation :
Chaque dispositif transdermique est emballé dans un sachet et doit être appliqué immédiatement après ouverture du sachet. La moitié de la couche protectrice doit être retirée et la face adhésive du dispositif transdermique appliquée sur la peau en appuyant fermement. Le dispositif transdermique est ensuite replié et l'autre moitié de la couche protectrice retirée. La face adhésive du dispositif transdermique ne doit pas être touchée. Le dispositif transdermique sera maintenu fermement avec la paume de la main pendant 20 à 30 secondes environ pour bien le coller.
Si un dispositif transdermique se décolle, appliquer un nouveau dispositif transdermique pour le reste de l'intervalle des 24 heures.
Ne pas découper le dispositif transdermique.

CONTRE-INDICATIONS

  • Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
  • Imagerie par résonance magnétique ou cardioversion (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Si un patient souffrant de maladie de Parkinson est équilibré de manière insuffisante par le traitement par la rotigotine, le passage à un autre agoniste de la dopamine peut avoir un effet favorable supplémentaire (cf Pharmacodynamie).
Examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM) et cardioversion :
La couche de support de Neupro contient de l'aluminium. Pour éviter toute brûlure cutanée, Neupro doit être retiré si le patient doit subir un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou une cardioversion.
Hypotension orthostatique :
Les agonistes dopaminergiques sont connus pour altérer la régulation systémique de la tension artérielle, provoquant ainsi une hypotension posturale/orthostatique. Ces événements ont également été observés au cours du traitement par la rotigotine, toutefois leur incidence était similaire à celle constatée chez les patients traités par placebo.
Des cas de syncope ont été observés avec la rotigotine, mais également à une fréquence similaire à celle constatée chez les patients traités par placebo.
Il est conseillé de surveiller la tension artérielle, tout particulièrement en début de traitement, en raison du risque général d'hypotension orthostatique associé à un traitement dopaminergique.
Accès de sommeil d'apparition soudaine et somnolence :
La rotigotine a été associée à une somnolence et à des épisodes d'endormissement d'apparition brutale. Des endormissements soudains au cours des activités quotidiennes, dans certains cas sans prodromes, ont été rapportés. Le prescripteur doit régulièrement rechercher chez le patient d'éventuels épisodes de somnolence ou assoupissement, car celui-ci peut ne pas identifier ces problèmes s'il n'est pas directement questionné à ce propos. Une réduction de dose ou l'arrêt du traitement doivent être soigneusement envisagés.
Trouble du contrôle des pulsions :
Des jeux pathologiques, une augmentation de la libido et une hypersexualité ont été rapportés chez des patients traités par agonistes dopaminergiques, y compris la rotigotine.
Syndrome malin des neuroleptiques :
Des symptômes faisant penser à un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors de l'arrêt brutal de traitement dopaminergique. Il est par conséquent recommandé de réduire progressivement le traitement (cf Posologie et Mode d'administration).
Hallucinations :
Des hallucinations ont été rapportées, et les patients doivent être informés de ce risque.
Complications fibrotiques :
Des cas de fibrose rétropéritonéale, d'infiltration pulmonaire, d'épanchement pleural, d'épaississement pleural, de péricardite et de valvulopathie cardiaque ont été rapportés chez certains patients traités par les agonistes dopaminergiques dérivés de l'ergot. Bien que ces complications puissent disparaître à l'arrêt du traitement, la guérison n'est pas toujours complète.
Bien que l'on pense que ces effets indésirables soient associés à la structure ergoline de ces substances, on ignore si d'autres agonistes dopaminergiques non dérivés de l'ergot peuvent avoir les mêmes effets.
Neuroleptiques :
Les neuroleptiques à visée antiémétique ne doivent pas être administrés aux patients traités par des agonistes dopaminergique (cf également Interactions).
Suivi ophtalmologique :
Un suivi ophtalmologique est recommandé à intervalles réguliers notamment en cas de survenue d'anomalies de la vision.
Augmentation (Neupro 2 mg/24 h) :
Un phénomène « d'augmentation » peut se produire chez les patients atteints du syndrome des jambes sans repos. Cette augmentation fait référence à une apparition plus précoce des symptômes le soir (voire l'après-midi), à une sévérité accrue des symptômes et à une extension des symptômes à d'autres parties du corps. Sur la base de deux études de suivi en ouvert d'une durée de 1 an, les symptômes reflétant une augmentation cliniquement pertinente ou non, peuvent atteindre 9,4 %. Toutefois, selon deux études d'une durée de 6 mois, en double aveugle contrôlées versus placebo, un phénomène d'augmentation cliniquement significatif a été observé chez 1,5 % des patients traités par rotigotine versus 0,5 % des patients sous placebo. Dans deux études en ouvert ayant un suivi complémentaire de 12 mois, le taux a été de 2,9 %. Aucun de ces patients n'a arrêté le traitement en raison du phénomène d'augmentation. L'analyse d'une étude en ouvert d'une durée de 5 ans a montré que des augmentations survenaient chez 11,9 % des patients traités par les doses approuvées dans le syndrome des jambes sans repos (1-3 mg/24 h), et que 5,1 % d'entre elles ont été considérées comme cliniquement significatives. La majorité des épisodes d'augmentation sont apparus pendant les deux premières années de traitement. Cette étude permettait aussi l'utilisation d'une dose de 4 mg/24 h, avec laquelle un taux plus élevé d'augmentations a été observé. La dose de 4 mg/24 h n'est pas approuvée pour le traitement du syndrome des jambes sans repos (cf Posologie et Mode d'administration).
Exposition à la chaleur :
Il ne faut pas exposer la zone où se trouve le dispositif transdermique à des sources de chaleur externes (exposition excessive au soleil, coussins chauffants et autres sources de chaleur telles que sauna, bain chaud).
Réactions au site d'application :
Des réactions cutanées peuvent survenir au site d'application, elles sont généralement d'intensité faible à modérée. Il est recommandé de changer chaque jour le site d'application (par exemple en passant du côté droit au côté gauche et du haut du corps au bas de celui-ci). Le même site d'application ne devrait pas être réutilisé dans un délai de 14 jours. En cas de réactions au site d'application, durant plus de quelques jours, ou persistantes, d'augmentation de la sévérité de ces réactions ou si la réaction cutanée s'étend en dehors du site d'application, il convient de procéder à une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient concerné.
En cas d'éruption cutanée ou d'irritation due au dispositif transdermique, une exposition directe de la zone concernée au soleil devrait être évitée jusqu'à guérison complète. L'exposition peut entraîner des anomalies de coloration de la peau.
En cas de réaction cutanée généralisée (par exemple éruption allergique, y compris éruption érythémateuse, maculaire, papulaire ou prurit) associée à l'utilisation de Neupro, le traitement doit être arrêté.
Effets indésirables dopaminergiques :
L'incidence de certains effets indésirables dopaminergiques tels que les hallucinations, la dyskinésie et les oedèmes périphériques est généralement plus importante lors de l'administration en association avec la L-dopa chez les patients souffrant de maladie de Parkinson. Il convient d'en tenir compte lors de la prescription de rotigotine.
OEdème périphérique :
Lors des études cliniques effectuées chez des patients atteints de maladie de Parkinson, la fréquence des oedèmes périphériques évaluée à 6 mois à environ 4 % s'est maintenue pendant toute la durée d'observation, et cela jusqu'à 36 mois.
Sensibilité au sulfite :
Neupro contient du métabisulfite de sodium, un sulfite susceptible d'entraîner des réactions de type allergique y compris symptômes anaphylactiques avec engagement du pronostic vital ou épisodes asthmatiformes moins sévères, chez certaines personnes prédisposées.

INTERACTIONS

  • La rotigotine étant un agoniste de la dopamine, il est probable que les antagonistes de la dopamine, comme les neuroleptiques (par exemple, phénothiazines, butyrophénones, thioxanthènes) ou le métoclopramide réduisent l'efficacité de Neupro et leur administration concomitante doit être évitée. En raison d'effets additifs potentiels, la prudence est de rigueur chez les patients prenant des médicaments sédatifs ou d'autres dépresseurs du système nerveux central (SNC) (par exemple benzodiazépines, antipsychotiques, antidépresseurs) ou de l'alcool en association avec la rotigotine.
  • L'administration concomitante de L-dopa ou de carbidopa et de rotigotine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la rotigotine et la rotigotine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la L-dopa ou de la carbidopa.
  • L'administration concomitante de dompéridone et de rotigotine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la rotigotine.
  • L'administration concomitante d'oméprazole (inhibiteur du CYP 2C19) à des doses de 40 mg/jour n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique et sur le métabolisme de la rotigotine chez des volontaires sains.
  • Neupro est susceptible de potentialiser les effets indésirables dopaminergiques de la L-dopa et peut provoquer et/ou exacerber une dyskinésie préexistante, comme cela a été décrit pour d'autres agonistes de la dopamine.
  • L'administration concomitante de rotigotine (3 mg/24 h) n'a pas affecté la pharmacodynamique et la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (0,03 mg d'éthinylestradiol, 0,15 mg de lévonorgestrel). Les interactions avec d'autres formes de contraception hormonale n'ont pas été étudiées.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la rotigotine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes chez le rat et le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat et la souris à des doses toxiques pour la mère (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. La rotigotine ne devrait pas être utilisée pendant la grossesse.


Allaitement :

La rotigotine diminue la sécrétion de prolactine chez l'être humain, par conséquent, une inhibition de la lactation est attendue. Les études chez le rat ont montré que la rotigotine et/ou son(ses) métabolite(s) sont excrétés dans le lait maternel. En l'absence de données chez l'humain, l'allaitement doit être arrêté.

Fertilité :

Pour des informations sur les études de fertilité, cf Sécurité préclinique.



CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

La rotigotine peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patients traités par la rotigotine et qui présentent une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition brutale doivent être avertis qu'ils ne doivent ni conduire, ni se livrer à des activités (telles que l'utilisation de machines) au cours desquelles une baisse de la vigilance pourrait les exposer ou exposer les autres à un risque de dommages importants ou de décès, et cela jusqu'à disparition des accès de ce type et de la somnolence (cf également Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).

EFFETS INDÉSIRABLES

Syndrome des jambes sans repos (Neupro 2 mg/24 h) :
L'analyse de l'ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo, réunissant un total de 748 patients traités par Neupro et 214 patients traités par placebo, a montré qu'au moins un effet indésirable avait été rapporté chez 65,2 % des patients sous Neupro et 33,2 % des patients sous placebo.
En début de traitement, des effets indésirables dopaminergiques tels que nausées et vomissements sont susceptibles d'apparaître. Ces réactions sont généralement d'intensité faible à modérée et ont un caractère transitoire, même en cas de poursuite du traitement.
Les effets indésirables (EI) rapportés chez plus de 10 % des patients traités par Neupro sont : nausées, réactions au site d'application, états asthéniques et céphalées.
Lors des essais cliniques au cours desquels une alternance des sites d'application était pratiquée comme spécifié dans les instructions du résumé des caractéristiques du produit et de la notice, 34,2 % des 748 patients utilisant Neupro ont présenté des réactions au site d'application. Ces réactions étaient en majorité d'intensité légère à modérée, se limitaient aux zones d'application et ont entraîné l'arrêt de Neupro chez 7,2 % des sujets.
La liste suivante présente les effets indésirables observés lors de toutes les études réalisées chez des patients atteints de syndrome des jambes sans repos. Au sein des classes de systèmes d'organes selon MedDra, les effets indésirables sont présentés par groupe de fréquence (nombre de patients susceptibles d'avoir présenté l'effet), selon la catégorie suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire :
  • Fréquent : hypersensibilité.
Affections psychiatriques :
  • Fréquent : attaques de sommeil/endormissement soudain, troubles du désir sexuel(a) (y compris hypersexualité, augmentation de la libido), insomnie, trouble du sommeil, rêves anormaux.
  • Peu fréquent : trouble du contrôle des pulsions(a) (y compris jeu pathologique [notamment jeux de hasard et d'argent], « punding » [comportement répétitif sans but]), trouble obsessionnel compulsif.
Affections du système nerveux :
  • Très fréquent : céphalées.
  • Fréquent : somnolence.
Affections vasculaires :
  • Fréquent : hypertension.
  • Peu fréquent : hypotension orthostatique.
Affections gastro-intestinales :
  • Très fréquent : nausées.
  • Fréquent : vomissements, dyspepsie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
  • Fréquent : prurit.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
  • Très fréquent : réactions au site d'application et d'administration(a) (y compris érythème, prurit, irritation, rash, dermatite, vésicules, douleur, eczéma, inflammation, oedème, dépigmentation, papules, excoriation, urticaire, hypersensibilité), états asthéniques(a) (incluant fatigue, asthénie, malaise).
  • Peu fréquent : irritabilité.
(a)  Terme de haut niveau (MedDRA).
Taux d'arrêt de traitement : Le taux d'arrêt de traitement a été étudié au cours de trois études cliniques ayant eu jusqu'à 3 ans de durée. Le pourcentage de patients ayant arrêté l'étude a été de 25 à 38 % durant la 1re année, de 10 % la 2e année et de 11 % la 3e année. Une évaluation périodique de l'efficacité doit être réalisée, accompagnée de l'évaluation de la tolérance, y compris le phénomène d'augmentation.
Maladie de Parkinson (tous dosages) :
L'analyse de l'ensemble des essais cliniques contrôlés contre placebo, réunissant un total de 1307 patients traités par Neupro et de 607 patients traités par placebo, a montré qu'au moins un effet indésirable a été rapporté chez 72,3 % des patients sous Neupro et 57,8 % des patients sous placebo.
En début de traitement, des effets indésirables dopaminergiques tels que nausées et vomissements sont susceptibles d'apparaître. Ces réactions sont généralement d'intensité faible à modérée et ont un caractère transitoire, même en cas de poursuite du traitement.
Les effets indésirables rapportés chez plus de 10 % des patients traités par Neupro sont : nausées, vomissements, réactions au site d'application, somnolence, sensations vertigineuses et céphalées.
Lors des essais où une alternance des sites d'application était pratiquée comme spécifié dans les instructions du résumé des caractéristiques du produit et de la notice, 35,7 % des 830 patients utilisant Neupro ont présenté des réactions au site d'application. La majorité de ces réactions a été d'intensité légère à modérée, s'est limitée aux zones d'application et n'a entraîné l'arrêt du traitement par Neupro que chez 4,3 % de l'ensemble des patients recevant du Neupro.
La liste suivante présente les effets indésirables observés lors de toutes les études réalisées chez des patients atteints de maladie de Parkinson. Au sein des classes de systèmes d'organes selon MedDra, les effets indésirables sont présentés par groupe de fréquence (nombre de patients susceptibles d'avoir présenté l'effet), selon la catégorie suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire :
  • Peu fréquent : hypersensibilité.
Affections psychiatriques :
  • Fréquent : troubles de la perception(a) (incluant hallucinations, hallucination visuelle, hallucination auditive, illusion), insomnie, trouble du sommeil, cauchemar, rêves anormaux.
  • Peu fréquent : attaques de sommeil/endormissement soudain, paranoïa, troubles du désir sexuel(a) (incluant hypersexualité, augmentation de la libido), trouble du contrôle des pulsions(a) (notamment jeu pathologique [jeux de hasard et d'argent], et « punding » [comportement répétitif sans but]), état confusionnel.
  • Rare : troubles psychotiques, trouble obsessionnel compulsif.
Affections du système nerveux :
  • Très fréquent : somnolence, sensations vertigineuses, céphalée.
  • Fréquent : troubles de la conscience(a) (incluant syncope, syncope vasovagale, perte de conscience), dyskinésies, sensations vertigineuses posturales, léthargie.
  • Rare : convulsion.
Affections oculaires (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) :
  • Peu fréquent : vision trouble, troubles visuels, photopsie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
  • Fréquent : vertiges.
Affections cardiaques :
  • Fréquent : palpitations
  • Peu fréquent : fibrillation auriculaire.
  • Rare : tachycardie supraventriculaire.
Affections vasculaires :
  • Fréquent : hypotension orthostatique, hypertension.
  • Peu fréquent : hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
  • Fréquent : hoquet.
Affections gastro-intestinales :
  • Très fréquent : nausées, vomissements.
  • Fréquent : constipation, sécheresse buccale, dyspepsie.
  • Peu fréquent : douleur abdominale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
  • Fréquent : érythème, hyperhidrose, prurit.
  • Peu fréquent : prurit généralisé, irritation cutanée, dermatite de contact.
  • Rare : rash généralisé.
Affections des organes de reproduction et du sein :
  • Peu fréquent : dysfonction érectile.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
  • Très fréquent : réactions au site d'application et d'administration(a) (y compris érythème, prurit, irritation, rash, dermatite, vésicules, douleur, eczéma, inflammation, oedème, dépigmentation, papules, excoriation, urticaire, hypersensibilité).
  • Fréquent : oedème périphérique, état asthénique(a) (y compris fatigue, asthénie, malaise).
  • Rare : Irritabilité.
Examens :
  • Fréquent : perte de poids.
  • Peu fréquent : élévation des enzymes hépatiques (y compris ASAT, ALAT, GGT), prise de poids, augmentation du rythme cardiaque.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
  • Fréquent : chute.
(a)  Terme de haut niveau (dictionnaire MedDRA).
Dans les deux indications :
Description d'effets indésirables sélectionnés :
  • Accès de sommeil d'apparition soudaine et somnolence : La rotigotine a été associée à une somnolence, y compris une somnolence excessive pendant la journée et à des accès de sommeil d'apparition brutale. Des cas isolés d'« endormissement brutal » sont survenus pendant la conduite et ont provoqué des accidents de la circulation (cf également Mises en garde et Précautions d'emploi, Conduite et Utilisation de machines).
  • Trouble du contrôle des pulsions : Chez des patients traités par agonistes dopaminergiques, y compris la rotigotine, des signes de jeu pathologique, d'augmentation de la libido et d'hypersexualité, ont été rapportés. Ces effets étaient généralement réversibles après diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement.

SURDOSAGE

Les symptômes les plus probables sont ceux liés au profil pharmacodynamique d'un agoniste de la dopamine, y compris nausées, vomissements, hypotension, mouvements involontaires, hallucinations, confusion, convulsions et autres signes de stimulation dopaminergique centrale.
Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage des agonistes de la dopamine. En cas de suspicion de surdosage, le ou les dispositif(s) transdermique(s) doivent être immédiatement retirés. Les taux de rotigotine diminuent après le retrait du dispositif transdermique. Avant l'arrêt total du traitement par la rotigotine, cf Posologie et Mode d'administration.
Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite, y compris de la fréquence cardiaque, du rythme cardiaque et de la tension artérielle. Comme la rotigotine est liée à plus de 90 % aux protéines plasmatiques, la dialyse ne devrait pas avoir d'effet bénéfique.
Le traitement lors de surdosage peut nécessiter des mesures générales de soutien afin de préserver les signes vitaux.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiparkinsoniens, agonistes de la dopamine (code ATC : N04BC09).

La rotigotine est un agoniste dopaminergique D3/D2/D1 de type non ergoline destiné au traitement de la maladie de Parkinson. Ses effets thérapeutiques seraient liés à l'activation des récepteurs D3, D2, D1 au niveau du noyau caudé et du putamen.

La rotigotine atténue les signes et symptômes associés à la maladie de Parkinson idiopathique.

Études cliniques :
Études cliniques dans le syndrome des jambes sans repos (Neupro 2 mg/24 h) :
L'efficacité de la rotigotine a été évaluée au cours de cinq études contrôlées versus placebo sur plus de 1400 patients souffrant du syndrome des jambes sans repos (SJSR). Son efficacité a été démontrée au cours d'études contrôlées chez des patients traités jusqu'à 29 semaines. L'effet s'est maintenu sur une période de 6 mois.
Les critères principaux d'efficacité ont été les changements par rapport aux valeurs initiales sur l'échelle IRLS (International Restless Legs Syndrom) et de l'item n° 1 de la CGI (gravité de la maladie). Pour les deux critères principaux, des différences statistiquement significatives ont été observées pour les doses de 1 mg/24 h, de 2 mg/24 h et de 3 mg/24 h comparé au placebo. Après un traitement d'entretien de 6 mois chez des patients souffrant de SJSR modéré à sévère, le score IRLS initial a été amélioré de 30,7 à 20,7 dans le groupe placebo et de 30,2 à 13,8 dans le groupe rotigotine. La différence moyenne ajustée a été de - 6,5 points (IC 95 % : - 8,7, - 4,4 ; p < 0,0001).
Le taux de répondeurs sur l'item n° 1 de la CGI (fortement amélioré, très fortement amélioré) ont été de 43,0 % et 67,5 % respectivement pour le placebo et la rotigotine (différence 24,5 % ; IC 95 % : 14,2 %, 34,8 % ; p < 0,0001).
Dans une étude contrôlée versus placebo d'une durée de 7 semaines, les paramètres polysomnographiques ont été étudiés. La rotigotine a significativement réduit l'indice des mouvements périodiques des membres (PLMI : Periodic Limb Movement Index) de 50,9 à 7,7 contre 37,4 à 32,7 dans le groupe placebo (p < 0,0001).
Études cliniques dans la maladie de Parkinson :
L'efficacité de la rotigotine dans le traitement des signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique a été évaluée dans le cadre d'un programme international de développement du médicament comprenant quatre études pivots en groupes parallèles, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo.
Deux études portant sur l'efficacité de la rotigotine pour le traitement des signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique ont été réalisées chez des patients qui ne recevaient aucun traitement concomitant par un agoniste de la dopamine et qui n'avaient jamais reçu de L-dopa ou dont le traitement antérieur par L-dopa avait été <= 6 mois. Le critère principal d'évaluation du résultat a été le score pour la composante Activités de la vie quotidienne (ADL, Activities of Daily living) [partie II] plus la composante examen moteur (partie III) de l'échelle UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale).
L'efficacité a été déterminée par la réponse du patient au traitement en termes de répondeur et par l'amélioration absolue en nombre de points des scores ADL et examen moteur combinés (parties II + III de l'échelle UPDRS). Au cours d'une étude en double aveugle, 177 patients ont reçu de la rotigotine et 96 patients ont reçu un placebo. La dose optimale de rotigotine ou de placebo a été obtenue progressivement par une augmentation hebdomadaire de 2 mg/24 h en débutant à 2 mg/24 h jusqu'à une dose maximale de 6 mg/24 h. Les patients de chaque groupe de traitement ont été maintenus à leur dose optimale pendant 6 mois.
A la fin du traitement d'entretien, chez 91 % des sujets du groupe rotigotine, la dose optimale était la dose maximale autorisée, à savoir 6 mg/24 h. Une amélioration de 20 % a été observée chez 48 % des sujets recevant de la rotigotine et chez 19 % des sujets recevant un placebo (différence : 29 % ; IC 95 % : 18 %-39 % ; p < 0,0001). Avec la rotigotine, l'amélioration moyenne du score UPDRS (parties II + III) a été de - 3,98 points (valeur initiale : 29,9 points), tandis que dans le groupe recevant le placebo, une détérioration de 1,31 points (valeur initiale : 30,0 points) a été observée. La différence était de 5,28 points et était statistiquement significative (p < 0,0001).
Au cours d'une seconde étude en double aveugle, 213 patients ont reçu de la rotigotine, 227 ont reçu du ropinirole et 117 patients ont reçu un placebo. La dose optimale de rotigotine a été obtenue par une augmentation hebdomadaire en 4 semaines de 2 mg/24 h en débutant à 2 mg/24 h jusqu'à une dose maximale de 8 mg/24 h. Parmi les patients du groupe ropinirole, la dose optimale, avec un maximum de 24 mg/jour, a été obtenue en 13 semaines. Les patients de chaque groupe de traitement ont été maintenus à leur dose optimale pendant 6 mois.
A la fin du traitement d'entretien, chez 92 % des sujets du groupe rotigotine, la dose optimale était la dose maximale autorisée, à savoir 8 mg/24 h. Une amélioration de 20 % a été observée chez 52 % des sujets recevant de la rotigotine, 68 % des sujets recevant du ropinirole et 30 % des sujets recevant un placebo (différence rotigotine versus placebo : 21,7 % ; IC 95% : 11,1 %-32,4 % ; différence ropinirole versus placebo : 38,4 %, IC 95 % : 28,1 %-48,6 % ; différence ropinirole versus rotigotine : 16,6 % ; IC 95 % : 7,6 %-25,7 %). L'amélioration moyenne du score UPDRS (parties II + III) a été de 6,83 points dans le groupe rotigotine (valeur initiale : 33,2 points), de 10,78 points dans le groupe ropinirole (valeur initiale : 32,2 points) et de 2,33 points dans le groupe placebo (valeur initiale : 31,3 points). Toutes les différences entre traitements actifs et placebo ont été statistiquement significatives. La différence entre les effets de la rotigotine et ceux du ropinirole a été également statistiquement significative en faveur du ropinirole.
Deux études supplémentaires ont été réalisées chez des patients sous traitement concomitant par la lévodopa. Le critère principal d'évaluation du résultat était la réduction du temps « off » (en heures). L'efficacité a été déterminée par la réponse du sujet au traitement en termes de répondeur et d'amélioration absolue du temps « off ».
Lors d'une étude en double aveugle, 113 patients ont reçu de la rotigotine à une dose maximale de 8 mg/24 h, 109 patients ont reçu de la rotigotine à une dose maximale de 12 mg/24 h et 119 patients ont reçu un placebo. La dose optimale de rotigotine ou de placebo a été obtenue par une augmentation hebdomadaire de 2 mg/24 h en débutant à 4 mg/24 h. Les patients de chaque groupe de traitement ont été maintenus à leur dose optimale pendant 6 mois. A la fin du traitement d'entretien, on a constaté une amélioration d'au moins 30 % chez 57 % et 55 % des sujets traités à la rotigotine aux doses respectives de 8 mg/24 h et 12 mg/24 h et chez 34 % des sujets recevant un placebo (différence : 22 % et 21 % respectivement ; IC 95 % : 10 %-35 % et 8 %-33 % respectivement ; p < 0,001 pour les deux groupes rotigotine). Avec la rotigotine, les réductions moyennes du temps « off » ont été respectivement de 2,7 et 2,1 heures, tandis que dans le groupe placebo il a été observé une réduction de 0,9 heure. Les différences étaient statistiquement significatives (p < 0,001 et p = 0,003 respectivement).
Au cours d'une seconde étude en double aveugle, 201 patients ont reçu de la rotigotine, 200 patients ont reçu du pramipexole et 100 patients ont reçu un placebo. La dose optimale de rotigotine a été obtenue par une augmentation hebdomadaire de 2 mg/24 h en débutant à 4 mg/24 h jusqu'à une dose maximale de 16 mg/24 h. Les patients du groupe pramipexole ont reçu 0,375 mg la première semaine, 0,75 mg la 2e semaine et la dose a ensuite été augmentée de 0,75 mg par semaine jusqu'à la dose optimale, avec un maximum de 4,5 mg/jour. Les patients de chaque groupe de traitement ont été maintenus à leur dose optimale pendant 4 mois.
A la fin du traitement d'entretien, on a constaté une amélioration d'au moins 30 % chez 60 % des sujets traités par la rotigotine, chez 67 % des sujets traités par pramipexole et chez 35 % des sujets recevant un placebo (différence rotigotine versus placebo : 25 %, IC 95 % : 13 %, 36 % ; différence pramipexole versus placebo : 32 %, IC 95 % : 21%, 43 % ; différence pramipexole versus rotigotine : 7 %, IC 95 % : - 2 %, 17 %). La réduction moyenne du temps « off » a été de 2,5 heures dans le groupe rotigotine, de 2,8 heures dans le groupe pramipexole et de 0,9 heures dans le groupe placebo. Toutes les différences entre traitements actifs et placebo ont été statistiquement significatives.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :
Après application, la rotigotine est libérée en continu par le dispositif transdermique et absorbée à travers la peau. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après 1 à 2 jours d'application de dispositif transdermique et sont maintenues à un niveau stable par une application quotidienne avec port du dispositif transdermique pendant 24 heures. Les concentrations plasmatiques de rotigotine augmentent de manière proportionnelle à la dose pour un intervalle de dosage de 1 mg/24 h à 24 mg/24 h.
Environ 45 % de la substance active contenue dans le dispositif transdermique est libérée dans la peau en 24 heures. La biodisponibilité absolue après application transdermique est d'environ 37 %.
L'alternance des sites d'application du dispositif transdermique peut engendrer des variations du taux plasmatique d'un jour à l'autre. Les différences de biodisponibilité de la rotigotine varient de 2 % (bras par rapport au flanc) à 46 % (épaule par rapport à cuisse). Néanmoins, il n'existe aucune indication d'un impact significatif de ces variations sur le résultat clinique.
Distribution :
La liaison in vitro de la rotigotine aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 92 %.
Le volume de distribution apparent chez l'être humain est d'environ 84 l/kg.
Métabolisme :
La rotigotine est en grande partie métabolisée. La rotigotine est métabolisée par N-désalkylation, ainsi que par conjugaison directe et secondaire. Les résultats in vitro indiquent que différentes isoformes du CYP sont capables de catalyser la N-désalkylation de la rotigotine. Ses principaux métabolites sont des sulfates et des glucuronates conjugués de la substance mère, ainsi que des métabolites N-désalkylés, qui sont biologiquement inactifs.
Les données disponibles sur les métabolites sont incomplètes.
Élimination :
Environ 71 % de la dose de rotigotine est excrétée par voie urinaire et une plus faible proportion, environ 23 %, est excrétée par voie fécale
La clairance de la rotigotine après administration transdermique est de l'ordre de 10 l/min et sa demi-vie d'élimination est de 5 à 7 heures.
Le dispositif étant administré par voie transdermique, aucun effet des aliments ni des affections gastro-intestinales n'est attendu.
Groupes particuliers de patients :
Comme le traitement par Neupro débute à faible dose et est augmenté progressivement en fonction de la tolérance clinique pour obtenir un effet thérapeutique optimal, aucun ajustement de la dose en fonction du sexe, du poids ou de l'âge n'est nécessaire.
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou d'insuffisance rénale légère à sévère, aucune augmentation significative des taux plasmatiques de rotigotine n'a été observée. Neupro n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.
Les concentrations plasmatiques de conjugués de la rotigotine et de ses métabolites désalkylés augmentent en cas d'atteinte de la fonction rénale. Néanmoins, une contribution de ces métabolites aux effets cliniques est peu probable.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Lors d'études de toxicité à doses répétées et à long terme, les principaux effets ont été associés aux effets pharmacodynamiques des agonistes de la dopamine et à la réduction subséquente de la sécrétion de prolactine.

Après une dose unique de rotigotine, la liaison aux tissus contenant de la mélanine (par exemple, les yeux) chez le rat pigmenté et le singe était évidente, mais était lentement éliminée au cours de la période d'observation de 14 jours.

Une dégénérescence rétinienne a été observée à l'examen microscopique par transmission à une dose équivalente à 2,8 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain en terme de mg/m2 au cours d'une étude de 3 mois chez des rats albinos. Les effets étaient plus marqués chez les rats femelles. Aucune étude supplémentaire pour évaluer plus en détail cette pathologie spécifique n'a été réalisée. Aucune dégénérescence rétinienne n'a été observée lors de l'évaluation histopathologique de routine des yeux au cours des études toxicologiques chez aucune des espèces testées. La signification de ces observations pour l'être humain n'est pas connue.

Au cours d'une étude de carcinogenèse, des rats mâles ont développé des tumeurs et une hyperplasie des cellules de Leydig. Des tumeurs malignes ont été observées principalement au niveau de l'utérus des femelles ayant reçu des doses moyennes et élevées. Ces altérations sont des effets bien connus des agonistes de la dopamine chez le rat après un traitement à vie et sont considérées comme dépourvues de signification pour l'humain.

Les effets de la rotigotine sur la reproduction ont été étudiés chez le rat, le lapin et la souris. La rotigotine ne s'est pas montrée tératogène chez ces trois espèces, mais elle a été embryotoxique chez le rat et la souris à des doses toxiques pour la mère. La rotigotine n'a pas eu d'effet sur la fertilité des mâles chez le rat, mais a clairement réduit la fertilité des femelles chez le rat et la souris en raison de ses effets sur les taux de prolactine, qui sont particulièrement marqués chez les rongeurs.

La rotigotine n'a pas induit de mutations génétiques lors du test d'Ames, mais a présenté des effets lors du test in vitro du lymphome chez la souris avec activation métabolique et des effets moins prononcés en l'absence d'activation métabolique. Cet effet mutagène pourrait être attribuable à un effet clastogène de la rotigotine. Cet effet n'a pas été confirmé in vivo par le test de micronoyau chez la souris et par le test de synthèse non programmée d'ADN chez le rat. Comme cet effet s'est produit plus ou moins parallèlement à une diminution de la croissance relative totale des cellules, il pourrait être lié à un effet cytotoxique du composé. Par conséquent, la signification de ce seul test de mutagénicité positif in vitro n'est pas connue.


MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
18 mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).


MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Après usage, le dispositif transdermique contient encore de la substance active. Après retrait, le dispositif transdermique usagé doit être plié en deux, le côté adhésif vers l'intérieur, de telle sorte que la matrice ne soit pas exposée, replacé dans le sachet d'origine, puis éliminé hors de portée des enfants. Tout dispositif transdermique usagé ou non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation locale ou restitué au pharmacien.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMMEU/1/05/331/001 ; CIP 3400937328500 (2006, RCP 21.02.2011) 7 disp 2 mg/24 h.
EU/1/05/331/015 ; CIP 3400937720977 (2007, RCP 21.02.2011) 30 disp 2 mg/24 h.
EU/1/05/331/004 ; CIP 3400937328739 (2006, RCP 21.02.2011) 7 disp 4 mg/24 h.
EU/1/05/331/021 ; CIP 3400937721110 (2007, RCP 21.02.2011) 30 disp 4 mg/24 h.
EU/1/05/331/027 ; CIP 3400937721349 (2007, RCP 21.02.2011) 30 disp 6 mg/24 h.
EU/1/05/331/033 ; CIP 3400937721578 (2007, RCP 21.02.2011) 30 disp 8 mg/24 h.
  
Prix :15.12 euros (7 disp 2 mg/24 h).
81.62 euros (30 disp 2 mg/24 h).
21.44 euros (7 disp 4 mg/24 h).
81.62 euros (30 disp 4 mg/24 h).
104.71 euros (30 disp 6 mg/24 h).
127.45 euros (30 disp 8 mg/24 h).
Remb Séc soc à 65 % dans les seules indications :
  • traitement en monothérapie (sans lévodopa) des signes et symptômes du stade précoce de la maladie de Parkinson idiopathique ;
  • traitement des signes et symptômes du stade avancé de la maladie de Parkinson idiopathique en association avec la lévodopa, c'est-à-dire au cours de la maladie, jusqu'aux stades avancés où les effets de la lévodopa s'atténuent ou deviennent irréguliers et où des fluctuations de l'effet thérapeutique se manifestent (fluctuations motrices de fin de dose ou effet « on-off »).

Collect.

Titulaire de l'AMM : Schwarz Pharma Ltd, Shannon, Industrial Estate, Co Clare, Irlande.


UCB Pharma SA
420, rue d'Estienne-d'Orves. 92700 Colombes
Tél : 01 47 29 44 35
Pharmacovigilance : Tél : 01 47 29 45 40
Info médic : Tél : 01 47 29 45 55

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