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DAIVOBET® gel

calcipotriol, bétaméthasone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gel à 50 µg/0,5 mg/g (presque transparent, incolore à très légèrement blanchâtre) : Flacon de 60 g, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Calcipotriol (DCI) monohydrate exprimé en calcipotriol	3 mg
Bétaméthasone (DCI) dipropionate exprimé en bétaméthasone	30 mg

Excipients : paraffine liquide, éther de 15-stéaryl polyoxypropylène, huile de ricin hydrogénée, butylhydroxytoluène (E 321), tout-rac-alpha-tocophérol.

Teneur en butylhydroxytoluène : 160 µg/g de gel.

INDICATIONS

Traitement topique du psoriasis du cuir chevelu.
Traitement topique des plaques de psoriasis vulgaire léger à modéré en dehors du cuir chevelu.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Daivobet gel doit être appliqué une fois par jour sur les lésions. La durée de traitement recommandée est de 4 semaines pour le cuir chevelu et de 8 semaines en dehors du cuir chevelu. Après cette période, le traitement par Daivobet gel peut être répété sous surveillance médicale.
Lors de l'utilisation de produits contenant du calcipotriol, la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 15 g et la dose maximale par semaine ne doit pas dépasser 100 g. La surface corporelle traitée par du calcipotriol ne doit pas dépasser 30 % (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Agiter le flacon avant l'utilisation. Pour un effet optimal, il n'est pas recommandé de prendre une douche ou un bain, ou de se laver les cheveux en cas d'application sur le cuir chevelu, immédiatement après l'application de Daivobet gel. Daivobet gel doit rester sur la peau pendant la nuit ou la journée.

En cas d'utilisation sur le cuir chevelu :: Toutes les zones du cuir chevelu atteintes peuvent être traitées par Daivobet gel. Habituellement, une quantité entre 1 et 4 g par jour est suffisante pour traiter le cuir chevelu (4 g correspondent à une cuillère à café).

Patients pédiatriques :: Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 18 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.
En raison de la présence de calcipotriol : patients ayant des antécédents de troubles du métabolisme calcique.
En raison de la présence de corticoïdes : infections de la peau d'origine virale (par exemple herpès ou varicelle), fongiques ou bactériennes, infections parasitaires, atteinte cutanée en relation avec une tuberculose ou une syphilis, dermatite péri-orale, atrophie de la peau, vergetures, fragilité du réseau veineux cutané, ichtyose, acné vulgaire, acné rosacée, rosacée, ulcères, plaies, prurit péri-anal et génital.
Psoriasis en goutte, érythrodermique, exfoliant et pustuleux.
Insuffisance rénale sévère ou troubles hépatiques sévères.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Daivobet gel contient un corticoïde du groupe fort de classe III (OMS) et l'utilisation simultanée d'autres corticoïdes doit être évitée. Les effets indésirables observés avec un traitement systémique par corticoïdes, comme le freinage de l'axe hypothalamo-hypophysaire ou l'effet sur le contrôle métabolique du diabète sucré, peuvent également se produire lors d'un traitement topique par corticoïde en raison du passage dans la circulation générale. L'application sous pansement occlusif doit être évitée car elle augmente l'absorption systémique des corticoïdes.
Dans une étude sur des patients avec un psoriasis étendu à la fois du cuir chevelu et du corps, utilisant en association des doses élevées de Daivobet gel (application sur le cuir chevelu) et des doses élevées de Daivobet pommade (application sur le corps), 5 patients sur 32 ont présenté une diminution limite de leur cortisolémie en réponse à une stimulation de l'hormone corticotrope (ACTH) après 4 semaines de traitement (cf Pharmacodynamie).
En raison de la présence de calcipotriol, l'hypercalcémie peut survenir si la dose maximale par semaine (100 g) est dépassée. La calcémie se normalise, rapidement à l'arrêt du traitement. Le risque de hypercalcémie est minimal quand les recommandations relatives au calcipotriol sont suivies.
Le traitement de plus de 30 % de la surface corporelle doit être évité (cf Posologie et Mode d'administration). L'application sur de larges surfaces de peau lésée, sur des muqueuses ou dans les plis doit être évitée car elle augmente l'absorption systémique des corticoïdes (cf Effets indésirables). La peau du visage et de la région génitale sont très sensibles aux corticoïdes. Ces zones ne doivent être traitées que par des corticoïdes faibles. Des effets indésirables locaux rares (comme une irritation oculaire ou de la peau du visage) ont été observées quand le médicament a été accidentellement appliqué sur le visage, ou sur les yeux ou les conjonctives (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie). Le patient doit être formé à l'utilisation correcte du produit afin d'éviter l'application et le transfert accidentel sur le visage, la bouche et les yeux. Se laver les mains après chaque application afin d'éviter tout transfert accidentel sur ces zones.
Lorsque les lésions se surinfectent, elles doivent être traitées par antibiotique. Cependant, si une aggravation de l'infection est observée, le traitement par corticoïdes doit être interrompu.
Lors du traitement d'un psoriasis par des corticoïdes topiques, il peut y avoir un risque de psoriasis pustuleux généralisé ou de rebond à l'arrêt du traitement. La surveillance médicale doit donc se poursuivre à l'arrêt du traitement.
Lors d'un traitement prolongé, le risque d'effets indésirables locaux et systémiques des corticoïdes est augmenté. Le traitement doit être interrompu en cas d'effets indésirables liés à l'utilisation de corticoïde au long terme (cf Effets indésirables).
Il n'y a pas d'expérience sur l'utilisation de ce produit en association avec d'autres produits antipsoriasiques administrés par voie systémique ou avec la photothérapie.
Lors d'un traitement par Daivobet gel, il est recommandé au médecin de conseiller aux patients de limiter ou d'éviter de s'exposer de manière excessive à la lumière naturelle ou artificielle. Le calcipotriol appliqué par voie topique doit être associé aux UV seulement si le médecin et le patient considèrent que les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques potentiels (cf Sécurité préclinique).
Daivobet gel contient du butylhydroxytoluène (E 321) et peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple, eczéma), ou une irritation des yeux et des muqueuses.

INTERACTIONS

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Daivobet gel chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec des glucocorticoïdes ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique), mais un nombre important d'études épidémiologiques n'a pas montré d'anomalies congénitales chez les enfants nés de mères traitées par les corticoïdes pendant la grossesse. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu de façon sûre. En conséquence, durant la grossesse, Daivobet gel ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

Allaitement :

La bétaméthasone passe dans le lait maternel, mais le risque d'observer un effet indésirable chez le nourrisson semble improbable aux doses thérapeutiques. Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion du calcipotriol dans le lait maternel. La prudence s'impose en cas de prescription de Daivobet gel chez la femme qui allaite. La patiente devra être informée de ne pas utiliser Daivobet sur les seins pendant l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Daivobet gel n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les terminologies suivantes ont été utilisées pour classifier les fréquences d'effets indésirables : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), non connu (ne peut pas être évalué avec les données disponibles).
Le programme des essais cliniques de Daivobet gel a jusqu'à présent inclus plus de 4700 patients dont plus de 2100 ont été traités par Daivobet gel. Approximativement 8 % des patients traités par Daivobet gel ont présenté un effet indésirable non grave.
Sur la base des données des essais cliniques, le seul effet indésirable fréquent connu est le prurit. Les effets indésirables rares sont sensation de brûlure de la peau, douleur ou irritation cutanée, folliculite, dermatite, érythème, acné, sécheresse de la peau, exacerbation de psoriasis, éruption, éruption pustuleuse et irritation oculaire. Ces effets indésirables étaient tous des effets locaux non graves.
Les effets indésirables sont classés selon MedDra Soc et les effets indésirables individuels sont listés en commençant par le plus fréquemment rapporté.
Affections oculaires :

Peu fréquent : irritation oculaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : prurit.
Peu fréquent : sensation de brûlure de la peau, douleur ou irritation cutanée, folliculite, dermatite, érythème, acné, sécheresse cutanée, exacerbation du psoriasis, éruption, éruption pustuleuse.

Effets indésirables observés avec le calcipotriol et la bétaméthasone sont respectivement :

Calcipotriol : Les effets indésirables incluent réactions sur le site d'application, prurit, irritation cutanée, sensation de brûlure et de picotement, sécheresse de la peau, érythème, éruption, dermatite, eczéma, aggravation du psoriasis, photosensibilité et réactions d'hypersensibilité incluant de très rares cas d'angio-oedème et d'oedème de la face. Des effets systémiques après application topique peuvent se produire très rarement et provoquer une hypercalcémie ou une hypercalciurie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Bétaméthasone (sous forme dipropionate) :
Des réactions locales peuvent se produire après l'utilisation topique, surtout lors d'exposition prolongée, notamment atrophie de la peau, télangiectasies, vergetures, folliculite, hypertrichose, dermatite péri-orale, eczéma de contact, dépigmentation et colloïd milium. Lors du traitement du psoriasis, il peut exister un risque de psoriasis pustuleux généralisé.
Des effets systémiques après application topique de corticoïdes sont rares chez l'adulte, cependant, ils peuvent être sévères. Le freinage de l'axe hypothalamo-hypophysaire, une cataracte, des infections et l'augmentation de pression intra-oculaire peuvent survenir, notamment après un traitement prolongé. Les effets systémiques se produisent plus fréquemment lors de l'application sous occlusion (plastique, plis cutanés), lors de l'application sur de grandes surfaces et lors d'un traitement à long terme (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

L'utilisation de doses supérieures à la dose recommandée peut entraîner une élévation de la calcémie qui devrait être rapidement réversible à l'arrêt du traitement.
L'utilisation prolongée de façon excessive de corticoïdes topiques peut entraîner un freinage de l'axe hypothalamo-hypophysaire, se traduisant par une insuffisance surrénalienne secondaire habituellement réversible. Dans de tels cas, le traitement symptomatique est indiqué.
En cas de toxicité chronique, le traitement par les corticoïdes doit être interrompu progressivement.
Un cas d'usage abusif a été rapporté chez un patient traité pour un psoriasis érythrodermique étendu par 240 g de Daivobet pommade par semaine (dose maximale recommandée : 100 g/semaine) pendant 5 mois ; le patient a développé un syndrome de Cushing et un psoriasis pustuleux après un arrêt brutal du traitement.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments contre le psoriasis à usage topique - calcipotriol en association (code ATC : D05AX52).

Le calcipotriol est un analogue de la vitamine D. Les données in vitro suggèrent que le calcipotriol induit la différenciation et inhibe la prolifération des kératinocytes. C'est le mécanisme proposé pour expliquer ses effets dans le psoriasis.

Comme les autres corticoïdes topiques, le dipropionate de bétaméthasone a des propriétés anti-inflammatoires, antiprurigineuses, vasoconstrictrices et immunosuppressives, cependant, sans action curative démontrée. Un traitement sous occlusion pourra augmenter l'effet en raison d'une pénétration plus importante dans la couche cornée. L'incidence des effets indésirables sera donc augmentée. De manière générale, le mécanisme d'action de l'activité anti-inflammatoire des corticoïdes topiques n'est pas complètement connu.

La réponse surrénalienne à l'ACTH a été déterminée en mesurant la cortisolémie chez des patients ayant à la fois un psoriasis étendu sur le cuir chevelu et sur le corps et utilisant jusqu'à 106 g par semaine de Daivobet gel associé à du Daivobet pommade. Une diminution limite du taux de cortisol, 30 minutes après l'administration d'ACTH a été observée chez 5 patients sur 32 (15,6 %) après 4 semaines de traitement et chez 2 patients sur 11 (18,2 %) qui ont prolongé le traitement jusqu'à 8 semaines. Dans tous les cas, la cortisolémie était à un niveau normal 60 minutes après l'administration d'ACTH. Aucune modification du métabolisme calcique n'a été observée chez ces patients.

L'efficacité de l'utilisation une fois par jour de Daivobet gel a été évaluée dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, de 8 semaines incluant un total de plus de 2900 patients avec un psoriasis du cuir chevelu d'une sévérité au moins légère selon l'Investigator's Global Assessment of disease severity (IGA). Les comparateurs étaient le dipropionate de bétaméthasone dans le véhicule du gel, le calcipotriol dans le véhicule du gel et (dans une des études) le véhicule du gel seul, tous utilisés une fois par jour. Des résultats pour le critère principal (absence de la maladie ou très légère présence de la maladie selon l'IGA à la semaine 8) ont montrés que Daivobet gel était significativement plus efficace que les comparateurs. Les résultats sur la rapidité d'action basés sur des données semblables pour la semaine 2 ont aussi montré que Daivobet gel était significativement plus efficace que les comparateurs.

% de patients avec absence de la maladie ou très légère présence de la maladie	semaine 2	semaine 8
Daivobet gel (n = 1108)	53,2 %	69,8 %
Dipropionate de bétaméthasone (n = 1118)	42,8 %⁽¹⁾	62,5 %⁽¹⁾
Calcipotriol (n = 558)	17,2 %⁽¹⁾	40,1 %⁽¹⁾
Véhicule du gel (n = 136)	11,8 %⁽¹⁾	22,8 %⁽¹⁾

⁽¹⁾ Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (p < 0,001).

L'efficacité de Daivobet gel utilisé une fois par jour sur le corps (en excluant le cuir chevelu) a été évaluée dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, de 8 semaines qui a inclut 296 patients présentant un psoriasis vulgaire de sévérité légère ou modérée selon l'IGA.

Les produits de comparaison étaient le dipropionate de bétaméthasone dans le véhicule du gel, le calcipotriol dans le véhicule du gel et le véhicule du gel seul, tous utilisés une fois par jour. Les critères principaux de réponse étaient la maladie contrôlée selon l'IGA à la semaine 4 et à la semaine 8. La maladie contrôlée était définie comme « blanchie » ou « atteinte minimale » pour des patients avec une maladie modérée à T0 ou « blanchie » pour des patients avec une maladie légère à T0.

Les critères secondaires de réponse étaient le changement de pourcentage du Psoriasis Severity and Area index (PASI) entre T0 et la semaine 4 et entre T0 et la semaine 8.

% de patients avec une maladie contrôlée	semaine 4	semaine 8
Daivobet gel (n = 126)	20,6 %	31,7 %
Dipropionate de bétaméthasone (n = 68)	10,3 %	19,1 %⁽¹⁾
Calcipotriol (n = 67)	4,5 %⁽¹⁾	13,4 %⁽¹⁾
Véhicule du gel (n = 35)	2,9 %⁽¹⁾	0,0 %⁽¹⁾

⁽¹⁾ Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (p < 0,05).

Pourcentage moyen de réduction du PASI (DS)	semaine 4	semaine 8
Daivobet gel (n = 126)	50,2 (32,7)	58,8 (32,4)
Dipropionate de bétaméthasone (n = 68)	40,8 (33,3)⁽¹⁾	51,8 (35,0)
Calcipotriol (n = 67)	32,1 (23,6)⁽¹⁾	40,8 (31,9)⁽¹⁾
Véhicule du gel (n = 35)	17,0 (31,8)⁽¹⁾	11,1 (29,5)⁽¹⁾

⁽¹⁾ Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (p < 0,001).

Une autre étude clinique randomisée, en simple insu incluant 312 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de sévérité au moins modérée selon l'IGA a étudié l'utilisation de Daivobet gel une fois par jour par comparaison avec celle du Daivonex solution pour cuir chevelu deux fois par jour pendant 8 semaines. Des résultats pour le critère principal (absence de la maladie ou très légère présence de la maladie selon l'IGA à la semaine 8) ont montré que Daivobet gel était statistiquement plus efficace que Daivonex solution pour cuir chevelu.

% de patients avec absence de la maladie ou très légère présence de la maladie	semaine 8
Daivobet gel (n = 207)	68,6 %
Daivonex solution pour cuir chevelu (n = 105)	31,4 %⁽¹⁾

⁽¹⁾ Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (p < 0,001).

Une étude clinique à long terme randomisée, en double aveugle incluant 873 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de sévérité au moins modérée à l'inclusion (selon l'IGA) a étudié l'utilisation de Daivobet gel en comparaison avec celle du calcipotriol dans le véhicule du gel. Les deux traitements ont été appliqués une fois par jour, selon les besoins, jusqu'à 52 semaines. Des effets indésirables, possiblement liés à l'utilisation à long terme de corticoïdes sur le cuir chevelu, ont été identifiés en aveugle par un panel indépendant de dermatologues. Il n'y avait pas de différence dans le pourcentage de patients ayant de tels effets indésirables entre les groupes traités (2,6 % dans le groupe Daivobet gel et 3,0 % dans le groupe de calcipotriol ; p = 0,73). Aucun cas d'atrophie cutanée n'a été rapporté.

PHARMACOCINÉTIQUE

L'exposition systémique au calcipotriol et au dipropionate de bétaméthasone due à l'application de Daivobet gel est comparable à celle de Daivobet pommade chez les rats et les cochons nains. Des études cliniques avec une pommade marquée ont démontré que l'absorption systémique du calcipotriol et de la bétaméthasone de Daivobet formulé en pommade est inférieure à 1 % de la dose (2,5 g) lors de l'application sur peau saine (625 cm²) pendant 12 heures. L'application sur des plaques de psoriasis et sous pansements occlusifs peut augmenter l'absorption de corticoïdes topiques.

Après une exposition systémique, les deux principes actifs - calcipotriol et dipropionate de bétaméthasone - sont rapidement et largement métabolisés. La voie principale d'excrétion du calcipotriol est via les fécès (rats et cochons nains) et pour le dipropionate de bétaméthasone via les urines (rats et souris). Chez les rats, les études de distribution dans les tissus du calcipotriol et du dipropionate de bétaméthasone radiomarqués ont montré que le rein et le foie avaient, respectivement, le taux le plus élevé de radioactivité.

Le calcipotriol et le dipropionate de bétaméthasone étaient sous la limite inférieure de quantification dans tous les échantillons sanguins des 34 patients traités pendant 4 ou 8 semaines par à la fois Daivobet gel et Daivobet pommade pour un psoriasis étendu du corps et du cuir chevelu. Un métabolite du calcipotriol et un métabolite de dipropionate de bétaméthasone étaient quantifiables chez certains des patients.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études réalisées avec des corticoïdes chez l'animal ont montré une embryotoxicité (fente palatine, malformations du squelette). Dans les études sur les fonctions de reproduction réalisées chez le rat après administration orale à long terme de corticoïdes, un allongement du temps de gestation ainsi qu'un travail prolongé et difficile ont été observés. De plus, une diminution de la survie, du poids corporel et de la prise de poids de la progéniture ont été observées. Il n'y a pas eu d'altération de la fertilité. La pertinence de ces données chez l'homme n'est pas connue.

Une étude de carcinogénicité cutanée du calcipotriol chez la souris n'a pas montré de risques particuliers chez l'homme.

Dans une étude de photocarcinogénicité, des souris albinos, glabres ont été exposées de manière répétée à la fois à des rayonnements UV et à une solution de calcipotriol appliquée localement pendant 40 semaines à des doses correspondant à 9, 30 et 90 µg/m²/jour (l'équivalent de 0,25, 0,84, 2,5 fois la dose maximale journalière recommandée pour un adulte de 60 kg). Il a été observé une diminution du temps nécessaire pour que l'irradiation par les UV induise la formation de tumeurs cutanées (diminution statistiquement significative uniquement chez les mâles), suggérant que le calcipotriol pourrait augmenter l'effet inducteur de tumeurs cutanées des radiations UV. Dans une étude complémentaire, des souris de même race ont été traitées à plusieurs reprises par une solution de calcipotriol ou par un gel calcipotriol/bétaméthasone, puis exposées aux rayonnements UV et une mesure des indicateurs cellulaires reconnus de photocarcinogénicité cutanée a été effectuée. Cette étude a montré le même effet d'augmentation du calcipotriol seul sur la réponse photobiologique mais n'a montré aucun effet de l'association calcipotriol/bétaméthasone. La pertinence clinique de ces données n'est pas connue.

Aucune étude de carcinogénicité ou de photocarcinogénicité n'a été réalisée avec le dipropionate de bétaméthasone.

Dans des études de tolérance locale chez le lapin, Daivobet gel a causé une irritation légère à modérée de la peau et une irritation légère et passagère de l'oeil.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

Après première ouverture :: 3 mois.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400938969368 (2008, RCP rév 11.03.2010).


Prix :	47.29 euros (flacon de 60 g).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : LEO Pharmaceutical Products ltd, 55 Industriparken, 2750 Ballerup, Danemark.

LEO Pharma
2, rue René-Caudron. 78960 Voisins-le-Bretonneux
Tél : 01 30 14 40 00

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