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ORGALUTRAN®

ganirélix

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable SC à 0,25 mg/0,5 ml (aqueuse, stérile, prête à l'emploi ; limpide et incolore) : Seringue préremplie à usage unique de 0,5 ml avec aiguille, boîtes de 1 et de 5.

COMPOSITION

	p seringue
Ganirélix^* (DCI)	0,25 mg

Excipients : acide acétique, mannitol, eau ppi. Le pH peut avoir été ajusté avec de l'hydroxyde de sodium et de l'acide acétique. ^* Le ganirélix est un décapeptide synthétique doté d'une haute activité antagoniste de l'hormone naturelle de libération des gonadotrophines (GnRH). Les acides aminés en position 1, 2, 3, 6, 8 et 10 du décapeptide naturel GnRH ont été substitués, donnant le [N-Ac-D-Nal(2)¹, D-pClPhe², D-Pal(3)³, D-hArg(Et2)⁶, L-hArg(Et2)⁸, D-Ala¹⁰]-GnRH d'un poids moléculaire de 1570,4.

INDICATIONS

Prévention des pics prématurés d'hormone lutéinisante (LH) chez les femmes en cours d'hyperstimulation ovarienne contrôlée (HOC) dans le cadre des techniques d'assistance médicale à la procréation (AMP).
Dans les études cliniques, Orgalutran a été utilisé en association avec une hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (FSH) ou la corifollitropine alfa, stimulant folliculaire à action prolongée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Orgalutran ne doit être prescrit que par un spécialiste ayant de l'expérience dans le traitement de l'infertilité.
Posologie :

Orgalutran est administré pour prévenir les pics prématurés de LH chez les femmes en cours d'HOC. L'hyperstimulation ovarienne contrôlée par la FSH ou la corifollitropine alfa peut commencer au 2^e ou au 3^e jour des règles. Orgalutran (0,25 mg) doit être injecté par voie sous-cutanée une fois par jour, en commençant le 5^e ou le 6^e jour de l'administration de FSH, ou le 5^e ou le 6^e jour suivant l'administration de la corifollitropine alfa. Le jour d'initiation du traitement par Orgalutran est déterminé en fonction de la réponse ovarienne, c'est-à-dire du nombre et de la taille des follicules en croissance et/ou du taux d'estradiol circulant.

Le début du traitement par Orgalutran peut être retardé en l'absence de croissance folliculaire, bien que l'expérience clinique soit basée sur un début de traitement par Orgalutran au 5^e ou au 6^e jour de la stimulation. Orgalutran et la FSH doivent être administrés approximativement au même moment. Cependant, les préparations ne doivent pas être mélangées et des sites d'injection différents doivent être utilisés.

Les ajustements de dose de FSH doivent être basés sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation, plutôt que sur le taux d'estradiol circulant (cf Pharmacodynamie). Le traitement quotidien par Orgalutran doit être poursuivi jusqu'au jour d'obtention d'un nombre suffisant de follicules de taille adéquate. La maturation finale des follicules peut être induite par l'administration de gonadotrophine chorionique humaine (hCG).

Moment de la dernière injection :: En raison de la demi-vie du ganirélix, le délai entre deux injections d'Orgalutran, ainsi que celui entre la dernière injection d'Orgalutran et l'injection d'hCG ne doivent pas dépasser 30 heures ; dans le cas contraire, un pic prématuré de LH risque de survenir. En conséquence, lorsqu'Orgalutran est injecté au cours de la matinée, le traitement par Orgalutran doit être poursuivi pendant toute la période du traitement par la gonadotrophine, y compris le jour de déclenchement de l'ovulation. Lorsqu'Orgalutran est injecté au cours de l'après-midi, la dernière injection d'Orgalutran devra être faite dans l'après-midi, la veille du jour de déclenchement de l'ovulation.

Orgalutran s'est avéré sûr et efficace chez les femmes ayant eu plusieurs cycles de traitement.

Le besoin d'un support de la phase lutéale pendant les cycles sous Orgalutran n'a pas été étudié. Dans les études cliniques, le support de la phase lutéale a été fait selon les pratiques habituelles du centre d'étude ou selon le protocole clinique.

Population pédiatrique :: Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'Orgalutran dans la population pédiatrique.

Insuffisances rénale et hépatique :: Les sujets présentant une insuffisance rénale ou hépatique n'étant pas inclus dans les études cliniques, il n'y a pas de données sur l'utilisation d'Orgalutran chez ces sujets. En conséquence, l'utilisation d'Orgalutran est contre indiquée chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, ou une insuffisance hépatique (cf Contre-indications).

Coût du traitement journalier : 46,62 à 51,53 euro(s).
Mode d'administration :

Orgalutran doit être administré par voie sous-cutanée, de préférence dans la cuisse. Pour éviter une lipodystrophie, le point d'injection doit être changé d'une injection à l'autre. La patiente ou son partenaire peuvent réaliser eux-mêmes les injections d'Orgalutran, à condition qu'ils aient été convenablement formés et qu'ils aient accès à un avis compétent.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Hypersensibilité à l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou à tout autre analogue de la GnRH.
Pathologie modérée ou sévère des fonctions rénale ou hépatique.
Grossesse ou allaitement.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Des précautions particulières doivent être prises chez les femmes présentant des signes et des symptômes de prédisposition allergique. En l'absence de données cliniques, un traitement par Orgalutran n'est pas recommandé chez les femmes présentant des risques importants d'allergie.
Le syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) peut survenir pendant ou à la suite d'une stimulation ovarienne. Le SHO doit être considéré comme un risque intrinsèque de la stimulation par une gonadotrophine. Le SHO doit être traité de façon symptomatique, par exemple par du repos, une perfusion par voie intraveineuse d'une solution d'électrolytes ou de colloïdes et de l'héparine.
Étant donné que les femmes infertiles suivant des techniques d'assistance à la procréation, notamment des fécondations in vitro (FIV), présentent souvent des anomalies tubaires, l'incidence des grossesses extra-utérines peut être augmentée. Il est important de confirmer par une échographie précoce que la grossesse est intra-utérine.
L'incidence des malformations congénitales après des techniques d'assistance médicale à la procréation (AMP) peut être plus élevée qu'après des conceptions spontanées. Ceci semble dû à des différences au niveau des caractéristiques des parents (par exemple âge de la mère, qualité du sperme) et à une augmentation de l'incidence des grossesses multiples. Dans des études cliniques portant sur plus de 1000 nouveau-nés, il a été démontré que l'incidence des malformations congénitales chez les enfants nés suite à une HOC utilisant Orgalutran était comparable à celle rapportée après HOC utilisant un agoniste de la GnRH.
La sécurité et l'efficacité d'Orgalutran n'ont pas été établies chez les femmes pesant moins de 50 kg ou plus de 90 kg (cf aussi Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par injection, c'est-à-dire sans sodium.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
La possibilité d'interactions avec des médicaments communément utilisés, y compris les médicaments libérant de l'histamine, ne peut pas être exclue.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Fécondité :

Le ganirélix est utilisé chez les femmes traitées par hyperstimulation ovarienne contrôlée dans le cadre des programmes de procréation médicalement assistée. Le ganirélix est utilisé pour prévenir les pics prématurés de LH qui pourraient autrement survenir chez ces femmes pendant la stimulation ovarienne.

Pour la posologie et la méthode d'administration, cf Posologie et Mode d'administration.

Grossesse :

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du ganirélix chez la femme enceinte.

Chez les animaux, une exposition au ganirélix au moment de l'implantation a abouti à une résorption de la portée (cf Sécurité préclinique). On ignore la pertinence de ces données dans l'espèce humaine.

Allaitement :

On ignore si le ganirélix est excrété dans le lait maternel.

L'utilisation d'Orgalutran est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement (cf Contre-indications).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

La liste ci-dessous présente tous les effets indésirables rapportés dans les études cliniques chez les femmes traitées par Orgalutran en association avec la FSHrec pour la stimulation ovarienne. Des effets indésirables similaires sont attendus avec Orgalutran utilisé en association avec la corifollitropine alfa pour la stimulation ovarienne. Les effets indésirables sont classés conformément au système classe-organe MedDRA et à la fréquence : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100). La fréquence de l'hypersensibilité (très rare, < 10 000) est issue de l'expérience postmarketing.
Affections du système immunitaire :

Très rare : Des cas de réactions d'hypersensibilité, incluant divers symptômes tels que rash, gonflement du visage et dyspnée ont été rapportés chez des patientes traitées par Orgalutran.
Une aggravation d'un eczéma préexistant a été rapportée chez un sujet après la 1^re administration d'Orgalutran.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : Céphalées.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : Nausées.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : Orgalutran peut entraîner une réaction cutanée locale au point d'injection (essentiellement rougeur, avec ou sans gonflement). Dans les études cliniques, une heure après l'injection, 12 % des patientes traitées par Orgalutran et 25 % des patientes traitées par un agoniste de la GnRH par voie sous-cutanée ont rapporté une réaction cutanée locale modérée ou sévère survenue au moins une fois par cycle de traitement. Les réactions locales disparaissent en général dans les 4 heures suivant l'administration.
Peu fréquent : Malaises.

Les autres effets indésirables rapportés sont liés à l'hyperstimulation ovarienne contrôlée dans le cadre des techniques d'AMP, notamment douleur pelvienne, distension abdominale, SHO (cf également Mises en garde et Précautions d'emploi), grossesse ectopique et avortement spontané.

SURDOSAGE

Un surdosage peut aboutir à une durée d'action prolongée.
Aucune donnée sur la toxicité aiguë d'Orgalutran dans l'espèce humaine n'est disponible. Les études cliniques avec administration sous-cutanée d'Orgalutran à des doses uniques allant jusqu'à 12 mg n'ont pas révélé d'effet indésirable systémique. Il a été seulement observé au cours des études de toxicité aiguë chez les rats et les singes, des symptômes de toxicité non spécifique, tels qu'hypotension et bradycardie, après administration intraveineuse de ganirélix avec, respectivement, plus de 1 et 3 mg/kg.
En cas de surdosage, le traitement par Orgalutran doit être (temporairement) arrêté.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Hormones hypophysaires, de l'hypothalamus et analogues, antagoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (code ATC : H01CC01).

Orgalutran est un antagoniste de la GnRH, qui module l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique en se liant de façon compétitive aux récepteurs de la GnRH dans l'hypophyse. De ce fait, une suppression rapide, profonde et réversible des gonadotrophines endogènes survient, sans la stimulation initiale que l'on constate avec les agonistes de la GnRH.

A la suite de l'administration de multiples doses de 0,25 mg d'Orgalutran à des femmes volontaires, les concentrations sériques en LH diminuaient au maximum de 74 %, 4 heures après l'injection et celles en FSH et E2 respectivement de 32 % et 25 %, 16 heures après l'injection. Les taux sériques hormonaux revenaient aux valeurs de prétraitement dans les 2 jours suivant la dernière injection.

Chez les patientes en cours de stimulation ovarienne contrôlée, la durée médiane du traitement avec Orgalutran était de 5 jours. Pendant le traitement par Orgalutran, l'incidence moyenne des élévations de LH (> 10 UI/l) avec une élévation concomitante de la progestérone (> 1 ng/ml) a été de 0,3 à 1,2 % comparée à 0,8 %, pendant le traitement par agoniste de la GnRH. On a observé une tendance à l'augmentation de l'incidence des élévations de LH et de la progestérone chez les femmes présentant un poids corporel élevé (> 80 kg), mais aucun effet sur les résultats cliniques n'a été observé. Cependant, étant donné le faible nombre de patientes traitées à ce jour, un effet ne peut pas être exclu. En cas de réponse ovarienne importante, résultant soit d'une forte exposition aux gonadotrophines au début de la phase folliculaire soit d'une haute réactivité ovarienne, des pics prématurés de LH peuvent survenir plus tôt que le 6^e jour de stimulation. L'initiation du traitement par Orgalutran au 5^e jour de la stimulation peut empêcher ces pics prématurés de LH sans compromettre les résultats cliniques.

Dans les études contrôlées avec Orgalutran associé à la FSH, utilisant un protocole long avec un agoniste de la GnRH comme référence, le traitement par Orgalutran a permis une croissance folliculaire plus rapide pendant les premiers jours de stimulation, mais la cohorte de follicules en voie de maturation finale était légèrement plus réduite et a sécrété en moyenne des taux moindres d'estradiol. Ce profil différent de la croissance folliculaire nécessite que les ajustements des doses de FSH soient basés sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation, plutôt que sur le taux d'estradiol circulant. Des études cliniques comparatives similaires avec la corifollitropine alfa, utilisant soit un antagoniste de la GnRH soit un protocole agoniste long, n'ont pas été réalisées.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après une administration unique sous-cutanée de 0,25 mg, les taux sériques de ganirélix augmentent rapidement et atteignent leurs niveaux maximum (Cmax) approximativement de 15 ng/ml en 1 à 2 heures (Tmax). La demi-vie d'élimination (t½) est approximativement de 13 heures et la clairance est d'environ 2,4 l/h. L'excrétion s'effectue par voies fécale (approximativement 75 %) et urinaire (approximativement 22 %). La biodisponibilité d'Orgalutran après administration sous-cutanée est de 91 % environ.

Les paramètres pharmacocinétiques après administrations sous-cutanées répétées d'Orgalutran (une injection quotidienne) sont comparables à ceux calculés après une dose unique sous-cutanée. Des taux plasmatiques à l'équilibre d'environ 0,6 ng/ml sont atteints en 2 à 3 jours, après administration répétée de 0,25 mg/j.

L'analyse pharmacocinétique indique une relation inverse entre le poids corporel et les concentrations sériques d'Orgalutran.

Profil métabolique :: Le composant principal circulant dans le plasma est le ganirélix. Le ganirélix est aussi le composant principal trouvé dans l'urine. Les fèces ne contiennent que des métabolites. Les métabolites sont des petits fragments peptidiques formés par hydrolyse enzymatique du ganirélix survenant en des sites limités. Le profil métabolique d'Orgalutran chez l'homme est semblable à celui trouvé chez l'animal.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques, basées sur des études de sécurité pharmacologique, de toxicité et de génotoxicité à doses répétées, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Des études de reproduction réalisées avec le ganirélix chez le rat à des doses allant de 0,1 à 10 µg/kg/jour par voie sous-cutanée et chez le lapin à des doses allant de 0,1 à 50 µg/kg/jour par voie sous-cutanée ont montré une augmentation du taux de résorption des portées dans les groupes de doses les plus élevées.

Aucun effet tératogène n'a été observé.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Examiner la seringue avant utilisation. Utiliser la seringue uniquement si la solution est limpide, ne contient pas de particules et si son conditionnement n'a pas été endommagé.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à surveillance particulière.
Médicament soumis à une prescription réservée aux spécialistes en gynécologie et/ou en gynécologie-obstétrique et/ou en endocrinologie et métabolisme.
AMM	EU/1/00/130/001 ; CIP 3400935530189 (RCP rév 27.01.2011) 1 ser.
	EU/1/00/130/002 ; CIP 3400935530240 (RCP rév 27.01.2011) 5 ser.


Prix :	51.53 euros (boîte de 1).
	233.08 euros (boîte de 5).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.
Titulaire de l'AMM européenne : NV Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Pays-Bas.

SCHERING-PLOUGH
34, av Léonard-de-Vinci. 92400 Courbevoie
Standard : Tél : 01 80 46 40 00
Info médic : Tél : 01 80 46 40 40
Pharmacovigilance : Tél : 01 80 46 46 46

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