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IMETH®

méthotrexate

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable à 10 mg (convexe, de forme allongée, de 8 mm de longueur et 4,5 mm de largeur, portant la mention « M 10 » et la barre de sécabilité sur une face ; jaune) : Pilulier de 10, boîte unitaire.
Le comprimé peut-être divisé en deux demi-doses égales.

COMPOSITION

	p cp
Méthotrexate (DCI)	10 mg

Excipients : lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon prégélatinisé (amidon de pomme de terre), polysorbate 80, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Teneur en lactose : 36,6 mg/cp.

INDICATIONS

Polyarthrite rhumatoïde active chez l'adulte.
Formes sévères de psoriasis vulgaris, en particulier la forme en plaques, résistant aux thérapies conventionnelles telles que la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, et arthrite psoriasique sévère.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Un autre dosage de ce médicament est disponible pour des posologies qui ne sont pas adaptées à ce dosage.

Polyarthrite rhumatoïde :: La posologie habituelle est de 7,5 mg à 15 mg une fois par semaine. La dose hebdomadaire prescrite peut être répartie en trois prises sur 36 heures. La posologie peut être adaptée progressivement jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale, sans excéder une dose hebdomadaire totale de 20 mg. Par la suite, la posologie doit être diminuée à la dose efficace la plus faible possible, la réponse thérapeutique étant obtenue généralement dans les 6 semaines.

Psoriasis :: Avant d'instaurer le traitement, il est recommandé d'administrer au patient une dose test de 2,5 mg à 5 mg pour exclure la possibilité d'effets toxiques inattendus. Si les analyses biologiques appropriées sont normales après une semaine, le traitement peut débuter. La posologie habituelle est de 7,5 mg à 15 mg une fois par semaine.; La dose hebdomadaire prescrite peut être répartie en trois prises sur 24 heures. Si nécessaire, la dose hebdomadaire totale peut être augmentée jusqu'à 25 mg. Par la suite, la posologie doit être diminuée à la dose efficace la plus faible possible en fonction de la réponse thérapeutique, qui est généralement obtenue en 4 à 8 semaines.; Le patient doit être pleinement informé des risques impliqués et il convient de surveiller étroitement l'apparition d'une toxicité hépatique en contrôlant la fonction hépatique avant l'instauration du traitement par le méthotrexate, puis tous les 2 à 4 mois pendant le traitement. L'objectif du traitement doit être d'administrer la dose la plus faible possible, avec une période de repos la plus longue possible. Le traitement par le méthotrexate peut permettre le retour à un traitement topique conventionnel, qui doit être encouragé.

Sujets âgés :: Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés. Une diminution de la posologie doit être envisagée du fait de l'altération des fonctions hépatiques et rénales, et de la diminution des réserves d'acide folique liées au vieillissement.

Patients atteints de déficience hépatique :: Le méthotrexate doit être administré avec grande précaution, voire ne pas être administré, chez les patients atteints d'une maladie hépatique ou ayant déjà souffert d'une affection hépatique, tout particulièrement si elle est liée à l'alcool.

CONTRE-INDICATIONS

Insuffisance hépatique sévère.
Insuffisance rénale sévère.
Dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu'hypoplasie médullaire, leucopénie, thrombopénie ou anémie sévère.
Alcoolisme.
Infections aiguës ou chroniques sévères et syndrome d'immunodéficience.
Grossesse et allaitement (cf également Grossesse et Allaitement).
Hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des excipients.
L'administration de vaccins vivants est à proscrire en cours de traitement par méthotrexate.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Le méthotrexate ne doit être administré que par des médecins ayant l'expérience des chimiothérapies antimétabolites.

L'administration concomitante d'un traitement hépatotoxique ou hématotoxique (DMARD : Disease-Modifying Antirheumatic Drug ; par exemple le léflunomide) est contre-indiquée.

En raison du risque de réactions toxiques sévères voire fatales, le patient doit être pleinement informé par le médecin des risques impliqués et rester sous surveillance constante.

Il existe un risque de pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent accompagnée d'une éosinophilie sanguine, et des décès ont été rapportés. La présence des symptômes caractéristiques, à savoir dyspnée, toux (en particulier toux sèche non productive) et fièvre, doit être recherchée lors de chaque visite de suivi du patient. Les patients doivent être informés du risque de pneumopathie et ils doivent contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'une toux persistante ou d'une dyspnée. Le traitement par le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires et des investigations approfondies doivent être pratiquées pour exclure la présence d'une infection. En cas de suspicion d'une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate, une corticothérapie doit être instaurée et le méthotrexate ne doit pas être réintroduit.

Des décès associés à l'utilisation du méthotrexate dans le traitement du psoriasis ont été rapportés.

Dans le psoriasis, le traitement par le méthotrexate doit être limité aux formes sévères résistantes et invalidantes qui ne répondent pas suffisamment aux autres formes de thérapie, mais uniquement lorsque le diagnostic a été confirmé par biopsie et/ou après une consultation dermatologique.

Les patients doivent être informés clairement que dans le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'administration est généralement hebdomadaire et qu'une prise quotidienne par erreur peut entraîner des réactions toxiques sévères.

La numération sanguine doit être surveillée étroitement avant, pendant et après le traitement. En cas de diminution cliniquement significative des leucocytes ou des plaquettes, le méthotrexate doit être arrêté immédiatement. Les patients doivent être incités à signaler tous les signes ou symptômes évocateurs d'une infection.

Le méthotrexate peut être hépatotoxique, notamment à doses élevées ou en cas de traitement prolongé. Des cas d'atrophie hépatique, de nécrose, de cirrhose, de stéatose et de fibrose périportale ont été décrits. Comme ces anomalies peuvent survenir sans signes préalables de toxicité gastro-intestinale ou hématologique, il est impératif de contrôler la fonction hépatique avant l'instauration du traitement et de la surveiller régulièrement pendant tout le traitement.

Tests fonctionnels hépatiques : l'apparition de toute forme de toxicité hépatique requiert une attention particulière. Il convient de ne pas commencer le traitement ou de l'interrompre, si les tests fonctionnels hépatiques ou la biopsie du foie révèlent une quelconque anomalie ou si une anomalie survient en cours de traitement. En principe, ces anomalies disparaissent au bout de 2 semaines, après quoi le traitement peut être repris, à l'appréciation du médecin.

Mesure du taux d'enzymes hépatiques dans le sérum : chez 13 à 20 % des patients, on constate une élévation temporaire des transaminases qui atteignent deux ou trois fois la limite supérieure des valeurs normales. En cas d'élévation constante des enzymes hépatiques, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou une interruption du traitement.

Compte tenu de leur effet potentiellement toxique sur le foie, il est déconseillé d'associer d'autres médicaments hépatotoxiques à la prise de méthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue, et la consommation d'alcool est à éviter, ou doit être considérablement réduite (cf Interactions). Les enzymes hépatiques doivent être étroitement surveillées chez les patients placés sous un autre traitement hépatotoxique associé (exemple : léflunomide). Les mêmes précautions sont de rigueur si l'on y associe l'administration de médicaments hématotoxiques (exemple : léflunomide).

Rien ne justifie le recours à une biopsie du foie pour surveiller la toxicité hépatique en présence d'une pathologie rhumatismale. En cas de traitement de longue durée par méthotrexate pour des formes sévères de psoriasis, le recours à la biopsie du foie se justifie en raison du risque d'hépatotoxicité du médicament.

Il est utile de distinguer les patients à risque normal des patients à risque élevé d'hépatotoxicité.

Patients sans facteurs de risque : d'après les connaissances actuelles de la médecine, la biopsie du foie n'est pas nécessaire avant d'avoir atteint une dose cumulée de 1,0 à 1,5 g.
Patients à facteurs de risque :
Les principaux facteurs sont :
- antécédents d'alcoolisme ;
- élévation constante des enzymes hépatiques ;
- antécédents de pathologie hépatique, notamment hépatite B ou C chronique ;
- antécédents familiaux, avec pathologie hépatique héréditaire.
Autres facteurs (à l'influence moindre) :
- diabète sucré ;
- obésité ;
- antécédents d'exposition à des médicaments ou produits chimiques hépatotoxiques.

La biopsie du foie est recommandée chez les patients au début ou en cours de traitement par méthotrexate.

Sachant qu'un petit pourcentage de patients interrompt le traitement pour diverses raisons au bout de 2 à 4 mois, la première biopsie peut être programmée un peu après cette période initiale et doit être pratiquée dès lors qu'un traitement de longue durée est envisageable.

Il est recommandé de pratiquer des biopsies du foie régulières dès lors qu'une dose cumulée de 1,0 à 1,5 g a été atteinte.

La biopsie du foie n'est pas utile dans les cas suivants :

patients âgés ;
patients souffrant d'une affection aiguë ;
patients pour qui la biopsie du foie est contre-indiquée (exemple : instabilité cardiaque, paramètres de coagulation sanguine altérés) ;
patients à faible espérance de vie.

Des examens plus rapprochés peuvent être nécessaires :

durant la phase initiale du traitement ;
en cas d'augmentation de la posologie ;
en présence d'une augmentation des risques d'élévation du taux de méthotrexate dans le sang (exemple : déshydratation, altération de la fonction rénale, augmentation de la posologie ou posologie élevée de médicaments administrés en parallèle, notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Le méthotrexate est tératogène ; des cas de mort foetale et/ou d'anomalies congénitales ont été rapportés. Le méthotrexate est donc contre-indiqué chez les femmes aptes à procréer, sauf s'il existe des arguments médicaux suffisants à dire que les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels. Les femmes enceintes atteintes de psoriasis ne doivent pas recevoir le méthotrexate (cf Grossesse et Allaitement).

La fonction rénale doit être surveillée étroitement avant, pendant et après le traitement. La prudence s'impose en cas de découverte d'une insuffisance rénale significative. La posologie du méthotrexate doit être réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des doses élevées peuvent provoquer la précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Une hyperhydratation et une alcalinisation des urines au pH 6,5-7, par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de soude (5 comprimés de 625 mg toutes les 3 heures) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale quatre fois par jour) sont recommandées à titre préventif.

Le méthotrexate est excrété essentiellement par voie urinaire. En présence d'une insuffisance rénale, son administration peut entraîner l'accumulation de déchets toxiques, voire aggraver l'atteinte rénale.

Des diarrhées et une stomatite ulcéreuse sont des effets toxiques fréquents qui imposent l'interruption du traitement ; il existe sinon un risque d'entérite hémorragique et de décès dû à une perforation intestinale.

Le méthotrexate affecte la gamètogenèse pendant la période d'administration et il peut entraîner une diminution de la fertilité, qui semble être réversible à l'arrêt du traitement.

Le méthotrexate possède une activité immunosuppressive et les réponses immunologiques à une vaccination concomitante peuvent être diminuées. L'administration de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement.

L'effet immunosuppresseur du méthotrexate doit être pris en compte lorsque la réponse immunitaire du patient est importante ou essentielle. Les patients présentant des infections chroniques inactives (par exemple zona, tuberculose, hépatite B ou C) doivent faire l'objet d'une attention particulière en raison du risque d'activation de l'infection.

Il est recommandé de pratiquer une radiographie thoracique avant le début du traitement par le méthotrexate.

Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant l'instauration du traitement par le méthotrexate.

Des effets indésirables graves, incluant des décès, ont été rapportés en cas d'administration concomitante de méthotrexate (généralement à doses élevées) avec certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l'administration d'acide acétylsalicylique et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ainsi que de corticoïdes à faible dose peut être poursuivie. Il faut cependant tenir compte du fait que la coadministration d'AINS et de méthotrexate peut majorer le risque de toxicité. La posologie du corticoïde peut être diminuée progressivement chez les patients qui présentent une réponse thérapeutique au méthotrexate.

Il n'a pas été mené d'études exhaustives des interactions entre le méthotrexate et d'autres antirhumatismaux tels que les sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine ou d'autres agents cytotoxiques et la fréquence des effets indésirables peut être majorée en cas d'administration concomitante.

De rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique tels que le triméthoprime-sulfaméthoxazole.

L'administration d'acide folinique peut être nécessaire chez les patients qui développent une toxicité aiguë du méthotrexate.

Précautions d'emploi :

Avant le début du traitement par le méthotrexate ou avant la réintroduction du méthotrexate après une période de repos, les fonctions rénale, hépatique et médullaire doivent être contrôlées à l'aide de l'anamnèse, de l'examen clinique et des examens paracliniques.
La toxicité systémique du méthotrexate peut également être majorée chez les patients qui présentent une dysfonction rénale, des ascites ou d'autres épanchements du fait de l'allongement de la demi-vie sérique.
Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant le méthotrexate à faible dose ; dans ce cas, le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l'instauration d'un traitement cytotoxique.
Des cas de diminution de la fertilité, d'oligospermie, d'irrégularité menstruelle et d'aménorrhée ont été observés chez l'humain, pendant le traitement et pendant une courte période après celui-ci. De plus, le méthotrexate peut provoquer une embryotoxicité, des avortements et des anomalies foetales chez l'humain. Par conséquent, les risques possibles d'effets sur la reproduction doivent être expliqués aux patients en âge de procréer (cf Grossesse et Allaitement).
Les patients sous traitement doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée pour détecter et évaluer le plus tôt possible les signes ou symptômes de possibles effets toxiques ou réactions indésirables. Des examens hématologiques doivent être pratiqués avant le début du traitement et régulièrement ensuite pour une utilisation sans risque du méthotrexate en chimiothérapie, en raison de son effet fréquent de suppression hématopoïétique. Celle-ci peut survenir sans signes d'alarme chez un patient recevant des doses apparemment sûres, et une chute sévère du taux de leucocytes impose l'arrêt immédiat du médicament et la mise en place du traitement adéquat.
En général, les examens suivants sont recommandés dans le cadre de l'évaluation clinique et de la surveillance appropriée des patients candidats au traitement par le méthotrexate ou sous traitement : hémogramme complet, hématocrite, analyse d'urine, tests de la fonction rénale, tests de la fonction hépatique et radiographie thoracique.
L'objectif est de détecter la présence d'une dysfonction ou d'une insuffisance organique. Les examens doivent être pratiqués avant le début du traitement, à des moments appropriés pendant le traitement et après la fin de celui-ci.
Après absorption, le méthotrexate est lié en partie à l'albumine sérique et la toxicité peut être majorée en raison du déplacement de certains médicaments tels que les salicylés, les sulfamides, la phénytoïne et certains antibiotiques tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et l'acide para-aminobenzoïque. Ces médicaments, en particulier les salicylés et les sulfamides, qu'ils soient utilisés comme antibiotiques, hypoglycémiants ou diurétiques, ne doivent pas être coadministrés tant que la pertinence de ces observations n'a pas été établie.
Les préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent altérer la réponse au méthotrexate.
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en cas d'infection, d'ulcère gastro-duodénal, de rectocolite hémorragique, d'affaiblissement et chez les patients très jeunes et très âgés. En cas de survenue d'une leucopénie sévère pendant le traitement, une infection bactérienne peut se développer ou devenir potentiellement fatale. Il est généralement recommandé d'arrêter le médicament et d'instaurer une antibiothérapie adéquate. En cas d'aplasie médullaire sévère, des transfusions de sang ou de plaquettes peuvent être nécessaires.
Le comprimé contient du lactose. Les patients atteints des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp, ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Après absorption, le méthotrexate se lie partiellement à l'albumine sérique. Certains médicaments (par exemple les salicylés, les sulfamides et la phénytoïne) diminuent cette liaison. Dans ce cas, la toxicité du méthotrexate peut être accrue en cas d'administration concomitante. Le probénécide et les acides organiques faibles, tels que les diurétiques de l'anse, ainsi que les pyrazolés, réduisent la sécrétion tubulaire ; une grande prudence s'impose donc en cas de coadministration de ces médicaments avec le méthotrexate.
Les pénicillines peuvent diminuer la clairance rénale du méthotrexate et une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée en cas d'association avec le méthotrexate à doses élevées ou faibles.
Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non absorbables à large spectre peuvent diminuer l'absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entérohépatique en inhibant la flore intestinale et en supprimant le métabolisme bactérien du méthotrexate.
La coadministration d'autres agents potentiellement néphrotoxiques et hépatotoxiques (par exemple sulfasalazine, léflunomide et alcool) avec le méthotrexate doit être évitée. Une prudence particulière s'impose pour la surveillance des patients recevant le méthotrexate en association avec de l'azathioprine ou des rétinoïdes.
Le risque de pancytopénie peut être majoré en cas d'association du méthotrexate avec le léflunomide.
La néphrotoxicité peut être augmentée lorsque le méthotrexate est administré à dose élevée en association avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (cisplatine par exemple).
Les AINS ne doivent pas être pris avant ou en même temps que le méthotrexate à dose élevée.
L'administration concomitante de certains AINS et de méthotrexate à doses élevées augmente et prolonge la concentration sérique du méthotrexate et majore la toxicité gastro-intestinale. Dans les études animales avec des doses plus faibles de méthotrexate, il a été observé une diminution de la sécrétion tubulaire du méthotrexate par ces médicaments, ce qui peut augmenter sa toxicité. Cependant, des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant le méthotrexate ont généralement été traités efficacement par des AINS sans présenter d'effets indésirables. Il faut toutefois noter que les doses de méthotrexate utilisées dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (7,5 mg à 15 mg par semaine) sont légèrement inférieures à celles administrées pour le psoriasis et que des doses plus élevées peuvent induire une toxicité inattendue.
Les préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent modifier la réponse au méthotrexate.
Dans de rares cas, le triméthoprime/sulfaméthoxazole a majoré l'aplasie médullaire chez des patients traités par le méthotrexate, probablement en raison de l'augmentation de l'effet antagoniste de l'acide folique.
Une aplasie médullaire et une diminution des concentrations d'acide folique ont été décrites en cas d'administration concomitante de triamtérène et de méthotrexate.
La coadministration de méthotrexate et d'oméprazole prolonge l'élimination du méthotrexate par voie urinaire.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole ou le pantoprazole peut provoquer des interactions.
Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les concentrations de théophylline doivent être surveillées en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.
Le méthotrexate augmente les concentrations plasmatiques de la mercaptopurine. Il peut donc être nécessaire d'adapter la posologie en cas d'association de ces deux médicaments.
Chez les patients recevant des agents chimiothérapeutiques, l'administration de vaccins vivants peut entraîner des infections sévères, voire fatales. La coadministration avec un vaccin vivant est contre-indiquée.
Il existe un risque d'aggravation des convulsions dû à la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par l'agent cytotoxique ou un risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité de l'agent cytotoxique dû à l'augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.
La ciclosporine peut potentialiser l'efficacité et la toxicité du méthotrexate. Il peut se produire une immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération en cas d'association des deux médicaments.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Un risque tératogène ayant été observé dans l'espèce humaine (malformations crâniofaciales, cardiovasculaires et des extrémités) et chez plusieurs espèces animales (cf Sécurité préclinique), l'utilisation du méthotrexate est contre-indiquée pendant toute la grossesse (cf Contre-indications).

Chez les femmes en âge de procréer, la possibilité d'une grossesse doit être exclue avec certitude par les moyens appropriés, par exemple un test de grossesse, avant le début du traitement.

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par le méthotrexate et pendant 6 mois au moins après celui-ci et elles doivent donc utiliser une méthode efficace de contraception.

En cas de grossesse, la patiente doit être informée du risque d'effets délétères pour l'enfant, associés au traitement.

Le méthotrexate pouvant être génotoxique, il est recommandé que les femmes qui envisagent une grossesse consultent un centre de conseil génétique, avant l'instauration du traitement si possible.

Allaitement :

Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner une toxicité chez l'enfant allaité ; son utilisation est donc contre-indiquée pendant l'allaitement (cf Contre-indications). L'allaitement doit être interrompu avant le traitement.

Fertilité masculine :

Le méthotrexate peut être génotoxique. Les hommes traités par le méthotrexate ne doivent donc pas engendrer pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de celui-ci. Le méthotrexate pouvant provoquer des anomalies graves et potentiellement irréversibles de la spermatogenèse, les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement.

Les hommes et femmes traités par le méthotrexate doivent être informés du risque potentiel d'effets délétères sur la reproduction. Les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informées des risques potentiels pour le foetus en cas de grossesse pendant le traitement par le méthotrexate.

Des anomalies de l'ovogenèse ou de la spermatogenèse, une oligospermie transitoire, une dysfonction menstruelle et une infertilité ont été rapportées chez des patients traités par le méthotrexate.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir pendant le traitement par le méthotrexate ; ils peuvent avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

En général, la fréquence et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose, de la fréquence d'administration, du mode d'administration et de la durée d'exposition.
En cas de survenue d'effets indésirables, il convient de diminuer la posologie ou d'interrompre le traitement et de mettre en place des mesures thérapeutiques correctives, telles que l'administration de folinate de calcium (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les effets indésirables les plus fréquents du méthotrexate sont une aplasie médullaire et des lésions muqueuses qui se manifestent sous forme de stomatite ulcéreuse, de leucopénie, de nausées et d'autres troubles gastro-intestinaux. Ces effets indésirables sont généralement réversibles et ils disparaissent en 2 semaines environ après la diminution de la dose unique de méthotrexate ou l'augmentation de l'intervalle entre deux doses et/ou l'administration de folinate de calcium. D'autres effets indésirables fréquents sont par exemple : malaises, fatigue anormale, frissons et fièvre, étourdissements et diminution de la résistance aux infections.
Les effets indésirables du méthotrexate sont le plus souvent observés en cas d'administration fréquente de doses élevées, par exemple dans le traitement des cancers. Les effets indésirables rapportés avec le méthotrexate sont présentés ci-dessous par système d'organe.
Les fréquences des effets indésirables sont classifiées comme suit : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations :

Fréquent : infections.
Peu fréquent : infections opportunistes.
Rare : zona, sepsis.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris kystes et polypes) :

Peu fréquent : lymphome⁽¹⁾.

Troubles du système sanguin et lymphatique :

Fréquent : leucopénie.
Peu fréquent : aplasie médullaire, thrombocytopénie, anémie.
Très rare : hypogammaglobulinémie.

Troubles du système immunitaire :

Peu fréquent : réaction anaphylactique.

Troubles endocriniens :

Rare : diabète sucré.

Affections psychiatriques :

Rare : dépression, confusion.

Troubles du système nerveux :

Fréquent : céphalées, étourdissements, fatigue.
Rare : hémiparésie.
Très rare : irritation, dysarthrie, aphasie, léthargie.

Troubles oculaires :

Très rare : conjonctivite, vision trouble.

Troubles cardiaques :

Très rare : épanchement péricardique, péricardite.

Troubles vasculaires :

Peu fréquent : épistaxis.
Rare : hypotension, thromboembolie.
Très rare : vascularite.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Peu fréquent : pneumopathie, pneumopathie interstitielle (parfois fatale), fibrose interstitielle.
Rare : dyspnée, pharyngite⁽²⁾.
Très rare : pneumonie à Pneumocystis carinii, pneumopathie interstitielle obstructive chronique, pleurésie, toux sèche.

Troubles gastro-intestinaux :⁽³⁾

Fréquent : stomatite, anorexie, nausées, vomissements, diarrhées.
Rare : gingivite, ulcérations et hémorragies digestives, entérite.
Très rare : hématémèse.

Troubles hépatobiliaires :

Fréquent : élévation des transaminases.
Rare : hépatotoxicité, fibrose périportale, cirrhose, hépatite aiguë.

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés :

Fréquent : éruption érythémateuse, alopécie.
Peu fréquent : prurit, syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell).
Rare : photosensibilité, acné, dépigmentation, urticaire, érythème polymorphe, érosion douloureuse des lésions psoriasiques, ulcération cutanée.
Très rare : télangiectasies, furonculose, ecchymoses.

Troubles des tissus musculosquelettiques et conjonctifs :

Rare : ostéoporose, arthralgies, myalgies, augmentation des nodules rhumatismaux.

Troubles rénaux et urinaires :

Peu fréquent : insuffisance rénale, néphropathie.
Très rare : dysurie, azotémie, cystite, hématurie.

Troubles du système reproducteur et troubles mammaires :

Peu fréquent : ulcération vaginale.
Rare : diminution de la libido, impuissance, troubles menstruels.
Très rare : anomalies de l'ovogenèse ou de la spermatogenèse, oligospermie transitoire, stérilité, saignements vaginaux, gynécomastie.

⁽¹⁾ Peut être réversible (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

⁽²⁾ Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

⁽³⁾ Il est souvent nécessaire de diminuer la posologie en cas d'effets indésirables gastro-intestinaux sévères. La stomatite ulcéreuse et les diarrhées imposent l'arrêt du méthotrexate en raison du risque d'entérite ulcéreuse et de perforation intestinale fatale.
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés, mais leur fréquence est indéterminée : pancytopénie, sepsis fatal, avortements spontanés, atteintes foetales, risque accru de réactions toxiques (nécrose des tissus mous, ostéonécrose) au cours de la radiothérapie, éosinophilie, alvéolite.
Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas d'exposition concomitante au méthotrexate et aux rayonnements ultraviolets.

SURDOSAGE

La toxicité du méthotrexate affecte essentiellement les organes hématopoïétiques. Le folinate de calcium neutralise efficacement les effets toxiques hématopoïétiques immédiats du méthotrexate. Le traitement par le folinate de calcium parentéral doit débuter dans l'heure suivant l'administration de méthotrexate. La dose de folinate de calcium doit être au moins égale à la dose de méthotrexate reçue par le patient.
Un surdosage important nécessite une hydratation et une alcalinisation des urines pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale ne se sont révélées efficaces pour modifier l'élimination du méthotrexate. Mais une clairance efficace du méthotrexate a été obtenue par l'hémodialyse intermittente à l'aide d'un dialyseur « à haut débit ».
Les concentrations sériques de méthotrexate doivent être surveillées pour déterminer la dose adéquate de folinate de calcium et la durée du traitement.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : autres agents immunosuppresseurs (code ATC : L04AX03).

Le méthotrexate (acide 4-amino-10-méthylfolique) est un antagoniste de l'acide folique qui inhibe la réduction de l'acide folique et la prolifération des cellules tissulaires. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par une voie de transport actif des folates réduits. Du fait de la polyglutamation du méthotrexate induite par l'enzyme folylpolyglutamylate synthétase (FPGS), la durée de l'effet cytotoxique de la substance active dans la cellule augmente. Le méthotrexate est une substance phase-dépendante dont la principale action est dirigée sur la phase S du cycle cellulaire. Il agit généralement de façon plus efficace sur les tissus en prolifération active tels que les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules foetales, l'épithélium cutané, les muqueuses buccale et intestinale et les cellules de la vessie. Comme la prolifération des cellules malignes est plus importante que celles des cellules normales, le méthotrexate peut ralentir leur prolifération sans causer cependant de dommages irréversibles aux tissus sains.

Le folinate de calcium est un acide folique qui est utilisé pour protéger les cellules saines des effets toxiques du méthotrexate. Après être entré dans la cellule via un transporteur spécifique, il est converti en folates actifs et il empêche l'inhibition de la synthèse d'ADN et d'ARN.

PHARMACOCINÉTIQUE

L'effet du méthotrexate administré par voie orale semble être dose-dépendant. Le pic sérique est atteint en 1 à 2 heures. En général, une dose de méthotrexate <= 30 mg/m² est absorbée rapidement et complètement. La biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale est élevée (80 % à 100 %) à des doses <= 30 mg/m². La saturation de l'absorption débute à des doses > 30 mg/m² et l'absorption est incomplète aux doses > 80 mg/m².

Près de la moitié du méthotrexate absorbé se lie de façon réversible aux protéines sériques, mais elle est facilement distribuée dans les tissus. Près de 41 % de la dose sont excrétés tel quel dans l'urine, au cours des 6 premières heures, et 90 % au bout de 24 heures. Une proportion plus faible de la dose est excrétée dans la bile où elle subit un cycle entérohépatique prononcé.

La demi-vie est approximativement de 3 à 10 heures pour un traitement à faible dose et de 8 à 15 heures pour un traitement à forte dose. Si la fonction rénale est altérée, la concentration de méthotrexate dans le sérum et les tissus peut augmenter rapidement.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Des études de toxicité chronique réalisées chez la souris, le rat et le chien ont révélé des effets toxiques qui se sont traduits par des lésions gastro-intestinales, une insuffisance médullaire et une hépatotoxicité. Les études chez l'animal montrent que le méthotrexate nuit à la fertilité et qu'il a des propriétés embryotoxiques et foetotoxiques. Des effets tératogènes ont été identifiés chez quatre espèces animales (rat, souris, lapin, chat).

On ne constate aucune malformation chez le singe rhésus.

Le méthotrexate est mutagène in vivo et in vitro. Le méthotrexate provoque des aberrations chromosomiques dans les cellules animales et dans les cellules de la moelle osseuse chez l'homme, mais la pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. Les études de cancérogenèse chez le rongeur n'ont pas mis en évidence une incidence accrue de tumeurs.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

Conserver le pilulier dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400938974041 (2008, RCP rév 06.09.2010).


Prix :	10.72 euros (pilulier de 10).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

NORDIC PHARMA SAS
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