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OPTRUMA®

raloxifène

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 60 mg (ovale ; imprimé « 4165 » ; blanc) : Boîtes de 28 et de 84, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Raloxifène chlorhydrate (DCI)	60 mg
(soit en raloxifène : 56 mg/cp)

Excipients : Noyau : povidone, polysorbate 80, lactose anhydre, lactose monohydraté, crospovidone, stéarate de magnésium. Pelliculage : dioxyde de titane (E 171), polysorbate 80, hypromellose, macrogol 400, cire de carnauba. Encre : shellac, propylèneglycol, indigotine (E 132).

Teneur en lactose : 149,40 mg.

INDICATIONS

Optruma est indiqué dans le traitement et la prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées. Une réduction significative de l'incidence des fractures vertébrales, mais non de la hanche, a été démontrée.
Lors de la décision du choix d'Optruma ou d'autres thérapeutiques, incluant les estrogènes, pour une femme ménopausée, il conviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets sur l'utérus et le sein, et les risques et bénéfices cardio-vasculaires (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La posologie recommandée est de 1 comprimé par jour, par voie orale, qui peut être pris à n'importe quelle heure de la journée, avant, pendant ou après les repas.
Coût du traitement journalier : 1,12 euro(s) (bte de 28 cp) ; 0,95 euro(s) (bte de 84 cp).Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les femmes âgées.
En raison de la nature de la pathologie, Optruma est destiné à une utilisation de longue durée.
Une supplémentation en calcium et en vitamine D est généralement recommandée chez les femmes ayant un apport alimentaire faible.

Utilisation en cas d'insuffisance rénale :: Optruma ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (cf Contre-indications). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et légère, Optruma doit être utilisé avec prudence.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique :: Optruma ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique (cf Contre-indications).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Femmes en âge de procréer.
Antécédents d'accidents thromboemboliques veineux ou accident thromboembolique veineux en évolution, incluant la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire et la thrombose veineuse rétinienne.
Insuffisance hépatique, y compris cholestase.
Insuffisance rénale sévère.
Saignement génital inexpliqué.
Patiente ayant des signes ou des symptômes de cancer de l'endomètre, la sécurité d'emploi dans ce groupe de patientes n'ayant pas été suffisamment étudiée.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Le raloxifène est associé à un risque accru d'accident thromboembolique veineux qui est identique à celui rapporté avec le traitement hormonal substitutif (THS). Le rapport bénéfice-risque doit être pris en compte chez les patientes présentant un risque d'accident thromboembolique veineux, quelle qu'en soit l'étiologie. Le traitement par Optruma doit être interrompu en cas de maladie ou de situation entraînant une immobilisation prolongée. Ceci le plus tôt possible ou dans les trois jours précédant une immobilisation programmée. La reprise du traitement ne pourra avoir lieu qu'après résolution des causes initiales de son arrêt et la reprise d'une mobilité complète.
Dans une étude conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue ou un risque accru d'accidents coronariens, comparé au placebo, le raloxifène n'a pas modifié l'incidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, de la mortalité globale, y compris de la mortalité globale d'origine cardiovasculaire, ou des accidents vasculaires cérébraux. Néanmoins, il y a eu une augmentation de la mortalité par accident vasculaire cérébral chez les femmes sous raloxifène. L'incidence de la mortalité par accident vasculaire cérébral a été de 1,5 pour 1000 femmes-année pour le placebo versus 2,2 pour 1000 femmes-année pour le raloxifène. Ce résultat doit être pris en compte lors de la prescription du raloxifène chez les femmes ménopausées ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'autres facteurs de risque importants d'accident vasculaire cérébral, tels qu'un accident ischémique cérébral transitoire ou une fibrillation auriculaire.
Il n'est pas mis en évidence de prolifération endométriale. Tout saignement d'origine génitale survenant en cours de traitement par Optruma constitue un événement inattendu et devra faire l'objet d'explorations approfondies par un spécialiste. Les deux étiologies le plus fréquemment associées à des saignements d'origine génitale sous raloxifène ont été une atrophie endométriale et des polypes de l'endomètre de nature bénigne. Des polypes bénins de l'endomètre ont été rapportés chez 0,9 % des femmes ménopausées qui ont reçu du raloxifène pendant 4 ans, comparativement à 0,3 % chez les femmes qui ont reçu le placebo.
Le raloxifène est principalement métabolisé par le foie. L'administration de doses uniques de raloxifène à des patientes ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe A) entraîne des concentrations plasmatiques de raloxifène environ 2,5 fois supérieures à celles des témoins. L'augmentation est corrélée aux concentrations de la bilirubine totale. En attendant des évaluations complémentaires sur la tolérance et l'efficacité chez les patientes présentant une insuffisance hépatique, l'utilisation d'Optruma n'est pas recommandée dans cette population. La bilirubine sérique totale, les gamma-glutamyl transférases, les phosphatases alcalines, les ALAT et ASAT devront être étroitement surveillées au cours du traitement si des valeurs élevées sont observées.
Des données cliniques en nombre limité suggèrent que chez les patientes ayant un antécédent d'hypertriglycéridémie (> 5,6 mmol/l) induite par des estrogènes administrés par voie orale, le raloxifène pourrait être associé à une augmentation marquée des triglycérides sériques. Le taux de triglycérides sériques des patientes ayant un tel antécédent doit être surveillé lors de la prise de raloxifène.
La sécurité d'emploi d'Optruma chez les patientes ayant un cancer du sein n'a pas été suffisamment étudiée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation concomitante d'Optruma et de produits destinés au traitement du cancer du sein à un stade précoce ou avancé. En conséquence, Optruma peut être utilisé en traitement ou en prévention de l'ostéoporose seulement si le traitement pour le cancer du sein, en incluant les thérapies adjuvantes, est terminé.
Les données de sécurité concernant l'association du raloxifène et des estrogènes par voie systémique étant limitée, cette association n'est pas recommandée.
Optruma n'est pas efficace pour diminuer les symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) ou les autres symptômes de la ménopause liés à la carence en estrogènes.
Optruma contient du lactose. Les patients présentant des anomalies héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp-lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

L'administration simultanée d'antiacides contenant du carbonate de calcium ou de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium n'a pas d'incidence sur la biodisponibilité du raloxifène.
La coadministration de raloxifène et de warfarine ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques de ces deux produits. Cependant, des diminutions modérées du temps de prothrombine ont été observées et, dans l'éventualité d'une administration simultanée du raloxifène avec la warfarine ou d'autres dérivés de la coumarine, le temps de prothrombine devra être surveillé.
Les effets sur le temps de prothrombine peuvent évoluer sur plusieurs semaines si un traitement par Optruma est débuté chez les patientes qui sont déjà sous traitement anticoagulant coumarinique.
Le raloxifène n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone administrée en dose unique.
Le raloxifène ne modifie pas l'aire sous la courbe (AUC) à l'équilibre de la digoxine. La Cmax de la digoxine augmente de moins de 5 %.
L'influence de traitements concomitants sur les concentrations plasmatiques du raloxifène a été évaluée au cours des essais cliniques de prévention et de traitement de l'ostéoporose. Les médicaments fréquemment coadministrés étaient : paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens (comme l'acide acétylsalicylique, l'ibuprofène et le naproxène), antibiotiques oraux, antagonistes H1, antagonistes H2 et benzodiazépines. Aucun effet clinique pertinent de la coadministration de ces substances sur les concentrations plasmatiques de raloxifène n'a été identifié.
L'utilisation concomitante d'estrogènes par voie vaginale a été autorisée au cours des essais cliniques lorsqu'il était nécessaire de traiter des symptômes en rapport avec une atrophie vaginale. Leur utilisation n'a pas été plus importante chez les patientes traitées par Optruma que chez celles sous placebo.
In vitro, le raloxifène n'interagit pas avec la liaison protéique de la warfarine, de la phénytoïne ou du tamoxifène.
Le raloxifène ne doit pas être administré en association avec la cholestyramine (ou autres résines échangeuses d'anions) qui réduit significativement l'absorption et le cycle entérohépatique du raloxifène.
Les pics de concentration du raloxifène sont diminués en cas d'administration concomitante d'ampicilline. Cependant, étant donné que l'absorption et le taux d'élimination du raloxifène ne sont pas affectés, le raloxifène peut être administré en association avec l'ampicilline.
Le raloxifène augmente modérément les concentrations des globulines fixant les hormones (« hormone-binding globulins »), y compris les globulines fixant les hormones sexuelles « sex hormone-binding globulins » (SHBG), la globuline fixant la thyroxine « thyroxine-binding globulin » (TBG) et la globuline fixant les corticostéroïdes « corticosteroid-binding globulin » (CBG), avec une augmentation correspondante des concentrations hormonales totales. Ces modifications n'affectent pas les concentrations en hormones libres.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Optruma ne doit être utilisé que chez les femmes ménopausées.
Optruma ne doit pas être pris par les femmes en âge de procréer. Le raloxifène peut provoquer des anomalies foetales s'il est administré chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé par erreur pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elle est sous traitement, elle doit être informée des risques potentiels pour le foetus (cf Sécurité préclinique).
L'excrétion du raloxifène dans le lait maternel n'est pas connue. Son utilisation n'est donc pas recommandée chez les femmes allaitantes. Optruma pourrait perturber le développement du nouveau-né.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Le raloxifène n'a pas d'effet connu sur la conduite ou la capacité à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans les essais de traitement et de prévention de l'ostéoporose, impliquant plus de 13 000 femmes ménopausées, tous les événements indésirables ont été enregistrés. La durée du traitement dans ces essais se situait entre 6 et 60 mois.
La majorité des événements indésirables n'a habituellement pas nécessité d'arrêt de traitement.
Dans les essais de prévention, les arrêts de traitement dus à un événement indésirable ont concerné 10,7 % des 581 patientes traitées par Optruma et 11,1 % des 584 patientes sous placebo.
Dans les essais de traitement, les arrêts thérapeutiques dus à un événement indésirable ont concerné 12,8 % des 2557 patientes traitées par Optruma et 11,1 % des 2576 patientes sous placebo.
Les événements indésirables associés au traitement par le raloxifène au cours des études cliniques dans l'ostéoporose sont résumés ci-dessous.
Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante : très fréquents (>= 1/10), fréquents (>= 1/100, < 1/10), peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100), rares (>= 1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections vasculaires :

Très fréquents : vasodilatation (bouffées de chaleur).
Peu fréquents : accidents thromboemboliques veineux, comprenant des thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires, des thromboses veineuses rétiniennes. Thrombophlébites veineuses superficielles.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquents : crampes dans les jambes.

Troubles généraux et anomalies liés au site d'administration :

Très fréquents : syndrome grippal.
Fréquents : oedème périphérique.

Comparé au groupe placebo, la survenue de vasodilatations (bouffées de chaleur) était modérément augmentée chez les patientes sous Optruma (dans les essais cliniques de prévention de l'ostéoporose, avec une ancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans, 24,3 % pour Optruma et 18,2 % pour le placebo ; dans les essais cliniques de traitement de l'ostéoporose, avec une moyenne d'âge de 66 ans, 10,6 % pour Optruma et 7,1 % pour le placebo). Cet événement indésirable était plus fréquent au cours des six premiers mois de traitement et survenait rarement de novo après cette période.
Dans une étude conduite chez 10 101 femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue ou un risque accru d'accidents coronariens (étude RUTH), des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) sont survenus chez 7,8 % des patientes traitées par le raloxifène et chez 4,7 % des patientes traitées par le placebo.
Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo de traitement de l'ostéoporose par le raloxifène, des accidents thromboemboliques veineux, comprenant des thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires et des thromboses veineuses rétiniennes, sont survenus avec une fréquence d'environ 0,8 %, soit 3,22 cas pour 1000 patientes-année. Un risque relatif de 1,60 (IC : 0,95-2,71) a été observé pour les patientes traitées par Optruma par rapport au placebo. Le risque d'accidents thromboemboliques était plus important au cours des 4 premiers mois de traitement.
Des thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues avec une fréquence inférieure à 1 %.
Dans l'étude RUTH, les accidents thromboemboliques veineux sont survenus avec une fréquence approximative de 2,0 % soit 3,88 cas pour 1000 patientes-année dans le groupe raloxifène et avec une fréquence de 1,4 % soit 2,70 cas pour 1000 patientes-année dans le groupe placebo. Dans l'étude RUTH, le risque relatif de survenue de l'ensemble des accidents thromboemboliques veineux était RR = 1,44 [1,06-1,95]. Les thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues à une fréquence de 1 % dans le groupe raloxifène et de 0,6 % dans le groupe placebo.
Un autre événement indésirable a été observé : il s'agit de crampes dans les jambes (5,5 % pour Optruma et 1,9 % pour le placebo dans la population incluse dans les essais de prévention ; 9,2 % pour Optruma, 6 % pour le placebo dans la population incluse dans les essais de traitement). Dans l'étude RUTH, des crampes dans les jambes ont été observées chez 12,1 % des patientes traitées par le raloxifène et 8,3 % des patientes traitées par le placebo.
Un syndrome grippal a été rapporté par 16,2 % des patientes traitées par Optruma et 14 % des patientes sous placebo.
Un effet a également été observé et considéré comme non statistiquement significatif (p > 0,05), mais nettement dose-dépendant : il s'agit d'un oedème périphérique qui apparaissait dans la population incluse dans les essais de prévention avec une incidence de 3,1 % sous Optruma et de 1,9 % sous placebo ; et dans la population incluse dans les essais de traitement avec une incidence de 7,1 % sous Optruma et de 6,1 % sous placebo. Dans l'étude RUTH, un oedème périphérique est survenu chez 14,1 % des patientes traitées par le raloxifène et chez 11,7 % des patientes traitées par le placebo, avec une différence statistiquement significative.
Une faible diminution du nombre de plaquettes (6 à 10 %) a été rapportée sous raloxifène dans les essais cliniques contrôlés versus placebo conduits avec le raloxifène dans l'ostéoporose.
De rares cas d'augmentation modérée des ASAT et/ou des ALAT ont été rapportés sans que puisse être exclue une relation de causalité avec le raloxifène. Ces augmentations ont été observées avec une fréquence identique chez les patientes sous placebo.
Dans une étude (RUTH) conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue ou un risque accru d'accidents coronariens, un autre effet indésirable, la lithiase biliaire, est survenu chez 3,3 % des patientes traitées par le raloxifène et chez 2,6 % des patientes traitées par le placebo. Les taux de cholécystectomie n'étaient pas statistiquement significativement différents entre le groupe raloxifène (2,3 %) et le groupe placebo (2,0 %).
Des essais cliniques ont comparé Optruma (n = 317) à un traitement hormonal substitutif (THS) combiné continu (n = 110) ou cyclique (n = 205). L'incidence des symptômes mammaires et des saignements d'origine utérine était significativement inférieure chez les patientes sous raloxifène par rapport aux patientes sous traitement hormonal substitutif, quel qu'il soit.

Les événements indésirables rapportés depuis la commercialisation sont présentés ci-dessous :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très rares : thrombocytopénie.

Affections gastro-intestinales :

Très rares : symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales et dyspepsie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Rares : oedème périphérique.

Investigations :

Très rares : augmentation de la pression artérielle.

Affections du système nerveux :

Très rares : céphalées incluant la migraine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très rares : rash cutané.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Très rares : symptômes mammaires légers tels que douleur, gonflement et tension mammaire.

Affections vasculaires :

Rares : réaction thromboembolique veineuse.
Très rares : réaction thromboembolique artérielle.

SURDOSAGE

Dans certains essais cliniques, des doses quotidiennes allant jusqu'à 600 mg pendant 8 semaines et 120 mg pendant 3 ans ont été administrées. Aucun cas de surdosage avec le raloxifène n'a été reporté durant les essais cliniques.
Chez l'adulte, des crampes dans les jambes et des sensations vertigineuses ont été rapportées chez les patientes qui avaient pris plus de 120 mg en une seule prise.
Lors de prises accidentelles chez des enfants âgés de moins de 2 ans, la dose maximale rapportée a été de 180 mg. Chez les enfants, les symptômes incluaient : ataxie, sensations vertigineuses, vomissements, rashs cutanés, diarrhées, tremblements, bouffées de chaleur et élévation des phosphatases alcalines.
Le surdosage le plus élevé a été approximativement de 1,5 g. Aucun décès associé à un surdosage n'a été rapporté.
Il n'existe pas d'antidote spécifique au chlorhydrate de raloxifène.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : modulateur sélectif de l'activation des récepteurs aux estrogènes (code ATC : G03XC01).

En tant que modulateur sélectif de l'activation des récepteurs aux estrogènes (MoSARE/SERM), le raloxifène possède des activités agonistes ou antagonistes sélectives sur les tissus sensibles aux estrogènes. Il agit comme un agoniste sur l'os, et agit partiellement sur le métabolisme du cholestérol (réduction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais pas sur l'hypothalamus ou l'utérus ou le sein.

Les effets biologiques du raloxifène, comme ceux des estrogènes, résultent d'une liaison de haute affinité aux récepteurs aux estrogènes et d'une régulation de l'expression génique. Cette liaison entraîne des expressions différentes des nombreux gènes régulés par les estrogènes dans différents tissus. Des données récentes suggèrent que le récepteur aux estrogènes peut réguler l'expression génique par au moins deux voies distinctes qui sont spécifiques au ligand, au tissu et/ou au gène.

Effets sur le squelette :

La diminution des taux d'estrogènes qui se produit au moment de la ménopause entraîne une nette augmentation de la résorption osseuse, de la perte osseuse et du risque de fracture. La perte osseuse est particulièrement rapide pendant les dix premières années suivant la ménopause, lorsque l'augmentation compensatoire de la formation osseuse est inadaptée pour contrebalancer les pertes dues à la résorption. Les autres facteurs de risque pouvant entraîner le développement de l'ostéoporose incluent : une ménopause précoce, une ostéopénie (au moins 1 DS sous le pic de masse osseuse), un squelette de fine constitution, une origine ethnique caucasienne ou asiatique, des antécédents familiaux d'ostéoporose. Les traitements hormonaux substitutifs inhibent, de manière générale, la résorption osseuse excessive.

Chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, Optruma réduit l'incidence des fractures vertébrales, préserve la masse osseuse et augmente la densité minérale osseuse (DMO).

Sur la base de ces facteurs de risque, la prévention de l'ostéoporose par Optruma est indiquée pour les femmes ménopausées depuis moins de dix ans, avec une DMO au rachis comprise entre 1 et 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune, en prenant en compte le risque élevé de fractures ostéoporotiques chez ces femmes à ce stade de leur vie.

De la même façon, Optruma est indiqué pour le traitement de l'ostéoporose ou de l'ostéoporose avérée chez les femmes avec une DMO au rachis de 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune et/ou avec des fractures vertébrales quelle que soit la DMO.

Incidence des fractures : dans une étude conduite chez 7705 femmes ménopausées âgées en moyenne de 66 ans et ayant une ostéoporose ou une ostéoporose avec un antécédent de fracture, l'administration d'Optruma pendant 3 ans a réduit respectivement l'incidence des fractures vertébrales de 47 % (Risque Relatif [RR] = 0,53, Intervalle de Confiance [IC] : 0,35-0,79 ; p < 0,001) et de 31 % (RR = 0,69, IC : 0,56-0,86 ; p < 0,001). 45 femmes ostéoporotiques ou 15 femmes ostéoporotiques avec un antécédent fracturaire devront être traitées par Optruma pendant 3 ans pour prévenir une ou plusieurs fractures vertébrales. Le traitement par Optruma pendant 4 ans a réduit l'incidence des fractures vertébrales respectivement de 46 % (RR = 0,54 ; IC : 0,38-0,75) et de 32 % (RR = 0,68 ; IC : 0,56-0,83) chez les patientes ostéoporotiques ou ostéoporotiques avec un antécédent de fracture. Au cours de la 4^e année, Optruma a réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale de 39 % (RR = 0,61 ; IC : 0,43-0,88). Un effet sur les fractures non vertébrales n'a pas été démontré. De la 4^e à la 8^e année, les patientes ont été autorisées à recevoir un traitement concomitant de type bisphosphonate ou calcitonine ou fluor, et toutes les patientes incluses dans cette étude ont reçu une supplémentation en calcium et en vitamine D.
Dans l'étude RUTH, l'ensemble des fractures cliniques ont été recueillies en tant que critère secondaire. Optruma a réduit l'incidence des fractures vertébrales cliniques de 35 % comparé au placebo (Hazard Ratio 0,65, IC : 0,47-0,89). Ces résultats peuvent avoir été influencés, à l'inclusion, par des différences de densité minérale osseuse et de fractures vertébrales. L'incidence des nouvelles fractures non vertébrales n'était pas différente entre les groupes de traitement. Durant toute la durée de l'étude, l'utilisation d'un autre traitement anti-ostéoporotique était autorisée.
Densité minérale osseuse (DMO) : l'efficacité d'Optruma en prise quotidienne a été établie sur une période de traitement de deux ans chez des femmes ménopausées d'âge inférieur ou égal à 60 ans, hystérectomisées ou non. Les femmes avaient une ancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans. Trois essais cliniques ont inclus 1764 femmes ménopausées traitées soit par Optruma en association avec du calcium, soit par placebo et calcium. Dans l'un de ces essais, les femmes avaient subi une hystérectomie. Optruma a entraîné des augmentations significatives de la densité minérale osseuse de la hanche et du rachis ainsi que de la masse osseuse du corps entier, comparé au placebo. En général, cette augmentation de la DMO était de 2 % par rapport au placebo. Une augmentation similaire de la DMO a été observée dans la population incluse dans les essais de traitement ayant reçu jusqu'à 7 ans de traitement par Optruma. Dans les essais de prévention, le pourcentage de patientes ayant présenté une augmentation ou une baisse de DMO sous raloxifène était : au niveau du rachis, baisse pour 37 % de patientes et augmentation pour 63 % ; et au niveau de la hanche totale, baisse pour 29 % de patientes et augmentation pour 71 %.
Cinétique du calcium : Optruma et les estrogènes ont un effet similaire sur le remodelage osseux et sur le métabolisme calcique. Optruma est associé à une réduction de la résorption osseuse et à un déplacement positif de la valeur moyenne de la balance calcique de 60 mg par jour, dû principalement à une diminution des pertes calciques urinaires.
Histomorphométrie (qualité de l'os) : dans une étude comparant Optruma aux estrogènes, l'os de patientes traitées par l'un ou l'autre des produits était normal du point de vue histologique, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d'os d'aspect tissé ni de fibrose médullaire.

Le raloxifène diminue la résorption osseuse ; cet effet osseux se traduit par une réduction du niveau des marqueurs de remodelage osseux sériques et urinaires, par une réduction de la résorption osseuse observée dans des études de cinétiques de calcium radiomarqué, et par une augmentation de la DMO et une réduction de l'incidence des fractures.

Effets sur le métabolisme lipidique et sur le risque cardiovasculaire :: Les essais cliniques ont montré qu'Optruma à 60 mg par jour réduit significativement le cholestérol total (3 à 6 %), le LDL-cholestérol (4 à 10 %). Les femmes avec les taux initiaux de cholestérol les plus élevés ont montré les plus fortes réductions. Les concentrations de HDL-cholestérol et de triglycérides n'ont pas changé de manière significative. Après 3 ans de traitement, Optruma a réduit le fibrinogène (6,71 %). Dans l'étude de traitement de l'ostéoporose (n = 7705 patientes), un nombre significativement plus faible de patientes traitées par Optruma a eu besoin de débuter une thérapie hypolipémiante par comparaison au placebo. Le traitement par Optruma pendant 8 ans n'a pas influencé significativement le risque d'accidents cardiovasculaires chez les patientes incluses dans l'essai de traitement de l'ostéoporose. De même, dans l'étude RUTH, comparé au placebo, le raloxifène n'a pas influencé l'incidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, des accidents vasculaires cérébraux ou de la mortalité globale, y compris de la mortalité globale d'origine cardiovasculaire (pour l'augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral fatal, cf Mises en garde/Précautions d'emploi).; Le risque relatif d'accident veineux thromboembolique observé sous raloxifène était de 1,60 (IC : 0,95-2,71) par comparaison au placebo, et le risque relatif était de 1,0 (IC : 0,3-6,2) par comparaison aux estrogènes ou au traitement hormonal substitutif (THS). Le risque d'accident thromboembolique était plus important au cours des quatre premiers mois de traitement.

Effets sur l'endomètre et le plancher pelvien :: Dans les essais cliniques, Optruma n'a pas stimulé l'endomètre post-ménopausique. Par comparaison au placebo, le raloxifène n'a pas été associé à des « spottings », des saignements ou des hyperplasies endométriales. Environ 3000 échographies transvaginales (ETV) ont été évaluées chez 831 patientes, tous groupes confondus. L'épaisseur endométriale des patientes sous raloxifène n'était pas différente de celle des patientes sous placebo. Après 3 ans de traitement, une augmentation de l'épaisseur endométriale d'au moins 5 mm, évaluée par échographie transvaginale, a été observée chez 1,9 % des 211 femmes traitées par raloxifène 60 mg/jour en comparaison aux 1,8 % des 219 femmes sous placebo. Il n'y a eu aucune différence entre le groupe raloxifène et le groupe placebo en ce qui concerne l'incidence des saignements d'origine utérine rapportés.; Les biopsies endométriales réalisées après 6 mois de traitement par Optruma 60 mg/jour ont montré un endomètre de type non prolifératif chez toutes les patientes. De plus, dans un essai utilisant une posologie 2,5 fois supérieure à la posologie recommandée, il n'a pas été mis en évidence de prolifération endométriale ou d'augmentation du volume utérin.; Dans l'essai de traitement de l'ostéoporose, l'épaisseur endométriale a été évaluée tous les ans dans un sous-groupe de patientes (1644 patientes) pendant 4 ans. L'épaisseur endométriale chez les femmes traitées pendant 4 ans par Optruma n'était pas différente des valeurs initiales. Il n'y a pas eu de différence entre Optruma et le placebo en ce qui concerne l'incidence des saignements vaginaux (« spottings ») ou des pertes vaginales. Un nombre plus faible de patientes traitées par Optruma par comparaison au placebo a eu recours à une intervention chirurgicale pour prolapsus utérin. Les données de tolérance après 3 ans de traitement par le raloxifène suggèrent que le traitement par le raloxifène n'augmente pas le relâchement du plancher pelvien et les interventions chirurgicales sur le plancher pelvien.; Après 4 ans, le raloxifène n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre ou des ovaires. Des polypes bénins de l'endomètre ont été rapportés chez 0,9 % des femmes ménopausées qui ont reçu du raloxifène pendant 4 ans, par comparaison à 0,3 % chez les femmes qui ont reçu le placebo.

Effets sur le tissu mammaire :: Optruma ne stimule pas le tissu mammaire. Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo, la fréquence et la sévérité des symptômes mammaires étaient identiques dans les groupes Optruma et placebo (pas de gonflement, de tension ou de douleurs mammaires).; Au cours des 4 années de l'essai de traitement de l'ostéoporose (n = 7705 patientes), le traitement par Optruma comparé au placebo a réduit le risque de cancer du sein, tous types confondus, de 62 % (RR = 0,38 ; IC : 0,21-0,69), le risque de cancer du sein invasif de 71 % (RR = 0,29 ; IC : 0,13-0,58) et le risque de cancer du sein invasif à récepteurs estrogéniques positifs (RE+) de 79 % (RR = 0,21 ; IC : 0,07-0,50). Optruma n'a pas d'effet sur le risque de cancer du sein à récepteurs estrogéniques négatifs (RE-). Ces observations corroborent la conclusion selon laquelle le raloxifène n'a pas d'activité agoniste estrogénique intrinsèque sur le tissu mammaire.

Effet sur les fonctions cognitives :: Aucun effet indésirable sur les fonctions cognitives n'a été observé.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Le raloxifène est rapidement absorbé après administration orale. Environ 60 % de la dose orale sont absorbés. La glucuronisation présystémique est importante. La biodisponibilité absolue du raloxifène est de 2 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique moyenne maximale et la biodisponibilité sont fonction de l'interconversion systémique et du cycle entérohépatique du raloxifène et de ses métabolites glucuroconjugués.

Distribution :: Le raloxifène est largement distribué dans l'organisme. Le volume de distribution n'est pas proportionnel à la dose. Le raloxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques (98-99 %).

Métabolisme :: Le raloxifène subit un important métabolisme en métabolites glucuroconjugués lors du premier passage : raloxifène-4'-glucuronide, raloxifène-6-glucuronide et raloxifène-6,4'-diglucuronide. Aucun autre métabolite n'a été mis en évidence. Le raloxifène comprend moins de 1 % des concentrations combinées de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués. Les concentrations de raloxifène sont maintenues par le cycle entérohépatique, donnant une demi-vie plasmatique de 27,7 heures.; Les résultats issus des études de dose orale unique de raloxifène prédisent le profil pharmacocinétique des doses multiples. L'augmentation des doses de raloxifène entraîne une augmentation pratiquement proportionnelle de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC).

Excrétion :: La majorité d'une dose de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués est excrétée dans les 5 jours et se retrouve essentiellement dans les fèces, moins de 6 % étant excrétés dans l'urine.

Populations spécifiques :

Insuffisance rénale : moins de 6 % de la dose totale est éliminée dans l'urine. Dans une étude pharmacocinétique de population, une réduction de 47 % de la clairance de la créatinine ajustée pour la masse maigre a entraîné une diminution de 17 % de la clairance du raloxifène et une diminution de 15 % de la clairance des dérivés conjugués du raloxifène.
Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique d'une dose unique de raloxifène chez des patients ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe A) a été comparée à celle de sujets sains. Les concentrations plasmatiques de raloxifène étaient approximativement 2,5 fois supérieures à celles des témoins et corrélées aux concentrations de bilirubine.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, une augmentation des tumeurs ovariennes ayant pour origine les cellules de la granulosa/thèque a été observée chez les femelles recevant des doses élevées (279 mg/kg/jour). La biodisponibilité du raloxifène (AUC) dans ce groupe était environ 400 fois celle des femmes ménopausées recevant une dose de 60 mg. Dans une étude de carcinogénicité de 21 mois chez la souris, on a observé une augmentation de l'incidence des tumeurs des cellules interstitielles des testicules, des adénomes prostatiques et des adénocarcinomes chez les mâles recevant 41 ou 210 mg/kg, et des léiomyoblastomes prostatiques chez les mâles recevant 210 mg/kg. Chez la souris femelle, il a été observé une augmentation de l'incidence des tumeurs ovariennes chez les animaux recevant 9 à 242 mg/kg (0,3 à 32 fois l'AUC chez l'homme), incluant des tumeurs bénignes ou malignes des cellules de la lignée granulosa/thèque et des tumeurs bénignes des cellules de la lignée épithéliale. Dans ces études, les rongeurs femelles ont été traités durant leur période de reproduction, au moment où leurs ovaires étaient fonctionnels et répondaient fortement aux stimulations hormonales. Contrairement aux ovaires fortement répondeurs dans ce modèle de rongeur, dans l'espèce humaine, l'ovaire après la ménopause est très peu répondeur à la stimulation des hormones de la reproduction.

Les nombreux tests effectués n'ont pas montré d'effet génotoxique du raloxifène.

Les effets sur la reproduction et le développement observés chez les animaux sont conformes au profil pharmacologique connu du raloxifène. A des doses de 0,1 à 10 mg/kg/jour chez la rate, le raloxifène a interrompu les cycles oestraux des rates pendant le traitement, mais n'a pas retardé les accouplements fertiles après la fin du traitement et a réduit, mais de façon marginale seulement, la taille des portées, augmenté la durée de gestation et altéré la durée des séquences du développement néonatal. Lorsqu'il a été administré pendant la période de pré-implantation, le raloxifène a retardé et interrompu l'implantation de l'embryon, entraînant une gestation prolongée et une portée de taille réduite, mais le développement de la naissance au sevrage n'a pas été affecté. Des études de tératogenèse ont été menées chez le lapin et le rat. Chez le lapin, des avortements, de faibles taux de malformations septales ventriculaires (>= 0,1 mg/kg) et des hydrocéphalies (>= 10 mg/kg) ont été observés. Chez le rat, des retards de développement, des malformations costales et des excavations rénales (>= 1 mg/kg) sont apparus.

Le raloxifène est un anti-estrogène puissant de l'utérus de la rate et a empêché la croissance de tumeurs mammaires estrogéno-dépendantes chez le rat et la souris.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.

Ne pas congeler.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/98/074/002 ; CIP 3400934848438 (rév 11.08.2008) 28 cp.
	EU/1/98/074/003 ; CIP 3400934848667 (rév 11.08.2008) 84 cp.


Prix :	31.28 euros (28 comprimés).
	79.92 euros (84 comprimés).
Remb Séc soc à 65 % dans les indications thérapeutiques suivantes : Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales : chez les patientes ayant fait une fracture par fragilité osseuse ; en l'absence de fracture, chez les femmes ayant une diminution importante de la densité osseuse (T score < - 3) ou ayant un T score <= - 2,5 associé à d'autres facteurs de risque de fracture, en particulier, un âge > 60 ans, une corticothérapie systémique ancienne ou actuelle à une posologie >= 7,5 mg/jour d'équivalent prednisone, un indice de masse corporelle < 19 kg/m², un antécédent de fracture de l'extrémité du col du fémur chez un parent du premier degré (mère), une ménopause précoce (avant l'âge de 40 ans).
Boîte de 28 : Collect.

Titulaire de l'AMM : Eli Lilly Nederland BV.

PIERRE FABRE MÉDICAMENT Laboratoires PIERRE FABRE
45, place Abel-Gance. 92100 Boulogne
Info médic : Tél : 08 00 32 12 73
Pharmacovigilance :
Tél : 01 49 10 96 18 (ligne directe)

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