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NORVIR®

ritonavir

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 100 mg (ovale, gravé avec [logo Abbott] et la mention « NK » ; blanc) : Flacon de 30.
Capsule molle à 100 mg (avec « Abbott A » et le code « DS 100 » imprimés à l'encre noire ; blanche) : Flacon de 84, boîte unitaire.
Solution buvable à 80 mg/ml (quasiment limpide, orange) : Flacons multidoses de 90 ml, boîte de 5 + verre doseur gradué à 3,75 ml (300 mg), 5 ml (400 mg), 6,25 ml (500 mg) et 7,5 ml (600 mg).

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Ritonavir (DCI)	100 mg

Excipients : copovidone, laurate de sorbitan, hydrogénophosphate de calcium anhydre, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogols, hyprolose, talc, silice colloïdale anhydre, polysorbate 80.

Capsule molle :	p capsule
Ritonavir (DCI)	100 mg

Excipients : alcool (12 % p/p), butylhydroxytoluène (E321), acide oléique, huile de ricin polyoxyl 35. Enveloppe de la capsule : gélatine, sorbitol spécial (sorbitol, sorbitolanhydrides et mannitol), glycérine, dioxyde de titane (colorant blanc), triglycérides à chaînes moyennes, lécithine, encre d'impression noire (contenant du propylèneglycol, de l'oxyde de fer noir, de l'acétate phtalate de polyvinyle, du macrogol 400 et de l'hydroxyde d'ammonium).

Solution buvable :	p ml
Ritonavir (DCI)	80 mg

Excipients : alcool (43 % v/v), eau purifiée, huile de ricin polyoxyl 35, propylèneglycol, acide citrique anhydre, saccharinate de sodium, huile de menthe, arôme crème caramel, colorant jaune orangé E110.

INDICATIONS

Le ritonavir est indiqué, en association avec d'autres antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 (adultes et enfants de 2 ans et plus).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le ritonavir doit être administré par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Norvir capsule molle ou solution buvable est administré par voie orale et doit être pris, de préférence, au cours d'un repas.
Norvir comprimé pelliculé est administré par voie orale et doit être pris au cours d'un repas (cf Pharmacocinétique).
Norvir comprimé pelliculé doit être avalé en entier sans être ni mâché, ni coupé, ni broyé.

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique :

Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de la protéase, le résumé des caractéristiques du produit de l'autre inhibiteur de la protéase doit être consulté.

L'utilisation des inhibiteurs de la protéase du VIH-1 suivants avec le ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique a été approuvée aux doses mentionnées ci-dessous.

Adulte :

Amprénavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour.
Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Lopinavir associé à ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg deux fois par jour ou 800 mg/200 mg une fois par jour.
Saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour.
Darunavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients prétraités avec des antirétroviraux (ARV).
Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour chez les patients naïfs d'ARV.

Coût du traitement journalier : 1,25 à 5,00 euro(s) (cp), 1,11 à 4,43 euro(s) (sol buv), 1,14 à 4,55 euro(s) (caps molle), pour une posologie de 100 à 400 mg.

Enfant :: Le ritonavir est recommandé chez l'enfant âgé de 2 ans et plus. Pour des recommandations posologiques complémentaires, se reporter au résumé des caractéristiques du produit (RCP) des autres inhibiteurs de la protéase approuvés pour une coadministration avec le ritonavir.; Norvir n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 2 ans en raison de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.

Insuffisant rénal :: Le ritonavir étant métabolisé essentiellement par le foie, il doit être utilisé avec prudence comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale, en fonction de l'inhibiteur de protéase avec lequel il est coadministré. Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients insuffisants rénaux est improbable. Se reporter au RCP de l'inhibiteur de protéase coadministré avec le ritonavir pour les informations spécifiques relatives à la posologie chez les patients ayant une insuffisance rénale.

Insuffisant hépatique :: Le ritonavir ne doit pas être administré comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée (cf Contre-indications). En l'absence d'études pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère stable (classe C de Child-Pugh) sans décompensation, il est recommandé d'être prudent lorsque le ritonavir est utilisé en tant que potentialisateur pharmacocinétique, du fait de la possible augmentation des concentrations de l'IP coadministré. Les recommandations spécifiques pour l'utilisation du ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients avec une insuffisance hépatique dépendent de l'inhibiteur de la protéase avec lequel il est coadministré. Se reporter au RCP de l'IP coadministré pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez cette population de patients.

Ritonavir administré comme agent antirétroviral :

Adulte :: La dose recommandée de Norvir est de 600 mg (soit 6 comprimés ou 6 capsules ou 7,5 ml de solution buvable), deux fois par jour par voie orale (soit 1200 mg par jour).; Coût du traitement journalier : 15,00 euro(s) (cp) ; 13,29 euro(s) (sol buv) ; 13,64 euro(s) (caps molles).; Une augmentation progressive de la dose de ritonavir pendant la phase initiale de traitement peut aider à améliorer la tolérance. Le traitement doit être initié à 300 mg (soit 3 comprimés ou 3 capsules ou 3,75 ml), deux fois par jour pendant trois jours, et augmenté par doses de 100 mg (soit 1 comprimé ou 1 capsule ou 1,25 ml), deux fois par jour jusqu'à 600 mg deux fois par jour, sur une période ne dépassant pas 14 jours. Les patients ne doivent pas rester à la dose de 300 mg deux fois par jour pendant plus de 3 jours.

Enfant (âgé de 2 ans et plus) :

La posologie recommandée pour Norvir est de 350 mg/m² par voie orale deux fois par jour et ne doit pas dépasser 600 mg deux fois par jour. La dose de Norvir doit être initialement de 250 mg/m² puis augmentée à intervalle de 2 à 3 jours de 50 mg/m² deux fois par jour.

Solution buvable :
Si possible, la dose doit être administrée à l'aide d'une seringue doseuse calibrée.
Le goût amer de Norvir solution buvable peut être atténué en la mélangeant à du lait chocolaté.
Recommandations posologiques chez l'enfant :

Surface corporelle^* (m²)	Dose 2 fois/jour 250 mg/m²	Dose 2 fois/jour 300 mg/m²	Dose 2 fois/jour 350 mg/m²
0,25	0,8 ml (62,5 mg)	0,9 ml (75 mg)	1,1 ml (87,5 mg)
0,50	1,6 ml (125 mg)	1,9 ml (150 mg)	2,2 ml (175 mg)
1,00	3,1 ml (250 mg)	3,8 ml (300 mg)	4,4 ml (350 mg)
1,25	3,9 ml (312,5 mg)	4,7 ml (375 mg)	5,5 ml (437,5 mg)
1,50	4,7 ml (375 mg)	5,6 ml (450 mg)	6,6 ml (525 mg)

^* La surface corporelle (SC) peut être calculée avec l'équation suivante :
SC (m²) = Racine carré de [taille (cm) × poids (kg)/3600].
Les doses pour les surfaces corporelles intermédiaires qui ne sont pas incluses dans le tableau ci-dessus peuvent être calculées avec les équations suivantes :
Pour calculer le volume à administrer (en ml), la surface corporelle doit être multipliée par un facteur de : 3,1 pour une dose de 250 mg/m² ; 3,8 pour une dose de 300 mg/m² ; 4,4 pour une dose de 350 mg/m².

Comprimé et capsule molle :
Pour les enfants plus âgés, il est possible de remplacer la solution buvable par les comprimés ou les capsules molles pour le traitement d'entretien.
Tableau de conversion des doses de solution buvable en doses de comprimés ou de capsules molles pour les enfants :

Dose de solution buvable	Dose de comprimés ou capsules molles
175 mg (2,2 ml) 2 fois par jour	200 mg le matin et 200 mg le soir
350 mg (4,4 ml) 2 fois par jour	400 mg le matin et 300 mg le soir
437,5 mg (5,5 ml) 2 fois par jour	500 mg le matin et 400 mg le soir
525 mg (6,6 ml) 2 fois par jour	500 mg le matin et 500 mg le soir

Norvir n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 2 ans en raison de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.

Insuffisance rénale :: Il n'existe pas à ce jour de données spécifiques pour cette catégorie de patients, c'est pourquoi aucune recommandation spécifique de posologie ne peut être formulée. La clairance rénale du ritonavir est négligeable ; par conséquent, il n'est pas attendu d'observer une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients ayant une insuffisance rénale. Le ritonavir étant fortement lié aux protéines, il est improbable qu'il soit éliminé en quantité significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique :: Le ritonavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie.; Les données de pharmacocinétique montrent qu'aucun ajustement posologique ne paraît nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (cf Pharmacocinétique). Le ritonavir ne doit pas être administré à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications).

Personnes âgées :: Les données de pharmacocinétique ont montré qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés (cf Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase (IPs), se reporter au résumé des caractéristiques du produit de l'inhibiteur de protéase coadministré pour des informations sur les contre-indications.
Le ritonavir ne doit pas être administré chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée, qu'il soit utilisé à doses thérapeutiques comme agent antirétroviral ou à faibles doses comme potentialisateur pharmacocinétique.
Les études in vitro et in vivo ont démontré que le ritonavir est un puissant inhibiteur des biotransformations médiées par les isoformes CYP3A et CYP2D6 du cytochrome P450. Les médicaments ci-dessous sont contre-indiqués avec le ritonavir et, sauf mention contraire, la contre-indication est due au potentiel du ritonavir à inhiber le métabolisme du médicament coadministré, entraînant une exposition accrue à ce dernier et un risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
L'effet modulateur enzymatique du ritonavir peut être dépendant de la dose. Pour certains médicaments, les contre-indications peuvent être plus pertinentes lorsque le ritonavir est utilisé comme agent antirétroviral que comme potentialisateur pharmacocinétique (par exemple rifabutine et voriconazole).

Classe pharmacologique et Médicaments dans la classe	Motif
Augmentation des concentrations du médicament coadministré
Antagoniste des récepteurs alpha1-adrénergiques : Alfuzosine	Augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine pouvant entraîner une hypotension sévère (cf Interactions)
Analgésiques : Péthidine, piroxicam, propoxyphène	Augmentation des concentrations plasmatiques de norpéthidine, piroxicam et propoxyphène et, par conséquent, augmentation du risque de dépression respiratoire grave ou d'anomalies hématologiques, ou d'autres effets indésirables graves dus à ces produits
Antiarythmiques : Amiodarone, bépridil, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine	Augmentation des concentrations plasmatiques d'amiodarone, bépridil, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine et, par conséquent, augmentation du risque d'arythmies ou d'autres effets indésirables graves dus à ces produits
Antibiotique : Acide fusidique	Augmentation des concentrations plasmatiques de l'acide fusidique et du ritonavir
Antihistaminiques : Astémizole, terfénadine	Augmentation des concentrations plasmatiques de l'astémizole et de la terfénadine et, par conséquent, augmentation du risque d'arythmies graves dues à ces produits
Antimycobactérien : Rifabutine	L'utilisation concomitante de ritonavir à doses thérapeutiques (600 mg deux fois par jour) et de rifabutine entraîne une augmentation des concentrations sériques de rifabutine et du risque d'effets indésirables, notamment d'uvéite (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Pour les recommandations d'utilisation du ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique avec la rifabutine, cf Interactions
Antipsychotiques/-Neuroleptiques : Clozapine, pimozide	Augmentation des concentrations plasmatiques de la clozapine et du pimozide et, par conséquent, augmentation du risque d'anomalies hématologiques graves ou d'autres effets indésirables graves dus à ces produits
Dérivés de l'ergot de seigle : Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine	Augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergot de seigle entraînant un ergotisme aigu, notamment vasospasme et accident ischémique
Stimulants de la motilité digestive : Cisapride	Augmentation des concentrations plasmatiques du cisapride et, par conséquent, augmentation du risque d'arythmies graves dû à ce produit
Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase : Lovastatine, simvastatine	Augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et de simvastatine, majorant le risque de myopathies, notamment de rhabdomyolyse (cf Interactions)
Inhibiteur de la PDE5 : Sildénafil	Contre-indiqué quand il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) uniquement. Augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil et par conséquent, augmentation du risque d'effets indésirables liés au sildénafil (notamment hypotension et syncope). Cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions pour l'administration concomitante de sildénafil chez les patients présentant des troubles de l'érection.
Sédatifs / Hypnotiques : Clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale et triazolam	Augmentation des concentrations plasmatiques de clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale et triazolam, majorant le risque de sédation extrême et de dépression respiratoire dû à ces produits. (Pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, cf Interactions.)
Diminution des concentrations du médicament coadministré
Antifongique : Voriconazole	L'utilisation concomitante de ritonavir (400 mg deux fois par jour et plus) et de voriconazole est contre-indiquée, en raison de la diminution des concentrations plasmatiques du voriconazole et d'une possible perte d'efficacité du médicament (cf Interactions)
Diminution des concentrations plasmatiques du ritonavir
Préparation à base de plantes : Millepertuis	Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité clinique du ritonavir (cf Interactions)

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Le ritonavir ne guérit pas de l'infection par le VIH-1 ou du sida. Les patients recevant du ritonavir ou un autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH-1.
Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne préviennent pas le risque de transmission du VIH par le sang ou par contact sexuel. Ils doivent continuer à prendre les précautions nécessaires.
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de protéase, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde et précautions d'emploi de l'IP coadministré, et donc de consulter le résumé des caractéristiques du produit de l'IP concerné.

Ritonavir administré comme agent antirétroviral ou potentialisateur de la pharmacocinétique :

Patients présentant des diarrhées chroniques ou un syndrome de malabsorption : une surveillance accrue est recommandée en cas de diarrhée. La fréquence relativement élevée des diarrhées survenant au cours du traitement par ritonavir peut compromettre l'absorption et l'efficacité du ritonavir ou d'autres médicaments associés (du fait de la diminution de l'observance du patient au traitement). Des vomissements sérieux et persistants et/ou des diarrhées, associés à l'utilisation du ritonavir, pourraient avoir un retentissement sur la fonction rénale. Il est conseillé de contrôler la fonction rénale chez les patients insuffisants rénaux.
Hémophilie : des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le reprendre s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être informés de la possibilité d'une augmentation des saignements.
Diabète sucré et hyperglycémie : des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et de décompensation de diabète sucré préexistant ont été signalés chez des patients recevant des inhibiteurs de protéases. Chez certains de ces patients, l'hyperglycémie était importante et, dans certains cas, associée à une acidocétose. Beaucoup de patients avaient des pathologies associées rendant difficile l'analyse des cas ; parmi ces pathologies associées, certaines nécessitaient un traitement par des médicaments pouvant provoquer un diabète sucré ou une hyperglycémie.
Lipodystrophie : les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tels qu'un âge plus avancé, et par des facteurs liés au médicament, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).
Pancréatite : la pancréatite doit être envisagée si les symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu'une augmentation de l'amylase ou de la lipase sérique) évocateurs de pancréatite surviennent. Un patient qui présente ces signes ou symptômes doit être évalué et le traitement par Norvir doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (cf Effets indésirables).
Syndrome de restauration immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Maladie hépatique : le ritonavir ne doit pas être administré aux patients ayant une maladie hépatique décompensée. Pour les patients avec une insuffisance hépatique sévère stable (classe C de Child-Pugh) sans décompensation, cf Posologie et Mode d'administration. Les patients présentant une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux sont exposés à un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals. En cas de traitement antiviral concomitant pour une hépatite B ou C, se reporter au RCP des médicaments concernés.
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, ont une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique lors d'association de traitements antirétroviraux et doivent être surveillés selon la prise en charge habituelle. Si la maladie hépatique s'aggrave chez de tels patients, il faut envisager d'interrompre ou de suspendre le traitement.
Maladie rénale : la clairance rénale du ritonavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients insuffisants rénaux est improbable. Pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez les patients insuffisants rénaux, se reporter au résumé des caractéristiques du produit (RCP) de l'inhibiteur de la protéase coadministré. Cf Posologie et Mode d'administration également.
Ostéonécrose : l'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Allongement de l'intervalle PR : le ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire de 2^e ou 3^e degré ont été observés, pendant le traitement par le ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Norvir doit être administré avec prudence chez ces patients (cf Pharmacodynamie).

Solution buvable et capsule molle :: Norvir solution buvable et Norvir capsule molle contiennent de l'huile de ricin polyoxyl qui peut provoquer des nausées et diarrhées.

Solution buvable :

Norvir solution buvable contient de l'alcool (43 % v/v), jusqu'à 258 mg par dose maximale de 600 mg, soit l'équivalent de 65 ml de bière ou de 27 ml de vin par dose. Chaque dose de 100 mg contient 43 mg d'alcool et chaque dose de 200 mg contient 86 mg d'alcool. Par conséquent, l'administration concomitante de Norvir avec du disulfirame ou avec des médicaments agissant de façon similaire (par exemple le métronidazole) doit être évitée. La teneur en alcool doit également être prise en compte chez la femme enceinte ou qui allaite, chez l'enfant et dans les groupes à haut risque comme les patients insuffisants hépatiques ou épileptiques.
Norvir solution buvable contient également le colorant azoïque jaune orangé (E 110), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Capsule molle :: Norvir capsule molle contient de faibles quantités d'alcool, moins de 100 mg par dose maximum de 600 mg.

Interactions avec d'autres médicaments :

Ritonavir administré comme agent antirétroviral :

Les mises en garde et précautions suivantes doivent être prises en considération lorsque le ritonavir est utilisé à doses thérapeutiques. Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique aux doses de 100 mg et 200 mg, il est peu probable que ces mises en garde et précautions s'appliquent. Lorsqu'il est administré pour potentialiser la pharmacocinétique d'autres IP, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde et précautions d'emploi relatives à l'IP coadministré, et donc de consulter la rubrique Mises en garde/Précautions d'emploi du résumé des caractéristiques du produit de l'IP concerné pour déterminer si les informations ci-dessous s'appliquent.

Inhibiteurs de la PDE5 : des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de sildénafil, tadalafil ou vardénafil pour le traitement des troubles de l'érection chez des patients recevant du ritonavir. La coadministration de ritonavir et de ces médicaments entraîne une augmentation importante de leurs concentrations et peut provoquer des effets indésirables liés à ces médicaments tels qu'une hypotension et une érection prolongée (cf Interactions). Lorsque le sildénafil est prescrit pour l'hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase : le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de la HMG Co-A réductase, est fortement dépendant de l'isoforme CYP3A. Par conséquent, l'administration concomitante de Norvir et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie, voire de rhabdomyolyse. Lorsque Norvir est administré avec l'atorvastatine, qui est métabolisée à un degré moindre par l'isoforme CYP3A, la prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées. Alors que l'élimination de la rosuvastatine n'est pas dépendante du CYP3A, une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d'administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas élucidé mais pourrait résulter d'une inhibition du transporteur. En cas d'administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d'administrer les plus faibles doses recommandées d'atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n'étant pas dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont pas attendues. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG Co-A réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée (cf Interactions).
Digoxine : des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez des patients prenant de la digoxine puisqu'une augmentation des concentrations de digoxine est attendue lors de la coadministration de ritonavir et de digoxine. L'augmentation de la digoxinémie peut s'atténuer au cours du temps (cf Interactions).
Lorsqu'un traitement par ritonavir est instauré chez des patients prenant déjà de la digoxine, la posologie de digoxine doit être réduite de moitié par rapport à la dose usuelle des patients et une surveillance plus étroite que celle réalisée en pratique courante devra être mise en oeuvre pendant plusieurs semaines après le début de la coadministration de la digoxine et du ritonavir.
Lorsqu'un traitement par digoxine est instauré chez des patients prenant déjà du ritonavir, la digoxine doit être instaurée de façon plus progressive par rapport à la pratique courante. Pendant cette période, la surveillance de la digoxinémie doit être renforcée et accompagnée d'adaptations posologiques, autant que nécessaire, sur la base des résultats cliniques, électrocardiographiques et de la digoxinémie.
Éthinylestradiol : l'utilisation de méthodes contraceptives de barrières ou d'autres méthodes non hormonales doit être envisagée en cas d'administration de ritonavir à doses thérapeutiques ou à faibles doses, car le ritonavir peut diminuer l'effet des contraceptifs contenant de l'estradiol et modifier le cycle menstruel.
Glucocorticoïdes : l'utilisation concomitante de ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (cf Interactions).
Trazodone : des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez des patients utilisant la trazodone. La trazodone étant un substrat du CYP3A4, une augmentation des concentrations de trazodone est attendue lors de la coadministration de ritonavir. Des effets indésirables tels que des nausées, vertiges, une hypotension et des syncopes ont été observés dans des études d'interaction à dose unique chez des volontaires sains (cf Interactions).

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique :

Les profils d'interaction des inhibiteurs de la protéase du VIH, administrés en association avec le ritonavir à faible dose, dépendent de l'IP coadministré.

Se reporter à la rubrique Interactions pour une description des mécanismes connus et potentiels qui contribuent au profil d'interactions des IP. Consulter également le RCP de l'IP dont la pharmacocinétique est amplifiée par le ritonavir.

Saquinavir : les doses de ritonavir ne doivent pas être supérieures à 100 mg deux fois par jour. Il a été observé que des doses plus élevées étaient associées à une incidence accrue d'effets indésirables. La coadministration de saquinavir et de ritonavir a entraîné des effets indésirables sévères, essentiellement une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, notamment chez les patients ayant une maladie hépatique préexistante.
Saquinavir/ritonavir ne doit pas être coadministré avec la rifampicine, en raison d'un risque d'hépatotoxicité sévère (se traduisant par une augmentation des transaminases hépatiques) lorsque les trois médicaments sont administrés simultanément (cf Interactions).
Tipranavir : la coadministration de tipranavir et de ritonavir à la dose de 200 mg a été associée à des cas d'hépatite clinique et de décompensation hépatique, dont certains ont été fatals. Une vigilance particulière est recommandée chez les patients présentant une co-infection chronique par l'hépatite B ou C, en raison du risque accru d'hépatotoxicité.
Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées, car cela pourrait modifier le profil de sécurité de l'association.
Fosamprénavir : la coadministration de fosamprénavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité de l'association, elle n'est donc pas recommandée.
Atazanavir : la coadministration d'atazanavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut modifier le profil de sécurité de l'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie), elle n'est donc pas recommandée. Dans le cas seulement où l'atazanavir associé au ritonavir est coadministré avec l'efavirenz, une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour peut être envisagée. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite se justifie. Pour plus d'informations, se reporter au résumé des caractéristiques du produit de Reyataz.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral :

Le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans l'ordre décroissant suivant : CYP3A4 > CYP2D6. La coadministration de Norvir avec un médicament métabolisé essentiellement par le CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques du médicament coadministré, ce qui peut augmenter ou prolonger son effet thérapeutique et ses effets indésirables. Pour certains médicaments (par exemple l'alprazolam), les effets inhibiteurs du ritonavir sur le CYP3A4 peuvent diminuer au cours du temps. Le ritonavir possède également une forte affinité pour la glycoprotéine P, il peut inhiber ce transporteur. L'effet inhibiteur du ritonavir (avec ou sans autres inhibiteurs de la protéase) sur l'activité de la P-gp peut diminuer au cours du temps (par exemple digoxine et fexofénadine, cf tableau 3 : « Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante »). Le ritonavir peut induire une glycuronidation et une oxydation par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP2C19 et potentialiser ainsi le métabolisme de certains médicaments métabolisés par ces voies, ce qui peut entraîner une diminution de l'exposition systémique à ces médicaments et réduire ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le RCP de l'inhibiteur de protéase coadministré.

Médicaments ayant un effet sur les concentrations de ritonavir :

Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être diminuées par l'usage concomitant de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction par le millepertuis d'enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées au ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise de millepertuis doit être arrêtée et, si possible, la charge virale doit être contrôlée. Les concentrations de ritonavir peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. La dose de ritonavir peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur peut persister durant au moins deux semaines après l'arrêt du traitement à base de millepertuis (cf Contre-indications).

Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être modifiées en cas de coadministration de certains médicaments (par exemple delavirdine, efavirenz, phénytoïne et rifampicine). Ces interactions sont décrites sur les tableaux d'interactions médicamenteuses ci-dessous.

Médicaments sur lesquels le ritonavir a un effet :

Les interactions entre le ritonavir et les inhibiteurs de protéase, les antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les médicaments autres que les antirétroviraux sont répertoriées dans les tableaux ci-dessous.

Interactions médicamenteuses, tableau 1 : ritonavir et inhibiteurs de protéase
Dose du médicament coadministré (mg)	Dose de Norvir (mg)	Médicament évalué	ASC	Cmin
Médicament coadministré : Amprénavir
600/12 h	100/12 h	Amprénavir⁽¹⁾	^ 64 %	× 5
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l'amprénavir par inhibition du CYP3A4. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l'efficacité de l'association d'amprénavir 600 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour. Norvir solution buvable ne doit pas être coadministré avec l'amprénavir solution buvable chez l'enfant, en raison du risque de toxicité des excipients contenus dans les deux formulations. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au RCP d'Agenerase.
Médicament coadministré : Atazanavir
300/24 h	100/24 h	Atazanavir	^ 86 %	× 11
		Atazanavir⁽²⁾	× 2	× 3 à 7
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l'atazanavir par inhibition du CYP3A4. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l'efficacité de l'association d'atazanavir 300 mg une fois par jour et de ritonavir 100 mg une fois par jour chez des patients non naïfs de traitement antirétroviral. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au RCP de Reyataz.
Médicament coadministré : Darunavir
600 (unique)	100/12 h	Darunavir	× 14
Le ritonavir augmente les concentrations sériques du darunavir par inhibition du CYP3A. Le darunavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n'ont pas été étudiées avec le darunavir. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au RCP de Prezista.
Médicament coadministré : Fosamprénavir
700/12 h	100/12 h	Amprénavir	× 2,4	× 11
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l'amprénavir (à partir du fosamprénavir) par inhibition du CYP3A4. Le fosamprénavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l'efficacité de l'association de fosamprénavir 700 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n'ont pas été étudiées avec le fosamprénavir. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au RCP de Telzir.
Médicament coadministré : Indinavir
800/12 h	100/12 h	Indinavir⁽³⁾	^ 178 %	ND
		Ritonavir	^ 72 %	ND
400/12 h	400/12 h	Indinavir⁽³⁾	<->	× 4
		Ritonavir	<->	<->
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l'indinavir par inhibition du CYP3A4. Les doses appropriées pour cette association, en termes d'efficacité et de sécurité, n'ont pas été déterminées. Le bénéfice minimal de l'amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour. En cas d'administration concomitante de ritonavir (100 mg deux fois par jour) et d'indinavir (800 mg deux fois par jour), la prudence est recommandée car le risque de néphrolithiase peut être majoré.
Médicament coadministré : Nelfinavir
1250/12 h	100/12 h	Nelfinavir	^ 20 à 39 %	ND
750	500/12 h	Nelfinavir	^ 152 %	ND
(unique)		Ritonavir	<->	<->
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de nelfinavir par inhibition du CYP3A4. Les doses appropriées pour cette association, en termes d'efficacité et de sécurité, n'ont pas été déterminées. Le bénéfice minimal de l'amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour.
Médicament coadministré : Saquinavir
1000/12 h	100/12 h	Saquinavir⁽⁴⁾	× 15	× 5
		Ritonavir	<->	<->
400/12 h	400/12 h	Saquinavir⁽⁴⁾	× 17	ND
		Ritonavir	<->	<->
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de saquinavir par inhibition du CYP3A4. Le saquinavir ne doit être administré qu'en association avec le ritonavir. L'association de ritonavir 100 mg deux fois par jour et de saquinavir 1000 mg deux fois par jour permet d'obtenir une exposition systémique au saquinavir sur 24 heures égale ou supérieure à celle obtenue avec le saquinavir 1200 mg trois fois par jour sans ritonavir. Dans une étude évaluant l'interaction de 600 mg de rifampicine administré une fois par jour et de 1000 mg de saquinavir avec 100 mg de ritonavir administrés deux fois par jour chez des volontaires sains, il a été mis en évidence une toxicité hépatocellulaire sévère avec une augmentation des transaminases de plus de 20 fois par rapport à la limite supérieure de la normale après 1 à 5 jours de coadministration. En raison du risque de toxicité hépatique sévère, l'association saquinavir/ritonavir ne doit pas être coadministrée avec la rifampicine. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au RCP d'Invirase ou de Fortovase.
Médicament coadministré : Tipranavir
500/12 h	200/12 h	Tipranavir	× 11	× 29
		Ritonavir	V 40 %	ND
Le ritonavir augmente les concentrations sériques du tipranavir par inhibition du CYP3A. Le tipranavir doit être administré avec du ritonavir à faible dose pour garantir son effet thérapeutique. Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées avec le tipranavir car cela pourrait diminuer l'efficacité de l'association. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au RCP d'Aptivus.

ND : Non déterminée.

⁽¹⁾ Sur la base d'une comparaison croisée avec l'amprénavir 1200 mg deux fois par jour en monothérapie.

⁽²⁾ Sur la base d'une comparaison croisée avec l'atazanavir 400 mg une fois par jour en monothérapie.

⁽³⁾ Sur la base d'une comparaison croisée avec l'indinavir 800 mg trois fois par jour en monothérapie.

⁽⁴⁾ Sur la base d'une comparaison croisée avec le saquinavir 600 mg trois fois par jour en monothérapie.

Interactions médicamenteuses, tableau 2 : ritonavir et antirétroviraux autres que les inhibiteurs de la protéase
Dose du médicament coadministré (mg)	Dose de Norvir (mg)	Médicament évalué	ASC	Cmin
Médicament coadministré : Didanosine
200/12 h	600/12 h, 2 h +tard	Didanosine	V 13 %	<->
Comme il est recommandé de prendre le ritonavir au cours d'un repas et que la didanosine doit être prise à jeun, un intervalle de 2,5 h doit être respecté entre la prise des deux médicaments. Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la posologie.
Médicament coadministré : Delavirdine
400/8 h	600/12 h	Delavirdine⁽¹⁾	<->	<->
		Ritonavir	^ 50 %	^ 75 %
Par comparaison avec les données historiques, la pharmacocinétique de la delavirdine n'a pas semblé être modifiée par le ritonavir. En cas d'association avec la delavirdine, une réduction des doses de ritonavir peut être envisagée.
Médicament coadministré : Efavirenz
600/24 h	500/12 h	Efavirenz	^ 21 %
		Ritonavir	^ 17 %
Une fréquence plus élevée d'effets indésirables (par exemple vertiges, nausées, paresthésies) et d'anomalies des constantes biologiques (élévation des enzymes hépatiques) a été observée en cas d'administration concomitante d'efavirenz et de ritonavir à doses thérapeutiques.
Médicament coadministré : Maraviroc
100/12 h	100/12 h	Maraviroc	^ 161 %	^ 28 %
Le ritonavir augmente les concentrations sériques du maraviroc par inhibition du CYP3A. Le maraviroc peut être administré avec le ritonavir pour augmenter l'exposition au maraviroc. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au résumé des caractéristiques du produit de Celsentri.
Médicament coadministré : Névirapine
200/12 h	600/12 h	Névirapine	<->	<->
		Ritonavir	<->	<->
L'administration concomitante de ritonavir et de névirapine n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique de la névirapine ou du ritonavir.
Médicament coadministré : Zidovudine
200/8 h	300/6 h	Zidovudine	V 25 %	ND
Le ritonavir peut induire la glycuronidation de la zidovudine, entraînant une légère diminution des concentrations de zidovudine. Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la posologie.

ND : Non déterminée.

⁽¹⁾ Sur la base d'une comparaison en groupes parallèles.

Tableau 3 : Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante
Médicament coadministré	Dose du médicament coadministré (mg)	Dose de Norvir (mg)	Effet sur le médicament coadministré
			ASC	Cmax
Antagonistes des récepteurs alpha1-adrénergiques
Alfuzosine	La coadministration de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'alfuzosine, elle est donc contre-indiquée (cf Contre-indications).
Dérivés des amphétamines
Amphétamine	Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations de l'amphétamine et de ses dérivés. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés de manière concomitante avec des doses thérapeutiques de ritonavir (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Analgésiques
Buprénorphine	16/24 h	100/12 h	^ 57 %	^ 77 %
Norbuprénorphine			^ 33 %	^ 108 %
Métabolites glucuronidés			<->	<->
	Les augmentations des concentrations plasmatiques de buprénorphine et de son métabolite actif n'ont pas entraîné de modifications pharmacodynamiques cliniquement significatives dans une population de patients tolérants aux opiacés. L'ajustement posologique de buprénorphine ou de ritonavir peut donc ne pas être nécessaire en cas de coadministration. Lorsque le ritonavir est utilisé en association avec un autre inhibiteur de protéase et la buprénorphine, il est nécessaire de se reporter au RCP de l'inhibiteur de protéase coadministré pour des informations spécifiques relatives à la posologie.
Péthidine, piroxicam, propoxyphène	La coadministration de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de péthidine, de piroxicam et de propoxyphène, elle est donc contre-indiquée (cf Contre-indications).
Fentanyl	Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut par conséquent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de fentanyl et de ritonavir.
Méthadone⁽¹⁾	5, dose unique	500/12 h	V 36 %	V 38 %
	Une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire en cas d'utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, en raison de l'induction d'une glycuronidation. Des adaptations de la posologie doivent être envisagées selon la réponse clinique du patient à la méthadone.
Morphine	Les concentrations de morphine peuvent être diminuées en raison de l'induction d'une glycuronidation par le ritonavir, administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.
Antiarythmiques
Amiodarone, bépridil, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine	L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques d'amiodarone, de bépridil, d'encaïnide, de flécaïnide, de propafénone et de quinidine, elle est donc contre-indiquée (cf Contre-indications).
Digoxine	0,5 dose IV unique	300/12 h, 3 j	^ 86 %	ND
	0,4 dose orale unique	200/12 h, 13 j	^ 22 %	<->
	Cette interaction peut être due à une modification par le ritonavir, administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, du mécanisme d'efflux de la digoxine médié par la glycoprotéine P. L'augmentation des concentrations de la digoxine observée chez les patients recevant du ritonavir peuvent diminuer au cours du temps avec le développement de l'induction (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Antiasthmatiques
Théophylline⁽¹⁾	3 mg/kg/8 h	500/12 h	V 43 %	V 32 %
	Il peut être nécessaire d'augmenter la dose de théophylline en cas d'administration concomitante avec le ritonavir, en raison de l'induction du CYP1A2.
Agents anticancéreux
Vincristine, vinblastine	Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner une incidence accrue des effets indésirables.
Anticoagulants
Warfarine	5, dose unique	400/12 h
S-warfarine			^ 9 %	V 9 %
R-warfarine			V 33 %	<->
	L'induction du CYP1A2 et du CYP2C9 entraîne une diminution des concentrations de R-warfarine, alors qu'il n'est observé qu'un faible effet pharmacocinétique sur la S-warfarine en cas d'administration concomitante avec le ritonavir. La diminution des concentrations de R-warfarine peut provoquer une réduction de l'anticoagulation, il est donc recommandé de surveiller l'INR (international normalized ratio) en cas d'association de warfarine et de ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.
Anticonvulsivants
Carbamazépine	Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4, il peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de carbamazépine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de carbamazépine et de ritonavir.
Acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne	Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques induit une oxydation par le CYP2C9 et une glucuronoconjugaison, il peut donc diminuer les concentrations plasmatiques des antiépileptiques. Une surveillance étroite des concentrations ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas d'administration concomitante avec le ritonavir. La phénytoïne peut diminuer les concentrations plasmatiques de ritonavir.
Antidépresseurs
Amitriptyline, fluoxétine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline	Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et par conséquent augmenter les concentrations de désipramine, d'imipramine, d'amitriptyline, de nortriptyline, de fluoxétine, de paroxétine ou de sertraline. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir à doses thérapeutiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Désipramine	100, dose orale unique	500/12 h	^ 145 %	^ 22 %
	L'ASC et la Cmax du métabolite 2-hydroxy ont été diminuées respectivement de 15 % et 67 %. Une réduction de la posologie de désipramine est recommandée en cas d'administration concomitante avec le ritonavir à doses thérapeutiques.
Trazodone	50, dose unique	200/12 h	× 2,4	^ 34 %
	Une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à la trazodone a été observée en cas d'utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Si la trazodone est coadministrée avec le ritonavir, l'association doit être utilisée avec prudence, en instaurant le traitement antidépresseur à la posologie la plus faible et en surveillant la réponse clinique ainsi que la tolérance.
Antihistaminiques
Astémizole, terfénadine	L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'astémizole et de la terfénadine, elle est donc contre-indiquée (cf Contre-indications).
Fexofénadine	Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique peut modifier le mécanisme d'efflux de la fexofénadine médié par la glycoprotéine P, entraînant une augmentation des concentrations de fexofénadine. Ces augmentations peuvent diminuer au cours du temps avec le développement d'une induction.
Loratadine	Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de loratadine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de loratadine et de ritonavir.
Anti-infectieux
Acide fusidique	Les concentrations plasmatiques de l'acide fusidique et du ritonavir peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante, cette association est donc contre-indiquée (cf Contre-indications).
Rifabutine⁽¹⁾	150/jour	500/12 h	× 4	× 2,5
Métabolite 25-O-desacétyl rifabutine			× 38	× 16
	En raison de l'augmentation importante de l'ASC de la rifabutine, l'administration concomitante de rifabutine et de ritonavir à doses thérapeutiques est contre-indiquée (cf Contre-indications). Une réduction de la dose de rifabutine à 150 mg 3 fois par semaine peut être indiquée avec certains IP lorsqu'ils sont coadministrés avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique. Pour des recommandations spécifiques, se reporter au RCP de l'IP coadministré. Les recommandations officielles pour le traitement approprié de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH doivent être prises en considération.
Rifampicine	Bien que la rifampicine puisse induire le métabolisme du ritonavir, des données limitées indiquent que, en cas de coadministration de doses élevées de ritonavir (600 mg deux fois par jour) avec la rifampicine, l'effet inducteur additionnel de la rifampicine (proche de celui du ritonavir) est faible et peut ne pas avoir d'effet clinique pertinent sur les concentrations de ritonavir au cours d'un traitement à forte dose de ritonavir. L'effet du ritonavir sur la rifampicine n'est pas connu.
Voriconazole	200/12 h	400/12 h	V 82 %	V 66 %
	200/12 h	100/12 h	V 39 %	V 24 %
	L'utilisation concomitante de ritonavir à doses thérapeutiques et de voriconazole est contre-indiquée en raison de la diminution des concentrations plasmatiques du voriconazole (cf Contre-indications). L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique doit être évitée, sauf si l'évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole.
Atovaquone	Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques induit une glycuronidation et est donc susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de l'atovaquone. Une surveillance étroite des concentrations plasmatiques ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas d'administration concomitante d'atovaquone et de ritonavir.
Clarithromycine	500/12 h	200/8 h	^ 77 %	^ 31 %
Métabolite 14-OH clarithromycine			V 100 %	V 99 %
	Compte tenu de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, il n'est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale. Des doses de clarithromycine supérieures à 1 g/jour ne doivent pas être administrées avec le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit être envisagée : la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 % si la clairance de la créatinine (Clcr) est comprise entre 30 et 60 ml/min et de 75 % si la Clcr est inférieure à 30 ml/min.
Érythromycine, itraconazole	Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques d'érythromycine et d'itraconazole. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir.
Kétoconazole	200/jour	500/12 h	× 3,4	^ 55 %
	Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole médié par le CYP3A. Étant donné l'incidence accrue d'effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques, une réduction de la posologie du kétoconazole doit être envisagée en cas d'utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.
Sulfaméthoxazole/Triméthoprime⁽²⁾	800/160, dose unique	500/12 h	V 20 %/ ^ 20 %	<->
	Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la dose de sulfaméthoxazole/triméthoprime en cas d'administration concomitante de ritonavir.
Antipsychotiques/Neuroleptiques
Clozapine, pimozide	L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de clozapine ou de pimozide, elle est donc contre-indiquée (cf Contre-indications).
Halopéridol, rispéridone, thioridazine	Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et par conséquent, augmenter les concentrations d'halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir à doses thérapeutiques (cf Contre-indications).
Bêta-2 agonistes (longue durée d'action)
Salmétérol	Le ritonavir inhibe le CYP3A4 et peut donc entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques de salmétérol. Par conséquent l'utilisation concomitante n'est pas recommandée.
Inhibiteurs calciques
Amlodipine, diltiazem, nifédipine	Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir.
Dérivés de l'ergot de seigle
Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine	L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergot de seigle, elle est donc contre-indiquée (cf Contre-indications).
Stimulants de la motilité digestive
Cisapride	L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du cisapride, elle est donc contre-indiquée (cf Contre-indications).
Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase
Atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine	Les inhibiteurs de la HMG Co-A réductase dont le métabolisme est fortement dépendant de l'isoforme CYP3A, comme la lovastatine et la simvastatine, sont susceptibles d'avoir des concentrations plasmatiques fortement augmentées lorsqu'ils sont administrés avec le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. L'augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et simvastatine pouvant provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l'association de ces médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (cf Contre-indications). Le métabolisme de l'atorvastatine est moins dépendant de l'isoforme CYP3A. Alors que l'élimination de la rosuvastatine n'est pas dépendante du CYP3A, une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d'administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas élucidé mais pourrait résulter d'une inhibition du transporteur. En cas d'administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d'administrer les plus faibles doses recommandées d'atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n'est pas dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont donc pas attendues. Si un traitement avec un inhibiteur de la HMG Co-A réductase est indiqué, il est recommandé d'utiliser la pravastatine ou la fluvastatine.
Contraceptifs hormonaux
Éthinylestradiol	50 µg, dose unique	500/12 h	V 40 %	V 32 %
	Étant donné les réductions des concentrations de l'éthinylestradiol, des méthodes barrières ou d'autres méthodes contraceptives non hormonales doivent être envisagées en cas d'administration concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Le ritonavir peut modifier le cycle menstruel et diminuer l'efficacité des contraceptifs contenant de l'estradiol (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, tacrolimus, évérolimus	Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de la ciclosporine, du tacrolimus ou de l'évérolimus. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase
Sildénafil	100, dose unique	500/12 h	× 11	× 4
	L'utilisation concomitante de sildénafil pour le traitement des troubles de l'érection et de ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec prudence ; en aucun cas, les doses de sildénafil ne doivent être supérieures à 25 mg sur 48 heures (cf Mises en garde et Précautions d'emploi également). Lorsque le sildénafil est prescrit pour l'hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Tadalafil	20, dose unique	200/12 h	^ 124 %	<->
	L'utilisation concomitante de tadalafil avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec prudence, à des doses réduites ne dépassant pas 10 mg de tadalafil toutes les 72 heures, et être accompagnée d'une surveillance renforcée des effets indésirables (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Vardénafil	5, dose unique	600/12 h	× 49	× 13
	L'utilisation concomitante de vardénafil avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec prudence, à des doses réduites ne dépassant pas 2,5 mg de vardénafil toutes les 72 heures, et être accompagnée d'une surveillance renforcée des effets indésirables (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Sédatifs/Hypnotiques
Clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam oral et parentéral, et triazolam	L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du clorazépate, du diazépam, de l'estazolam et du flurazépam, elle est donc contre-indiquée (cf Contre-indications). Le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4. La coadministration avec Norvir peut entraîner une augmentation importante de la concentration de cette benzodiazépine. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée sur la coadministration de Norvir avec les benzodiazépines. D'après les données obtenues avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque le midazolam est administré par voie orale. En conséquence, Norvir ne doit pas être coadministré avec le midazolam administré par voie orale (cf Contre-indications), tandis que des précautions doivent être prises en cas de coadministration de Norvir avec le midazolam par voie parentérale. Les données sur l'utilisation concomitante de midazolam administré par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation des taux plasmatiques de midazolam de 3 à 4 fois leur valeur. Si Norvir est coadministré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.
Triazolam	0,125, dose unique	200, 4 doses	> × 20	^ 87 %
	L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du triazolam, elle est donc contre-indiquée (cf Contre-indications).
Péthidine	50, dose orale unique	500/12 h	V 62 %	V 59 %
Métabolite norpéthidine			^ 47 %	^ 87 %
	L'utilisation de péthidine et de ritonavir est contre-indiquée en raison de l'augmentation des concentrations du métabolite, la norpéthidine, qui possède à la fois une action analgésique et est un stimulant du système nerveux central. Des concentrations élevées de norpéthidine peuvent augmenter le risque d'effets sur le SNC (par exemple convulsions) : cf Contre-indications.
Alprazolam	1, dose unique	200/12 h, 2 jours	× 2,5	<->
		500/12 h, 10 jours	V 12 %	V 16 %
	Le métabolisme de l'alprazolam a été inhibé après l'introduction du ritonavir. Après 10 jours d'administration de ritonavir, aucun effet inhibiteur de ce dernier n'a été observé. La prudence est recommandée pendant les premiers jours en cas d'administration concomitante d'alprazolam et de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, avant l'apparition de l'induction du métabolisme de l'alprazolam.
Buspirone	Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de buspirone. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de buspirone et de ritonavir.
Somnifères
Zolpidem	5	200, 4 doses	^ 28 %	^ 22 %
	Le zolpidem et le ritonavir peuvent être coadministrés en surveillant étroitement le risque de majoration de l'effet sédatif.
Sevrage tabagique
Bupropion	150	100/12 h	V 22 %	V 21 %
	150	600/12 h	V 66 %	V 62 %
	Le bupropion est principalement métabolisé par le CYP2B6. L'administration concomitante de bupropion et de doses répétées de ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de bupropion. Ces effets suggèrent une induction du métabolisme du bupropion. Cependant, un effet inhibiteur du ritonavir sur le CYP2B6 a également été démontré in vitro, aussi la dose recommandée de bupropion ne devra pas être dépassée. Par contraste avec l'administration à long terme du ritonavir, il n'y a pas eu d'interaction significative avec le bupropion après administration à court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant 2 jours), suggérant que des réductions des concentrations de bupropion peuvent survenir plusieurs jours après l'instauration de la coadministration du ritonavir.
Stéroïdes
Propionate de fluticasone aqueux, pulvérisation nasale	200 µg/jour	100/12 h	~ × 350	~ × 25
	Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (une diminution de 86 % des taux de cortisol plasmatique a été observée dans l'étude ci-dessus) ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A, comme le budésonide. Par conséquent, l'administration concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple la béclométasone) devra être envisagée et s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue.
Dexaméthasone	Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de dexaméthasone. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de dexaméthasone et de ritonavir.
Prednisolone	20	200/12 h	^ 28 %	^ 9 %
	Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de prednisolone et de ritonavir. L'ASC du métabolite prednisolone a augmenté de 37 et 28 % respectivement après une administration de 4 et 14 jours de ritonavir.

ND : Non déterminée.

⁽¹⁾ Sur la base d'une comparaison en groupes parallèles.

⁽²⁾ Le sulfaméthoxazole a été coadministré avec le triméthoprime.

Des événements indésirables cardiaques et neurologiques ont été observés lors de l'administration concomitante de ritonavir et de disopyramide, mexilétine ou de néfazodone. La possibilité d'une interaction médicamenteuse ne peut être exclue.

En plus des interactions décrites ci-dessus, le ritonavir ayant une forte liaison aux protéines, une augmentation des effets thérapeutiques et toxiques est possible du fait du déplacement des liaisons protéiques des médicaments associés.

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique :

Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2 :: Les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 (oméprazole et ranitidine par exemple) peuvent diminuer les concentrations des inhibiteurs de la protéase coadministrés. Pour des informations spécifiques sur les effets de l'administration concomitante d'anti-acides, se reporter au RCP de l'inhibiteur de la protéase coadministré. Les études d'interactions menées avec des inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir) montrent que l'administration concomitante d'oméprazole ou de ranitidine n'a pas d'effet significatif sur l'efficacité du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique malgré une légère modification de l'ASC (de l'ordre de 6 % à 18 %).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Un nombre limité (> 800) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir ; un nombre très limité (< 300) a été exposé au cours du premier trimestre de la grossesse. Ces données proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non à des doses thérapeutiques mais à des doses faibles comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase. Ces données limitées indiquent qu'il n'y a pas d'augmentation du taux d'anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des anomalies congénitales dans la population générale.
Les données chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). L'utilisation de Norvir ne peut être envisagée au cours de la grossesse que si les bénéfices escomptés sont supérieurs au risque pour le foetus.
Le ritonavir agit en diminuant l'effet des contraceptifs oraux. Par conséquent, une méthode de contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement.
Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel est inconnu. Le passage dans le lait maternel n'a pas été évalué dans les études animales, cependant, une étude chez les rats a montré certains effets sur le développement des nouveau-nés pendant l'allaitement, ce qui est compatible avec un passage du ritonavir dans le lait maternel dans cette espèce animale. Les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leurs enfants pour éviter la transmission du VIH.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La somnolence et les vertiges étant des effets indésirables connus, ceci doit être pris en compte pour la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
Norvir solution buvable contient 43 % d'alcool.

EFFETS INDÉSIRABLES

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique :: Les effets indésirables associés à l'utilisation du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique dépendent des inhibiteurs de protéase spécifiques coadministrés. Se référer au RCP des inhibiteurs de protéase spécifiques coadministrés pour les informations sur les effets indésirables.

Ritonavir administré comme agent antirétroviral :

Des effets indésirables avec une imputabilité possible, probable ou inconnue se sont produits chez au moins 2 % des 1033 patients ayant reçu du ritonavir au cours des premiers essais cliniques (phase II/III).

Les effets indésirables suivants d'intensité modérée à sévère, avec une imputabilité possible ou probable à Norvir, ont été rapportés. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquents (>= 1/10), fréquents (>= 1/100, < 1/10), peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100), rares (>= 1/10 000, < 1/1000), fréquence indéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables dont la fréquence est indéterminée ont été identifiés après commercialisation.

Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après commercialisation :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquents : diminution du nombre des leucocytes, baisse du taux d'hémoglobine, baisse du nombre des polynucléaires neutrophiles, augmentation du nombre des polynucléaires éosinophiles.
Peu fréquents : augmentation du nombre des leucocytes, des polynucléaires neutrophiles et du temps de prothrombine.
Fréquence indéterminée : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire :

Fréquents : réactions allergiques dont urticaire, éruptions cutanées modérées, bronchospasme et angioedème.
Rares : anaphylaxie et syndrome de Stevens-Johnson.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquents : déshydratation, diabète sucré.
Rares : hyperglycémie.
Fréquence indéterminée : hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperuricémie.

Affections du système nerveux :

Très fréquents : altération du goût, paresthésies péribuccales et neuropathies sensitives périphériques, céphalées.
Fréquents : vertiges, paresthésies, hyperesthésies, somnolence, insomnies, anxiété.
Fréquence indéterminée : convulsions, syncopes.

Affections vasculaires :

Fréquents : vasodilatation.
Fréquence indéterminée : hypotension orthostatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquents : pharyngites, majoration de la toux.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquents : douleurs abdominales, nausées, diarrhées, vomissements.
Fréquents : dyspepsie, anorexie, irritation de la gorge, flatulences, sécheresse de la bouche, éructation et ulcération buccale.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquents : hépatite et jaunisse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquents : érythème, prurit, sueurs, lipodystrophie.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquents : augmentation des CPK, myalgies.
Peu fréquents : myosites, rhabdomyolyses.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquence indéterminée : ménorragie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquents : asthénie.
Fréquents : fièvre, douleur, perte de poids.

Investigations :

Fréquents : élévation des gammaGT, augmentation des CPK, des triglycérides, des ALAT (SGPT), des ASAT (SGOT), de l'amylase, de l'acide urique, hypokaliémie, baisse des taux de thyroxine (T4) libre et totale.
Peu fréquents : hyperglycémie, diminution du taux de calcium total, augmentation du taux de magnésium, de bilirubine, de phosphatases alcalines.

Une augmentation des transaminases à plus de cinq fois la normale, une hépatite et un ictère sont survenus chez des patients recevant du ritonavir seul ou en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Des pancréatites, d'évolution fatale dans certains cas, ont été observées chez des patients recevant un traitement par ritonavir, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Les patients à un stade avancé de l'infection à VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

L'expérience chez l'homme de surdosage aigu avec le ritonavir est limitée. Au cours d'un essai clinique, un patient a pris 1500 mg/jour de ritonavir pendant 2 jours et a présenté des paresthésies, qui ont disparu après diminution de la dose. Un cas d'insuffisance rénale avec hyperéosinophilie a été rapporté.
Les signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprennent une diminution de l'activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.
Il n'y a pas d'antidote spécifique du ritonavir. La prise en charge du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient. Compte tenu des caractéristiques de solubilité et de la possibilité d'une élimination digestive, le traitement du surdosage pourra comprendre un lavage gastrique et l'administration de charbon activé. Le ritonavir étant largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité substantielle de médicament est improbable.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiviral, inhibiteur de protéase (code ATC : J05AE03).

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique :: La potentialisation de la pharmacocinétique par le ritonavir repose sur son action en tant que puissant inhibiteur du métabolisme induit par CYP3A. Le degré de potentialisation est lié au métabolisme de l'inhibiteur de protéase coadministré et à l'impact de l'inhibiteur de protéase coadministré sur le métabolisme du ritonavir. L'inhibition maximale du métabolisme des inhibiteurs de protéase coadministrés est généralement atteinte avec des doses de ritonavir de 100 mg par jour à 200 mg deux fois par jour et dépend de l'inhibiteur de protéase coadministré. Pour plus d'informations sur les effets du ritonavir sur le métabolisme des inhibiteurs de protéase coadministrés, cf Interactions ainsi que le RCP des IPs coadministrés.

Ritonavir administré comme agent antirétroviral :

Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. L'inhibition des protéases du VIH rend l'enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement immatures et incapables d'initier de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du VIH, et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très faible.

Le ritonavir (autorisé en 1996) a été le premier inhibiteur de protéase dont l'efficacité a été prouvée au cours d'une étude avec des critères d'évaluation cliniques. Cependant, du fait de ses propriétés inhibitrices du métabolisme, le ritonavir est principalement utilisé en pratique clinique comme potentialisateur de la pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase (cf Posologie et Mode d'administration).

Effets sur l'électrocardiogramme :: L'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 45 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3^e jour. La différence maximale des moyennes (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %) du QTcF par rapport au placebo a été de 5,5 (7,6) pour le ritonavir 400 mg deux fois par jour. Au 3^e jour, l'exposition au ritonavir a été approximativement 1,5 fois plus élevée que celle observée à l'état d'équilibre avec la dose de 600 mg deux fois par jour. Aucun sujet n'a présenté d'allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d'intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.; Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé le 3^e jour chez les sujets recevant le ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l'intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,0 et 24,0 ms dans les 12 heures post-dose. L'intervalle PR maximal a été de 252 ms et aucun sujet n'a présenté de bloc cardiaque de 2^e ou 3^e degré (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Résistance :: Des souches de VIH-1 résistantes au ritonavir ont été sélectionnées in vitro et isolées chez des patients traités par ritonavir à doses thérapeutiques.; La diminution de l'activité antirétrovirale du ritonavir est surtout associée aux mutations des protéases V82A/F/T/S et I84V. L'accumulation d'autres mutations dans le gène de la protéase (dont les mutations aux positions 20, 33, 36, 46, 54, 71 et 90) peut aussi contribuer à la résistance au ritonavir.; En général, lorsque les mutations associées à la résistance au ritonavir s'accumulent, la sensibilité aux autres IP peut diminuer du fait des résistances croisées. Le RCP des autres inhibiteurs de protéase ou les recommandations officielles actualisées doivent être consultés pour les informations spécifiques relatives aux mutations des protéases associées à une diminution de la sensibilité à ces composants.

Données pharmacodynamiques cliniques :

Les effets du ritonavir (seul ou en association avec d'autres agents antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l'activité virale tels que le nombre des cellules CD4 et l'ARN viral ont été étudiés dans plusieurs études menées chez des patients infectés par le VIH-1. Les études suivantes sont les plus importantes :

Chez l'adulte :

Une étude contrôlée du ritonavir réalisée en 1996 chez des patients infectés par le VIH-1, déjà traités avec des analogues nucléosidiques et dont le nombre des cellules CD4 est inférieur ou égal à 100 cellules/µl, a montré une réduction de la mortalité et des événements indicateurs du sida. La diminution moyenne de l'ARN viral après 16 semaines a été de - 0,79 log₁₀ (diminution moyenne maximale : 1,29 log₁₀) dans le groupe traité par ritonavir, contre - 0,01 log₁₀ pour le groupe témoin. Les nucléosides les plus fréquemment utilisés dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.
Dans une étude réalisée en 1996 chez des patients dont l'infection par le VIH-1 était moins avancée (CD4 200 à 500 cellules/µl) et n'ayant pas suivi de traitement antirétroviral préalable, le ritonavir administré seul ou en association avec la zidovudine a réduit la charge virale plasmatique et augmenté le nombre de cellules CD4. La modification du taux moyen de l'ARN viral après 48 semaines fut de - 0,88 log₁₀ dans le groupe traité par ritonavir, contre - 0,66 log₁₀ pour le groupe traité par l'association ritonavir + zidovudine, et - 0,42 log₁₀ pour le groupe traité par zidovudine.
La poursuite du traitement par le ritonavir doit être évaluée à l'aide de la charge virale du fait de la possibilité d'émergence de résistance (cf Indications).

Chez l'enfant :

Dans un essai clinique ouvert réalisé en 1998 chez des enfants infectés par le VIH, cliniquement stables, il y a eu une différence significative (p = 0,03) dans les taux détectables d'ARN en faveur d'une trithérapie (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.
Dans une étude réalisée en 2003, 50 enfants infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et lamivudine, âgés de 4 semaines à 2 ans, ont reçu 350 ou 450 mg/m² de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec 160 mg/m² de zidovudine toutes les 8 heures et 4 mg/kg de lamivudine toutes les 12 heures. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 72 % et 36 % des patients ont atteint une réduction des taux plasmatiques d'ARN HIV-1 de <= 400 copies/ml aux semaines 16 et 104. La réponse a été similaire quels que soient la dose et l'âge des patients.
Dans une étude réalisée en 2000, 76 enfants âgés de 6 mois à 12 ans infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et par lamivudine et/ou stavudine, ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec la lamivudine et la stavudine. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 50 % et 57 % des patients dans les groupes aux doses de 350 et 450 mg/m² ont atteint une réduction des taux plasmatiques d'ARN HIV-1 de <= 400 copies/ml à la semaine 48.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :

Le ritonavir n'ayant pas de formulation parentérale, l'absorption et la biodisponibilité absolue n'ont pas été déterminées. La pharmacocinétique du ritonavir a été observée au cours d'une étude à doses multiples menée chez des adultes volontaires séropositifs pour le VIH non à jeun. En doses multiples, l'accumulation de ritonavir était légèrement inférieure aux prévisions basées sur les résultats obtenus avec une dose unique. Ceci est dû à une augmentation proportionnelle au temps et à la dose de la clairance apparente (Cl/F). Il a été observé que les concentrations minimales de ritonavir diminuaient avec le temps, probablement en raison de l'induction enzymatique, mais semblaient se stabiliser au bout de deux semaines. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) est resté constant, environ 4 heures, avec les doses croissantes. L'élimination rénale moyenne a été inférieure à 0,1 l/h et est restée relativement constante pour les différentes doses.

Les paramètres pharmacocinétiques observés avec différents schémas posologiques de ritonavir seul sont présentés dans le tableau ci-dessous. Après administration unique d'un comprimé de 100 mg, les concentrations plasmatiques du ritonavir sont comparables à celles observées avec la capsule molle de 100 mg administrée avec un repas.

	Doses de ritonavir étudiées
	100 mg 1 fois/j	100 mg 2 fois/j^*	200 mg 1 fois/j	200 mg 2 fois/j	600 mg 2 fois/j
Cmax (µg/ml)	0,84 ± 0,39	0,89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
Cmin (µg/ml)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16 ± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
ASC12 ou 24 (µg.h/ml)	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
t½ (h)	~ 5	~ 5	~ 4	~ 8	~ 3 à 5
Cl/F (l/h)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

^* Valeurs exprimées en moyennes géométriques.
Note : le ritonavir a été dosé après un repas pour tous les groupes étudiés.

Effets de l'alimentation sur l'absorption orale :

Capsule et solution buvable : la prise de ritonavir avec la nourriture a provoqué une exposition plus élevée du ritonavir qu'une prise à jeun.
Comprimé : la prise d'aliments diminue légèrement la biodisponibilité de Norvir comprimé. L'administration d'une dose unique de 100 mg de Norvir comprimé avec un repas lipidique modéré (857 kcal, 31 % de calories d'origine lipidique) ou avec un repas hyperlipidique (907 kcal, 52 % de calories d'origine lipidique) a été associée à une diminution moyenne de 20-23 % de l'ASC et de la Cmax du ritonavir.

Distribution :: Le volume apparent de distribution (VB/F) de ritonavir est d'environ 20-40 l après administration d'une dose unique de 600 mg. Environ 98-99 % du ritonavir est lié aux protéines dans le plasma humain et la liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l'intervalle des concentrations allant de 1,0 à 100 µg/ml. Le ritonavir se lie à l'alpha 1-glycoprotéine acide (AAG) humaine et à l'albumine sérique humaine (HSA) avec des affinités comparables.; Les études de la distribution tissulaire du ritonavir marqué au carbone 14 (¹⁴C) chez les rats ont montré que les plus fortes concentrations de ritonavir se situaient au niveau du foie, des surrénales, du pancréas, des reins et de la thyroïde. Le rapport tissu/plasma d'environ 1 dans les ganglions lymphatiques du rat suggèrent que le ritonavir diffuse dans les tissus lymphatiques. La pénétration du ritonavir dans le cerveau est minime.

Métabolisme :: Il a été observé que le ritonavir était largement métabolisé par le système cytochrome P450 au niveau hépatique, essentiellement par les isoenzymes de la famille CYP3A et, à un degré moindre, par l'isoforme CYP2D6. Les études animales ainsi que les expérimentations effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le ritonavir était essentiellement soumis à un métabolisme oxydant. Quatre métabolites ont été identifiés chez l'homme. Le métabolite de l'oxydation de l'isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal, et son activité antivirale est similaire à celle du médicament dont il est issu. Toutefois, l'ASC du métabolite M-2 est égale environ à 3 % de l'ASC de la molécule mère.; De faibles doses de ritonavir ont montré des effets importants sur la pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase (et d'autres composants métabolisés par CYP3A4) et d'autres inhibiteurs de protéase peuvent influencer la pharmacocinétique du ritonavir (cf Interactions).

Élimination :: Les études effectuées chez l'homme avec du ritonavir marqué ont montré que l'élimination du ritonavir se faisait essentiellement par le système hépatobiliaire ; 86 % environ du radiomarquage a été retrouvé dans les selles, une partie étant due au ritonavir non absorbé. Ces études ont démontré que l'élimination rénale n'était pas la voie d'élimination principale du ritonavir. Ceci correspond aux observations des études animales.

Populations particulières :: Aucune différence significative au niveau de l'ASC ou de la Cmax n'a été constatée entre les hommes et les femmes. Les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir n'ont montré aucune corrélation statistiquement significative avec le poids corporel ou la masse maigre corporelle. Chez les patients âgés de 50 à 70 ans, l'exposition plasmatique au ritonavir, administré à la posologie de 100 mg associé au lopinavir ou à des posologies supérieures en l'absence d'autres inhibiteurs de protéase, est similaire à celle observée chez des adultes plus jeunes.

Patients insuffisants hépatiques :: Le ritonavir a été administré à des doses multiples à des volontaires sains (500 mg deux fois par jour) ainsi qu'à des sujets ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classe A et B de Child-Pugh, 400 mg deux fois par jour) : l'exposition au ritonavir après normalisation de la dose n'était pas significativement différente entre les deux groupes.

Patients insuffisants rénaux :: La pharmacocinétique du ritonavir n'a pas été étudiée chez le patient insuffisant rénal. Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une modification de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.

Enfants :: La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de plus de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 250 mg/m² deux fois par jour à 400 mg/m² deux fois par jour.; Les concentrations de ritonavir obtenues pour des doses de 350 à 400 mg/m² deux fois par jour chez les patients enfants étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m²) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m²) était environ 1,5 à 1,7 fois plus rapide chez les patients enfants de plus de 2 ans que chez les adultes.; La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de moins de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 350 à 450 mg/m² deux fois par jour. Les concentrations de ritonavir obtenues dans cette étude ont été très variables et légèrement inférieures à celles obtenues chez des adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m²) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m²) diminuait avec l'âge avec des valeurs moyennes de 9,0 l/h/m² chez les enfants de moins de 3 mois, 7,8 l/h/m² chez les enfants de 3 à 6 mois et 4,4 l/h/m² chez les enfants de 6 à 24 mois.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de toxicité réitérée chez les animaux ont permis d'identifier les principaux organes cibles tels que le foie, la rétine, la glande thyroïde et les reins. Les modifications hépatiques impliquaient des éléments hépatocellulaires, biliaires et phagocytaires, et étaient accompagnées d'une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l'épithélium pigmenté de la rétine (EPR) et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études effectuées sur les rongeurs avec le ritonavir, mais n'ont pas été observées chez le chien. L'analyse ultrastructurale suggère que ces altérations rétiniennes seraient secondaires à une phospholipidose. Cependant, les essais cliniques n'ont révélé aucune altération oculaire induite par le médicament chez l'homme. Toutes les modifications au niveau de la thyroïde sont réversibles dès l'arrêt du traitement. Au cours des études cliniques effectuées chez l'homme, les tests fonctionnels de la thyroïde n'ont révélé aucune altération clinique significative. Les altérations rénales, y compris la dégénérescence tubulaire, l'inflammation chronique et la protéinurie, ont été observées chez les rats et sont attribuables à des maladies spontanées spécifiques à l'espèce. De plus, aucune anomalie rénale significative n'a été observée au cours des essais cliniques.

Les anomalies au niveau du développement observées chez les rats (embryolétalité, diminution du poids foetal, retard d'ossification et altérations viscérales dont un retard de descente des testicules) se sont produites principalement à des doses maternotoxiques. Les anomalies de développement observées chez les lapins (embryolétalité, réduction des portées et diminution du poids foetal) se sont produites à des doses maternotoxiques.

Le ritonavir ne s'est pas avéré mutagène ou clastogène dans la batterie de tests in vitro et in vivo (Ames utilisant Salmonella typhimurium et Escherichia coli, test sur le lymphome de la souris, test du micronucleus sur la souris, et aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains).

Des études de cancérogenèse à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique à ces espèces mais sont considérées comme étant sans pertinence clinique.

INCOMPATIBILITÉS

Norvir solution buvable ne doit pas être dilué dans l'eau.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Comprimé :

Durée de conservation :: 2 ans.

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température. A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité.

Capsule molle :

Durée de conservation :: 2 ans.

Norvir capsule molle doit être conservé au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) jusqu'à la dispensation au patient. Il n'est pas indispensable que le patient conserve Norvir capsule molle au réfrigérateur s'il est utilisé dans les 30 jours et s'il est conservé à une température ne dépassant pas 25 °C.

Éviter l'exposition au gel et à une chaleur excessive. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Solution buvable :

Durée de conservation :: 6 mois.

Norvir solution buvable doit être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C et doit être utilisé avant la date de péremption indiquée sur le flacon. Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.

Éviter l'exposition à une chaleur excessive. Conserver le flacon soigneusement fermé.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Solution buvable :: Bien agiter avant chaque prise. Si, après agitation, des particules ou un précipité apparaissent dans la solution, le patient doit prendre la dose suivante et consulter un médecin en vue d'une nouvelle délivrance.; Le verre doseur ou la seringue pour administration orale doivent être immédiatement lavés à l'eau chaude et au produit à vaisselle. Lorsque le lavage a lieu immédiatement après usage, les résidus médicamenteux sont éliminés. Le dispositif d'administration (verre doseur ou seringue doseuse) doit être sec avant utilisation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/96/016/005 ; CIP 3400934407512 (RCP rév 03.11.2010) cp.
	EU/1/96/016/004 ; CIP 3400937776059 (RCP rév 03.11.2010) caps.
	EU/1/96/016/001 ; CIP 3400934178641 (RCP rév 03.11.2010) sol buv.


Prix :	37.48 euros (30 comprimés).
	95.51 euros (1 flacon de 84 capsules).
	398.73 euros (5 flacons de 90 ml).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9352410 (comprimé) : 0.908 euros.
	UCD 9211425 (capsule) : 0.910 euros.
	UCD 9183976 (flacon solution buvable) : 69.150 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : Abbott Laboratories Ltd, Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4XE, Royaume-Uni.

ABBOTT FRANCE
10, rue d'Arcueil. BP 90233
94528 Rungis cdx. Tél : 01 45 60 25 00
Site web : http://www.abbott.fr

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