VOTRIENT®

pazopanib

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 200 mg (en forme de gélule avec « GS JT » gravé sur l'un des côtés ; rose) :  Flacon de 30, avec fermeture de sécurité enfant.
Comprimé pelliculé à 400 mg (en forme de gélule avec « GS UHL » gravé sur l'un des côtés ; blanc) :  Flacons de 30 et de 60, avec fermeture de sécurité enfant.

COMPOSITION

	p cp
Pazopanib (DCI) chlorhydrate exprimé en pazopanib	200 mg
ou	400 mg

Excipients (communs) : Noyau : stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone K 30, carboxyméthylamidon sodique (type A). Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80, dioxyde de titane E 171 ; oxyde de fer rouge E 172 (cp 200 mg).

INDICATIONS

Votrient est indiqué en traitement de 1^re ligne des cancers du rein avancés (RCC) et chez les patients préalablement traités par des cytokines à un stade avancé de leur maladie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Le traitement par Votrient doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans l'administration d'agents anticancéreux.

Mode d'administration :

Le pazopanib doit être pris sans nourriture, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas (cf Pharmacocinétique). Les comprimés pelliculés de Votrient doivent être pris entiers avec de l'eau et non cassés ou écrasés (cf Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
  
• Insuffisance hépatique sévère.
  

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du pazopanib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu.

Le pazopanib ne devra pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la patiente ne nécessite un traitement par pazopanib. Si le pazopanib est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte en cours de traitement par pazopanib, elle devra être avertie des risques potentiels pour le foetus.

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à une méthode efficace de contraception et d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par pazopanib.

Allaitement :

L'innocuité du pazopanib pendant l'allaitement n'a pas été établi. Aucune donnée sur le passage du pazopanib dans le lait maternel n'est disponible. Il n'existe pas de donnée chez l'animal sur l'excrétion du pazopanib dans le lait animal. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par pazopanib.

Fécondité :

Les études effectuées chez l'animal ont montré que la fécondité mâle et femelle peut être affectée par un traitement par pazopanib (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De par sa pharmacologie, il est peu probable que le pazopanib ait un effet délétère sur ces activités. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables du pazopanib doivent être pris en considération lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à effectuer des tâches exigeant des compétences motrices ou cognitives, ou des facultés de discernement. Les patients doivent éviter de conduire ou d'utiliser des machines s'ils ont des vertiges, se sentent fatigués ou faibles.

EFFETS INDÉSIRABLES

L'évaluation globale de la sécurité et de la tolérance du pazopanib (total : n =  586) chez les patients ayant un RCC se base sur les données poolées de l'étude pivot (VEG105192, n =  290), de l'étude d'extension (VEG107769, n =  71) et de l'étude support de phase II (VEG102616, n =  225) : cf Pharmacodynamie.
Des effets indésirables graves ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités : accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral ischémique, ischémie myocardique, troubles de la fonction cardiaque, perforation et fistule gastro-intestinales, allongement de l'intervalle QT et hémorragies pulmonaire, gastro-intestinale et cérébrale.
Les événements d'issue fatale considérés comme possiblement liés au pazopanib, incluaient hémorragie gastro-intestinale, hémorragie pulmonaire/hémoptysie, fonction hépatique anormale, perforation intestinale et accident vasculaire cérébral ischémique.
Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez au moins 10 % des patients) et de tout grade ont notamment été : diarrhée, modification de la couleur des cheveux, hypertension, nausées, fatigue, anorexie, vomissement, dysgueusie, élévation de l'alanine aminotransférase et élévation de l'aspartate aminotransférase.
Les effets indésirables liés au traitement, de tout grade, qui ont été rapportés chez les patients atteints de RCC sont listés ci-dessous, classés par organe, par fréquence et par grade de sévérité (classification MedDRA). La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Des catégories ont été définies sur la base des fréquences absolues issues des données des études cliniques. Pour chaque groupe d'événements, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence.

Tableau 1 : Effets indésirables liés au traitement rapportés dans les études dans le RCC (n = 586)

Système classe organe Fréquence (tous grades) : - Effets indésirables	Tous grades n (%)	Grade 3 n (%)	Grade 4 n (%)
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent :
- Thrombocytopénie	25 (4 %)	3 (< 1 %)	3 (< 1 %)
- Neutropénie	17 (3 %)	4 (< 1 %)	2 (< 1 %)
- Leucopénie	14 (2 %)	1 (< 1 %)	0
Affections endocriniennes :
Fréquent :
- Hypothyroïdie	23 (4 %)	0	0
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent :
- Diminution de l'appétit(a)	122 (21 %)	6 (1 %)	0
Peu fréquent :
- Hypophosphatémie	4 (< 1 %)	2 (< 1 %)	0
- Hypomagnésémie	3 (< 1 %)	0	0
Affections du système nerveux :
Très fréquent :
- Dysgueusie(b)	92 (16 %)	0	0
Fréquent :
- Maux de tête	41 (7 %)	0	0
- Sensation vertigineuse	19 (3 %)	0	1 (< 1 %)
- Léthargie	12 (2 %)	1 (< 1 %)	0
- Paresthésie	12 (2 %)	2 (< 1 %)	0
Peu fréquent :
- Neuropathie périphérique sensitive	5 (< 1 %)	0	0
- Hypoesthésie	4 (< 1 %)	0	0
- Accident ischémique transitoire	3 (< 1 %)	2 (< 1 %)	0
- Accident vasculaire cérébral	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
- Accident vasculaire cérébral ischémique	1 (< 1 %)	0	0
Affections oculaires :
Peu fréquent :
- Décoloration des cils	3 (< 1 %)	0	0
Affections cardiaques :
Peu fréquent :
- Bradycardie	3 (< 1 %)	0	0
- Troubles de la fonction cardiaque	4 (< 1 %)	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)
- Infarctus du myocarde	2 (< 1 %)	0	2 (< 1 %)
- Ischémie myocardique	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
Affections vasculaires :
Très fréquent :
- Hypertension	225 (38 %)	34 (6%)	0
Fréquent :
- Bouffées de chaleur	11 (2 %)	0	0
Peu fréquent :
- Bouffées vasomotrices	5 (< 1 %)	0	0
- Hémorragie	1 (< 1 %)	0	0
- Crise hypertensive	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent :
- Épistaxis	16 (3 %)	0	0
- Dysphonie	15 (3 %)	0	0
Peu fréquent :
- Embolie pulmonaire	4 (< 1 %)	1 (< 1 %)	3 (< 1 %)
- Hémoptysie	3 (< 1 %)	0	0
- Hémorragie pulmonaire	1 (< 1 %)	0	0
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent :
- Diarrhée	286 (49 %)	19 (3 %)	2 (< 1 %)
- Nausées	161 (27 %)	3 (< 1 %)	0
- Vomissements	89 (15 %)	7 (1 %)	1 (< 1 %)
- Douleur abdominale(c)	60 (10 %)	8 (1 %)	0
Fréquent :
- Dyspepsie	24 (4 %)	2 (< 1 %)	0
- Stomatite	24 (4 %)	0	0
- Flatulences	20 (3 %)	0	0
- Distension abdominale	15 (3 %)	0	0
Peu fréquent :
- Ulcération buccale	4 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
- Selles fréquentes	3 (< 1 %)	0	0
- Hémorragie gastro-intestinale	3 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
- Hémorragie rectale	3 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
- Perforation colique	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)
- Hémorragie buccale	2 (< 1 %)	0	0
- Fistule entérocutanée	1 (< 1 %)	0	0
- Hématémèse	1 (< 1 %)	0	0
- Selles sanglantes	1 (< 1 %)	0	0
- Hémorragie hémorroïdaire	1 (< 1 %)	0	0
- Perforation de l'iléus	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
- Méléna	1 (< 1 %)	0	0
- Hémorragie de l'oesophage	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
- Pancréatite	1 (< 1 %)	0	0
- Péritonite	1 (< 1 %)	0	0
- Hémorragie rétropéritonéale	1 (< 1 %)	0	0
- Hémorragie du tractus digestif supérieur	1 (< 1 %)	0	0
Affections hépatobiliaires :
Fréquent :
- Fonction hépatique anormale	20 (3 %)	6 (1 %)	0
- Hyperbilirubinémie	18 (3 %)	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)
Peu fréquent :
- Hépatotoxicité	5 (< 1 %)	3 (< 1 %)	0
- Ictère	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
- Insuffisance hépatique	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
- Hépatite	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent :
- Modification de la couleur des cheveux	231 (39 %)	1 (< 1 %)	0
Fréquent :
- Rash	52 (9 %)	3 (< 1 %)	0
- Alopécie	50 (9 %)	0	0
- Érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied)	43 (7 %)	7 (1 %)	0
- Hypopigmentation de la peau	25 (4 %)	0	0
- Érythème	15 (3 %)	0	0
- Prurit	13 (2 %)	0	0
- Dépigmentation de la peau	13 (2 %)	0	0
- Sécheresse cutanée	12 (2 %)	0	0
- Hyperhidrose	9 (2 %)	0	0
Peu fréquent :
- Réaction de photosensibilité	7 (1 %)	0	0
- Exfoliation cutanée	7 (1 %)	0	0
- Rash vésiculaire	3 (< 1 %)	0	0
- Prurit généralisé	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
- Rash papulaire	2 (< 1 %)	0	0
- Érythème plantaire	1 (< 1 %)	0	0
- Rash érythémateux	1 (< 1 %)	0	0
- Rash généralisé	1 (< 1 %)	0	0
- Rash maculaire	1 (< 1 %)	0	0
- Rash prurigineux	1 (< 1 %)	0	0
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent :
- Myalgie	15 (3 %)	2 (< 1 %)	0
- Spasmes musculaires	12 (2 %)	0	0
Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquent :
- Protéinurie	40 (7 %)	5 (< 1 %)	0
Peu fréquent :
- Hémorragie du tractus urinaire	1 (< 1 %)	0	0
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent :
- Ménorragie	1 (< 1 %)	0	0
- Métrorragie	1 (< 1 %)	0	0
- Hémorragie vaginale	1 (< 1 %)	0	0
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent :
- Fatigue	139 (24 %)	16 (3 %)	0
Fréquent :
- Asthénie	41 (7 %)	8 (1 %)	0
- Inflammation des muqueuses	27 (5 %)	2 (< 1 %)	0
- OEdème(d)	19 (3 %)	0	0
- Douleur thoracique	14 (2 %)	2 (< 1 %)	0
Peu fréquent :
- Lésions des muqueuses	1 (< 1 %)	0	0
Investigations :
Très fréquent :
- Élévation de l'alanine aminotransférase	83 (14%)	28 (5 %)	4 (< 1 %)
- Élévation de l'aspartate aminotransférase	72 (12%)	17 (3 %)	3 (< 1 %)
Fréquent :
- Perte de poids	38 (6 %)	2 (< 1 %)	0
- Élévation de la créatininémie	13 (2 %)	2 (< 1 %)	0
- Élévation de la bilirubinémie	11 (2 %)	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)
- Diminution du nombre de globules blancs(e)	10 (2 %)	1 (< 1 %)	0
- Élévation de la lipase	9 (2 %)	4 (< 1 %)	1 (< 1 %)
- Augmentation de la pression artérielle	6 (1 %)	0	0
- Élévation de l'hormone thyréotrope	6 (1 %)	0	0
- Élévation de la gammaglutamyltransférase	6 (1 %)	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)
- Élévation des enzymes hépatiques	6 (1 %)	2 (< 1 %)	0
Peu fréquent :
- Aspartate aminotransférase	5 (< 1 %)	2 (< 1 %)	0
- Élévation de l'urémie	5 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
- Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme	5 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
- Élévation de l'amylasémie	4 (< 1 %)	0	0
- Diminution de la glycémie	4 (< 1 %)	0	0
- Alanine aminotransférase	3 (< 1 %)	2 (< 1 %)	0
- Élévation des transaminases	3 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
- Augmentation de la pression artérielle diastolique	2 (< 1 %)	0	0
- Dosage anormal de la fonction thyroïdienne	2 (< 1 %)	0	0
- Augmentation de la pression artérielle systolique	1 (< 1 %)	0	0
- Fonction hépatique anormale	1 (< 1 %)	0	0

Les termes suivants ont été regroupés : ^(a)  Diminution de l'appétit et anorexie.

^(b)  Dysgueusie, agueusie et hypogueusie.

^(c)  Douleur abdominale, douleur abdominale haute et douleur abdominale basse

^(d)  OEdème, oedème périphérique, oedème oculaire, oedème localisé et oedème de la face.

^(e)  Diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de neutrophiles et diminution du nombre de leucocytes.

SURDOSAGE

Des doses de pazopanib allant jusqu'à 2000 mg ont été évaluées dans les études cliniques sans toxicité dose limitante.
Il n'existe pas d'antidote spécifique à un surdosage par pazopanib, le traitement devra être symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase (code ATC : L01XE11).

PHARMACOCINÉTIQUE

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le profil de sécurité préclinique du pazopanib a été évalué chez des souris, des rats, des lapins et des singes. Dans les études à doses répétées chez les rongeurs, il a été identifié que les effets sur plusieurs types de tissus (os, dent, lit de l'ongle, organes reproducteurs, tissus hématologiques, rein et pancréas) semblent liés à la pharmacologie de l'inhibition du VEGFR et/ou à la perturbation des signaux du VEGF avec des effets plus importants survenant à des taux d'imprégnation plasmatique en dessous des niveaux observés en clinique. Les autres effets observés incluent une perte de poids, des diarrhées et/ou des morbidités soit secondaires à des effets gastro-intestinaux locaux dus à une forte imprégnation du médicament au niveau de la muqueuse locale (singes), soit à des effets pharmacologiques (rongeurs). Sur la base de l'ASC, des lésions hépatiques prolifératives (foyers éosinophiliques et adénomes) ont été mises en évidence chez les souris femelles, lors d'imprégnation 2,5 fois plus importante que l'imprégnation chez l'homme.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/10/628/001 ; CIP 3400949131341 (RCP rév 01.02.2011) 30 cp 200 mg.
	EU/1/10/628/003 ; CIP 3400949131570 (RCP rév 01.02.2011) 30 cp 400 mg.
	EU/1/10/628/004 ; CIP 3400949131631 (RCP rév 01.02.2011) 60 cp 400 mg.

Collect.

Non remboursable à la date du 08.03.2011 (demande d'admission à l'étude).

Titulaire de l'AMM : Glaxo Group Ltd, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Royaume-Uni.

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

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