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REVOLADE®

eltrombopag olamine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 25 mg (rond et biconvexe, gravé « GS NX3 » et « 25 » sur une face ; blanc) ou à 50 mg (rond et biconvexe, gravé « GS UFU » et « 50 » sur une face ; marron) : Boîtes de 14 et de 28, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Eltrombopag (DCI) olamine exprimé en eltrombopag	25 mg
ou	50 mg

Excipients (communs) : stéarate de magnésium, mannitol (E 421), cellulose microcristalline, povidone (K30), glycolate d'amidon sodique type A. Pelliculage : macrogol 400, dioxyde de titane (E 171) ; cp à 25 mg : hypromellose, polysorbate 80 ; cp à 50 mg : oxyde de fer rouge (E 172) et oxyde de fer jaune (E 172).

INDICATIONS

Revolade est indiqué chez l'adulte splénectomisé présentant un purpura thrombopénique auto-immun (PTI ; idiopathique) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines).
Revolade peut être envisagé comme traitement de seconde intention chez l'adulte non splénectomisé quand la chirurgie est contre-indiquée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Le traitement par eltrombopag doit être sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques.

Le schéma posologique de l'eltrombopag doit être individualisé sur la base du taux plaquettaire du patient. L'objectif du traitement par eltrombopag n'est pas de normaliser le taux plaquettaire, mais de le maintenir au dessus du seuil associé à un risque hémorragique (> 50 000/µl).

Chez la plupart des patients, les augmentations des taux de plaquettes sont mesurables dans les 1 à 2 semaines (cf Pharmacodynamie).

Adultes :: La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 50 mg une fois par jour.; Coût du traitement journalier : 71,27 à 74,01 euro(s).; Pour les patients originaires de l'Asie de l'Est, l'eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (cf Pharmacocinétique).; Coût du traitement journalier : 36,09 à 37,01 euro(s).

Surveillance et adaptation posologique :

Après la période d'initiation du traitement par eltrombopag, la dose doit être adaptée afin d'obtenir et de maintenir un taux plaquettaire >= 50 000/µl, taux nécessaire pour réduire le risque de saignements. La dose journalière ne doit pas excéder 75 mg.

L'examen clinique et les tests hépatiques doivent être régulièrement contrôlés tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique de l'eltrombopag modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le tableau 1. Pendant le traitement par eltrombopag, un hémogramme complet, incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doit être effectué chaque semaine, jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable (>= 50 000/µl pendant au moins 4 semaines). Par la suite, des hémogrammes incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement.

Le schéma posologique comportant la dose efficace la plus faible pour maintenir un taux stable de plaquettes doit être utilisé, comme indiqué cliniquement.

Tableau 1 : Adaptation posologique de l'eltrombopag
Taux de plaquettes	Adaptation de la dose ou réponse
< 50 000/µl après au moins 2 semaines de traitement	Augmenter la dose journalière par palier de 25 mg jusqu'à un maximum de 75 mg/jour.
De >= 50 000/µl à <= 150 000/µl	Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag et/ou du traitement concomitant pour le PTI afin de maintenir un taux plaquettaire permettant d'éviter ou réduire les saignements.
De > 150 000/µl à <= 250 000/µl	Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre 2 semaines avant d'évaluer les effets de cette diminution et d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.
> 250 000/µl	Arrêter l'eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance du taux de plaquettes à 2 fois par semaine. Une fois le taux de plaquettes revenu à <= 100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 25 mg.

L'eltrombopag peut être administré en association à d'autres médicaments pour le traitement du PTI. Le schéma posologique des traitements concomitants pour le PTI doit être modifié de manière médicalement appropriée, afin d'éviter des augmentations excessives des taux plaquettaires pendant le traitement par eltrombopag.

Toute adaptation de posologie nécessite un délai d'attente d'au minimum 2 semaines afin d'évaluer son effet sur la réponse plaquettaire du patient avant d'envisager une nouvelle adaptation de la posologie.

Une adaptation posologique standard de l'eltrombopag, qu'il s'agisse d'une diminution ou d'une augmentation, est de 25 mg une fois par jour. Toutefois, quelques patients peuvent nécessiter une posologie associant différents dosages de comprimé pelliculé, variant selon les jours.

Arrêt du traitement :: Le traitement par eltrombopag doit être interrompu si, après quatre semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 75 mg une fois par jour, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un niveau suffisant permettant d'éviter les saignements cliniquement importants.; Les patients doivent être suivis régulièrement et la poursuite du traitement doit être envisagée par le médecin sur une base individuelle. La réapparition d'une thrombopénie est possible à l'interruption du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Insuffisance rénale :: Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. L'eltrombopag doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une fonction rénale altérée, et une surveillance étroite de ces patients doit être réalisée, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une analyse d'urine (cf Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: L'eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh >= 7), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Si l'utilisation d'eltrombopag est estimée nécessaire, la dose d'initiation doit être de 25 mg une fois par jour.; Le risque d'évènements thromboemboliques (ETE) s'est révélé augmenté chez les patients ayant une maladie hépatique chronique, traités par 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant deux semaines, dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

Population pédiatrique :: En l'absence de données suffisantes sur la sécurité et l'efficacité, l'utilisation de Revolade n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Sujets âgés :: Les données sur l'utilisation de l'eltrombopag chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Les études cliniques réalisées avec l'eltrombopag n'ont globalement pas révélé de différences cliniquement significatives concernant la sécurité de l'eltrombopag entre les sujets âgés de 65 ans et plus et les sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses au traitement entre les sujets âgés et les patients plus jeunes, bien qu'une exacerbation de la sensibilité ne peut être exclue chez certains sujets plus âgés.

Patients originaires de l'Asie de l'Est :: L'initiation du traitement par eltrombopag à une dose réduite de 25 mg une fois par jour doit être envisagée chez les patients originaires de l'Asie de l'Est (tels que les Chinois, Japonais, Taïwanais, ou Coréens) : cf Pharmacocinétique. La surveillance du taux plaquettaire des patients doit être maintenue et les adaptations ultérieures des doses devront suivre les critères standard.

Mode d'administration :

Les comprimés doivent être administrés par voie orale. L'eltrombopag doit être pris au moins quatre heures avant ou après la prise de produits tels que les anti-acides, les produits laitiers (ou tout autre aliment contenant du calcium), ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (par exemple : fer, calcium, magnésium, aluminium, sélénium et zinc) : cf Interactions, Pharmacocinétique.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l'eltrombopag ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Le diagnostic du PTI chez les adultes et les patients âgés doit avoir été confirmé par l'exclusion de toutes les autres étiologies d'une thrombopénie. La réalisation d'une aspiration et d'une biopsie de moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients de plus de 60 ans, qui présentent des symptômes systémiques ou des signes anormaux.
L'efficacité et la sécurité de l'eltrombopag n'ont pas été établies dans le cadre d'une utilisation dans d'autres situations de thrombopénie, incluant les thrombopénies induites par la chimiothérapie et les syndromes myélodysplasiques (SMD).

Risque d'hépatotoxicité :

L'administration d'eltrombopag peut entraîner un dysfonctionnement de la fonction hépatique. Dans les études cliniques avec l'eltrombopag, des augmentations des taux d'alanine aminotransférases (ALAT), d'aspartate aminotransférases (ASAT) et de bilirubine sériques ont été observées (cf Effets indésirables).

Ces augmentations étaient pour la plupart de caractère modéré (grade 1-2), réversibles, et n'étaient accompagnées d'aucun symptôme cliniquement significatif, pouvant indiquer une fonction hépatique altérée. Au cours des 3 études contrôlées, versus placebo, 1 patient dans le groupe placebo et 1 patient dans le groupe eltrombopag ont présenté une anomalie de grade 4 des tests hépatiques.

Les taux sériques d'ALAT, ASAT et de bilirubine doivent être mesurés, préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, puis toutes les deux semaines pendant la phase d'adaptation de la dose, et mensuellement une fois la dose stable établie. Les tests sériques hépatiques anormaux doivent être contrôlés de façon répétée dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les tests sériques hépatiques doivent être contrôlés jusqu'à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux. L'eltrombopag doit être arrêté si les taux d'ALAT augmentent (>= 3 × la limite supérieure de la normale (LSN]) et sont :

progressifs, ou
persistants pendant >= 4 semaines, ou
associés à une augmentation de la bilirubine directe, ou
accompagnés de symptômes cliniques de lésion hépatique ou mettant en évidence une décompensation hépatique.

L'eltrombopag doit être administré avec précaution chez les patients ayant une maladie hépatique.

Complications thrombotiques/thromboembolique :: Des complications thrombotiques/thromboemboliques peuvent survenir chez des patients ayant un PTI. Des taux plaquettaires supérieurs à la normale représentent un risque théorique de complications thrombotiques/thromboemboliques. Dans les essais cliniques réalisés avec l'eltrombopag, des évènements thromboemboliques ont été observés à des taux de plaquettes bas et normaux. L'eltrombopag doit être administré avec précaution chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thromboembolisme, incluant, mais non limités à, des facteurs de risque héréditaires (par exemple : Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risques acquis (par exemple : déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des immobilisations prolongées, des tumeurs malignes, des contraceptifs et traitements hormonaux de substitution, ainsi qu'en cas de chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. Les taux plaquettaires doivent être attentivement contrôlés et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement par l'eltrombopag doit être envisagé si le taux plaquettaire excède le taux cible (cf Posologie et Mode d'administration). Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients à risque d'évènements thromboemboliques quelle qu'en soit l'étiologie.; Le risque d'évènements thromboemboliques (ETE) s'est avéré augmenté chez les patients ayant une maladie hépatique chronique, traités par 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant deux semaines, dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs. Par conséquent, l'eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh >= 7), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).

Risque de saignement après arrêt de l'eltrombopag :: La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement par eltrombopag. Chez la majorité des patients, les taux plaquettaires après arrêt de l'eltrombopag reviennent aux taux initiaux dans les 2 semaines, ce qui augmente le risque de saignement et peut dans certains cas entraîner un saignement. Ce risque est augmenté en cas d'arrêt du traitement par eltrombopag alors qu'un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. En cas d'interruption du traitement par eltrombopag, il est recommandé de reprendre le traitement du PTI selon les recommandations habituelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l'arrêt définitif des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes. Les taux plaquettaires doivent être surveillés hebdomadairement pendant 4 semaines après arrêt du traitement par eltrombopag.

Formation de la réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse :: L'eltrombopag peut accroître le risque de développement ou d'augmentation des fibres de réticuline dans la moelle osseuse. Comme avec tous les autres agonistes du récepteur à la thrombopoïétine (TPO-R), la pertinence de ce risque n'a pas encore été établie.; Préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, les frottis de sang périphérique doivent être attentivement examinés afin d'établir un profil initial des anomalies morphologiques cellulaires. Une fois la dose stable d'eltrombopag établie, un hémogramme complet sera effectué tous les mois. Si des cellules immatures ou dysplasiques sont observées, les frottis de sang périphérique doivent être effectués afin de détecter toute nouvelle anomalie morphologique ou une aggravation des anomalies existantes (par exemple : globules rouges en forme de larme et nucléés, globules blancs immatures) ou une cytopénie. Dans le cas où le patient développe de nouvelles anomalies morphologiques ou une aggravation des anomalies existantes, ou une cytopénie, le traitement par eltrombopag doit être arrêté et une biopsie médullaire incluant des marqueurs de fibrose doit être envisagée.

Maladies malignes et progression des maladies maligne :: Les agonistes du TPO-R sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différenciation et la production de plaquettes. Le TPO-R est principalement exprimé sur la surface des cellules de la lignée myéloïde. En ce qui concerne les agonistes du TPO-R, il existe un risque théorique de stimulation de la progression d'hémopathies malignes existantes tels que les syndromes myélodysplasiques (SMD).

Cataracte :: Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie réalisées avec l'eltrombopag chez le rongeur (cf Sécurité préclinique). La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue. Il est recommandé d'effectuer une surveillance régulière ophtalmique (cataractes) des patients.

Perte de réponse thérapeutique au traitement par eltrombopag :: En cas de diminution de la réponse ou de l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec l'eltrombopag dans l'intervalle des posologies recommandées, il est nécessaire d'en rechercher l'origine, notamment l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Effets de l'eltrombopag sur les autres médicaments :

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase :
Des études in vitro ont démontré que l'eltrombopag n'est pas un substrat du transporteur polypeptide des anions organiques, OATP1B1, mais un inhibiteur de ce transporteur. Des études in vitro ont également démontré que l'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 5 jours avec une dose unique de 10 mg de rosuvastatine substrat d'OATP1B1 et du BCRP à 39 sujets sains adultes a entraîné une augmentation de la Cmax plasmatique de la rosuvastatine de 103 % (IC 90 % : 82 %-126 %), ainsi qu'une augmentation de l'ASC0-infini de 55 % (IC 90 % : 42 %-69 %). Des interactions sont également attendues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, incluant la pravastatine, la simvastatine et la lovastatine ; toutefois aucune interaction cliniquement significative n'est attendue entre l'eltrombopag et l'atorvastatine ou la fluvastatine. En cas de coadministration avec l'eltrombopag, une dose réduite de statines doit être envisagée et une surveillance attentive doit être effectuée afin de détecter d'éventuels effets indésirables des statines.
Substrats de OATP1B1 et BCRP :
La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'eltrombopag et de substrats d'OATP1B1 (par exemple : méthotrexate) et de BCRP (par exemple : topotécan et méthotrexate).
Substrats du cytochrome P450 :
Dans des études utilisant des microsomes de foie humain, l'eltrombopag (jusqu'à 100 µM) n'a montré aucune inhibition in vitro des enzymes du CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 et 4A9/11, mais est un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9, tel que mesuré en utilisant paclitaxel et diclofénac comme substrats sondes. L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 7 jours à 24 sujets sains adultes de sexe masculin n'a ni inhibé ni induit le métabolisme des substrats sondes pour 1A2 (caféine), 2C19 (oméprazole), 2C9 (flurbiprofène) ou 3A4 (midazolam) chez l'homme. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue en cas de coadministration d'eltrombopag et des substrats du CYP450.

Effets d'autres médicaments sur l'eltrombopag :

Cations polyvalents (chélation) :
L'eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc. L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un anti-acide contenant un cation polyvalent (1524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1425 mg de carbonate de magnésium) a entraîné une diminution de l'ASC0-infini plasmatique de l'eltrombopag de 70 % (IC 90 % : 64 %-76 %) et une diminution de la Cmax de 70 % (IC 90 % : 62 %-76 %). Les anti-acides, les produits laitiers et les autres produits contenant des cations polyvalents, tels que les compléments minéraux, doivent être administrés au moins quatre heures à distance de la dose d'eltrombopag afin d'éviter une diminution significative de l'absorption de l'eltrombopag du fait de la chélation (cf Posologie et Mode d'administration).
Lopinavir/ritonavir :
La coadministration d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) peut entraîner une diminution de la concentration d'eltrombopag. Une étude réalisée chez 40 volontaires sains a montré que la coadministration d'une dose unique de 100 mg d'eltrombopag et d'une dose répétée de 400/100 mg de LPV/RTV deux fois par jour a entraîné une diminution de l'ASC0-infini plasmatique de l'eltrombopag de 17 % (IC 90 % : 6,6 %-26,6 %). Par conséquent, la coadministration d'eltrombopag et de LPV/RTV devra faire l'objet de précautions particulières. Le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de s'assurer que la dose d'eltrombopag soit la plus appropriée médicalement lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement par lopinavir/ritonavir.

Médicaments utilisés dans le traitement du PTI :: Dans les études cliniques, les médicaments utilisés dans le traitement du PTI en association avec l'eltrombopag étaient les corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IVIG) et les immunoglobulines anti-D. Le taux plaquettaire doit être surveillé en cas d'association de l'eltrombopag avec un autre médicament du traitement du PTI afin de s'assurer du maintien des taux de plaquettes dans l'intervalle recommandé (cf Posologie et Mode d'administration).

Interactions nutritionnelles :

L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag avec un petit-déjeuner standard riche en calories et en graisses comprenant des produits laitiers a entraîné une diminution de l'ASC0-infini plasmatique de l'eltrombopag de 59 % (IC 90 % : 54 %-64 %) et de la Cmax de 65 % (IC 90 % : 59 %-70 %). Un apport alimentaire à faible teneur en calcium (< 50 mg de calcium) incluant des fruits, du jambon maigre, du boeuf et du jus de fruit non enrichi (sans ajout de calcium, magnésium, fer), du lait de soja non enrichi et des céréales non enrichies, n'a pas entraîné de modification significative de l'imprégnation plasmatique en eltrombopag, indépendamment de la teneur en calories et en graisses (cf Posologie et Mode d'administration).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'eltrombopag chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu.

Revolade n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement :

L'excrétion de l'eltrombopag/de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Des études chez l'animal ont montré que l'eltrombopag était susceptible d'être excrété dans le lait maternel (cf Sécurité préclinique) ; par conséquent, le risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Revolade en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Après analyse de tous les patients ayant un PTI chronique recevant de l'eltrombopag dans 3 études cliniques contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, l'incidence globale des évènements indésirables chez les sujets traités par eltrombopag était de 82 % (367/446). La durée médiane d'exposition à l'eltrombopag était de 304 jours et l'exposition patient-année était de 377 dans la population de l'étude.
Les évènements indésirables listés ci-dessous, selon les classes d'organe et fréquences MedDRA, sont ceux considérés comme reliés au traitement par les investigateurs (N = 446). Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations :

Peu fréquent : pharyngite, infection du tractus urinaire, grippe, rhinopharyngite, herpès oral, pneumonie, sinusite, angine, infections des voies respiratoires hautes.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) :

Peu fréquent : cancer rectosigmoïdien.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie, anisocytose, hyperéosinophilie, anémie hémolytique, hyperleucocytose, myélocytose, thrombopénie, augmentation de l'hémoglobine, augmentation du nombre de métamyélocytes, diminution de l'hémoglobine, présence de myélocytes, augmentation du taux de plaquettes, diminution du nombre de globules blancs.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : anorexie, hypokaliémie, diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit, goutte, hypocalcémie, augmentation de l'uricémie.

Affections psychiatriques :

Fréquent : insomnie.
Peu fréquent : troubles du sommeil, anxiété, dépression, apathie, troubles de l'humeur, pleurs.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées.
Fréquent : paresthésie.
Peu fréquent : sensation de vertige, dysgueusie, hypoesthésie, somnolence, migraine, tremblements, troubles de l'équilibre, dysesthésie, hémiparésie, migraine avec aura, neuropathie périphérique, neuropathie sensitive périphérique, troubles de la parole, neuropathie toxique, algies vasculaires.

Affections oculaires :

Fréquent : cataracte, sécheresse oculaire.
Peu fréquent : vision floue, opacité lenticulaire, astigmatisme, cataracte corticale, hémorragie conjonctivale, douleur oculaire, augmentation lacrymale, hémorragie rétinienne, épithéliopathie pigmentaire rétinienne, diminution de l'acuité visuelle, troubles de la vision, examens de l'acuité visuelle anormaux, blépharite et kératoconjonctivite sèche.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : douleur auriculaire, vertige.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : tachycardie, infarctus aigu du myocarde, troubles cardiovasculaires, cyanose, palpitations, tachycardie sinusale, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : thrombose veineuse profonde, hypertension, embolie, bouffées de chaleur, thrombophlébite superficielle, rougeur, hématomes.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : épistaxis, embolie pulmonaire, infarctus pulmonaire, toux, inconfort nasal, vésicules oropharyngées, douleur oropharyngée, troubles des sinus, syndrome d'apnée du sommeil.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées, diarrhée, constipation, douleur abdominale haute.
Peu fréquent : inconfort abdominal, distension abdominale, sécheresse buccale, dyspepsie, vomissements, douleur abdominale, saignements gingivaux, glossodynie, hémorroïdes, hémorragies buccales, sensibilité abdominale, selles décolorées, flatulence, intoxication alimentaire, selles fréquentes, hématémèse, inconfort oral.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : augmentation des alanine aminotransférases^*, augmentation des aspartate aminotransférases^*, hyperbilirubinémie, fonction hépatique anormale.
Peu fréquent : cholestase, lésion hépatique, hépatite.

^* Des augmentations des alanine aminotransférases et des aspartate aminotransférases peuvent survenir simultanément, mais à des fréquences plus faibles.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée, prurit, alopécie.
Peu fréquent : ecchymose, hyperhidrose, prurit généralisé, urticaire, dermatose, pétéchie, sueur froide, érythème, mélanose, sueurs nocturnes, troubles de la pigmentation, décoloration cutanée, exfoliation cutanée, gonflement du visage.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : arthralgie, myalgie, spasme musculaire, douleur osseuse.
Peu fréquent : faiblesse musculaire, douleurs des extrémités, sensation de lourdeur.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : insuffisance rénale, leucocyturie, néphrite lupique, nycturie, protéinurie, augmentation de l'urémie, augmentation de la créatininémie, augmentation du ratio protéine/créatinine dans l'urine.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : fatigue, oedème périphérique.
Peu fréquent : douleur thoracique, sensation de chaleur, douleurs, hémorragie d'un vaisseau au site de ponction, asthénie, sensation d'énervement, trouble mal défini, inflammation des plaies, syndrome pseudogrippal, malaise, inflammation des muqueuses, douleur thoracique non cardiaque, pyrexie, sensation de corps étranger.

Investigations :

Peu fréquent : augmentation de l'albuminémie, augmentation des phosphatases alcalines sériques, augmentation des protéines totales, prise de poids, diminution de l'albuminémie, augmentation du pH urinaire.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :

Peu fréquent : contusions, érythème solaire.

Événements thromboemboliques (ETE) :: Dans 3 études cliniques contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, parmi les patients adultes ayant un PTI chronique recevant de l'eltrombopag (n = 446), 17 sujets ont présenté un total de 19 ETE, qui ont inclus (par ordre décroissant d'incidence) : thromboses veineuses profondes (n = 6), embolies pulmonaires (n = 6), infarctus aigu du myocarde (n = 2), accidents vasculaires cérébraux (n = 2), embolies (n = 1) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.; Dans une étude contrôlée versus placebo, après 2 semaines de traitement dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs, 6 des 261 patients ayant une maladie hépatique chronique ont présenté 7 évènements thromboemboliques du système veineux portal. Un patient supplémentaire a eu un infarctus du myocarde 20 jours après administration de la dernière dose du traitement de l'étude, qui demeure en aveugle.

Thrombopénie après arrêt du traitement :: Dans les 3 études cliniques contrôlées, des diminutions transitoires des taux de plaquettes à des valeurs inférieures à celles à l'inclusion ont été observées respectivement dans 8 % et 8 % des groupes eltrombopag et placebo après arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse :: Au cours du programme clinique, aucun sujet n'a présenté d'anomalies cliniquement significatives de la moelle osseuse ou d'éléments cliniques qui indiqueraient un dysfonctionnement de la moelle osseuse. Pour un patient, le traitement par eltrombopag a été arrêté en raison de la réticuline dans la moelle osseuse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

En cas de survenue d'un surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. En cas de surdosage, l'administration par voie orale d'une préparation contenant un cation métallique telle qu'une préparation à base de calcium, d'aluminium ou de magnésium, doit être envisagée afin de chélater l'eltrombopag et d'en limiter ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire devra être attentivement surveillé. Le traitement par eltrombopag devra être réintroduit conformément aux recommandations de posologie et d'administration (cf Posologie et Mode d'administration).
Dans les études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un sujet ayant ingéré 5000 mg d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont inclus une éruption cutanée légère, une bradycardie transitoire, une augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT et une fatigue. Les enzymes hépatiques mesurées entre le 2^e et le 18^e jour suivant l'ingestion ont atteint des taux maximum de 1,6 fois la limite supérieure de la normale d'ASAT, 3,9 fois la limite supérieure de la normale d'ALAT et 2,4 fois la limite supérieure de la normale de bilirubine totale. Dix-huit jours après l'ingestion, le taux de plaquettes était de 672 000/µl, sachant que le taux plaquettaire maximal atteint a été de 929 000/µl. Tous les évènements se sont résolus sans séquelle après le traitement.
L'eltrombopag n'étant pas excrété de manière significative par le rein et étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il n'est pas attendu que l'hémodialyse soit une méthode efficace permettant d'augmenter l'élimination de l'eltrombopag.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques (code ATC : B02BX05).

Mécanisme d'action :: La TPO est la cytokine principale impliquée dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la production plaquettaire, et est le ligand endogène du TPO-R. L'eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires mais non identiques à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes à partir des précurseurs de la moelle osseuse.

Études cliniques :

Deux études randomisées de phase III, double aveugle, contrôlées versus placebo RAISE (TRA102537) et TRA100773B et deux études en ouvert REPEAT (TRA108057) et EXTEND (TRA105325) ont évalué la sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag chez des patients adultes préalablement traités pour un PTI chronique.

Au total, l'eltrombopag a été administré à 277 patients pendant au moins 6 mois et 202 patients pendant au moins 1 an.

Études en double aveugle, contrôlées versus placebo :

RAISE : 197 patients ont été randomisés 2:1, eltrombopag (n = 135) et placebo (n = 62), et la randomisation a été stratifiée sur la base du statut de splénectomie, de l'utilisation de médicaments pour le PTI à l'inclusion et du taux initial de plaquettes. La dose d'eltrombopag a été adaptée au cours de la période de 6 mois de traitement sur la base des taux individuels de plaquettes. Tous les sujets ont commencé le traitement par eltrombopag à 50 mg. Du Jour 29 à la fin du traitement, 15 à 28 % des patients traités par eltrombopag ont été maintenus à <= 25 mg et 29 à 53 % ont reçu 75 mg.

De plus, les patients pouvaient réduire les médicaments concomitants pour le PTI et recevoir des traitements de secours selon les pratiques médicales standard. Plus de la moitié des patients dans chaque groupe ont eu au moins 3 traitements antérieurs du PTI et 36 % ont eu auparavant une splénectomie.

Les taux médians plaquettaires initiaux étaient de 16 000/µl pour les deux groupes de traitement. Dans le groupe eltrombopag, les taux plaquettaires médians étaient maintenus au dessus de 50 000/µl à toutes les visites à partir de Jour 15 et durant le traitement. En revanche, les taux médians plaquettaires dans le groupe placebo étaient restés < 30 000/µl tout au long de l'étude.

Pendant la période de 6 mois de traitement, une réponse plaquettaire entre 50 000 et 400 000/µl, a été atteinte en l'absence de traitement de secours, par un nombre significativement plus élevé de patients dans le groupe traité par eltrombopag, p < 0,001. Après 6 semaines de traitement, 54 % des patients traités par eltrombopag et 13 % des patients traités avec le placebo ont atteint ce niveau de réponse. Tout au long de l'étude une réponse plaquettaire similaire a été maintenue, avec 52 % des patients répondeurs à la fin de la période de 6 mois de traitement dans le groupe eltrombopag et 16 % des patients dans le groupe placebo.

Tableau 2 : Résultats d'efficacité selon les critères secondaires de RAISE
Principaux critères secondaires d'évaluation	Eltrombopag N = 135	Placebo N = 62
Nombre de semaines cumulatives avec des taux plaquettaires >= 50 000-400 000 /µl, Moyenne (SD)	11,3 (9,46)	2,4 (5,95)
Patients avec >= 75 % des évaluations dans les valeurs cibles (de 50 000 à 400 000/µl), n (%)	51 (38)	4 (7)
Valeur du p^*	< 0,001
Patients avec survenue de saignement (grades OMS 1-4) à n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%)	106 (79)	56 (93)
Valeur du p^*	0,012
Patients avec survenue de saignement (grades OMS 2-4) à n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%)	44 (33)	32 (53)
Valeur du p^*	0,002
Patients ayant eu recours à un traitement de secours, n (%)	24 (18)	25 (40)
Valeur du p^*	0,001
Patients recevant un traitement pour le PTI à l'inclusion (n)	63	31
Patients ayant tenté de réduire ou d'arrêter des traitements du PTI au moment de l'inclusion, n (%)^**	37 (59)	10 (32)
Valeur du p^*	0,016

^* Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation.

^** 21 des 63 (33 %) patients traités par eltrombopag et prenant un médicament pour le PTI à l'inclusion ont définitivement arrêté tous les médicaments initiaux pour le PTI.

A l'inclusion, plus de 70 % des patients dans chaque groupe de traitement ont rapporté un saignement (grades OMS 1-4) et plus de 20 % ont rapporté un saignement cliniquement significatif (grades OMS 2-4) respectivement.

La proportion des patients traités par eltrombopag, tout saignement confondu (grades 1-4) et saignement cliniquement significatif (grades 2-4) a été réduite par rapport à l'inclusion d'approximativement 50 % du Jour 15 à la fin du traitement tout au long de la période de traitement de 6 mois.

TRA100773B : Le critère principal d'efficacité a été la proportion des répondeurs, défini comme les patients qui ont eu une augmentation des taux de plaquettes >= 50 000/µl à Jour 43 à partir d'un niveau initial < 30 000/µl ; les patients qui ont arrêté prématurément l'étude en raison d'un taux plaquettaire > 200 000/µl ont été considérés répondeurs, ceux qui ont arrêté pour toute autre raison ont été considérés comme non répondeurs quel que soit le taux plaquettaire. Un total de 114 patients ayant un PTI chronique préalablement traité ont été randomisés selon un rapport 2:1 eltrombopag (n = 76) et placebo (n = 38).

Tableau 3 : Résultats d'efficacité de TRA100773B
	Eltrombopag N = 74	Placebo N = 38
Critère principal d'évaluation :
Éligible pour une analyse de l'efficacité, n	73	37
Patients avec un taux de plaquettes >= 50 000/µl après 42 jours de traitement (comparé au taux initial < 30 000/µl), n (%)	43 (59)	6 (16)
Valeur du p^*	< 0,001
Critère secondaire d'évaluation :
Patients avec une évaluation pour un saignement à Jour 43, n	51	30
Saignements (grades OMS 1-4), n (%)	20 (39)	18 (60)
Valeur du p^*	0,029

^* Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation.

Dans les deux études RAISE et TRA100773B, la réponse à l'eltrombopag par rapport au placebo a été similaire indépendamment de l'utilisation de médicaments concomitants pour le PTI, du statut vis-à-vis de la splénectomie et du taux initial de plaquettes (<= 15 000/µl, > 15 000/µl) à la randomisation.

Dans les études RAISE et TRA100773B, dans le sous-groupe de patients avec un taux initial de plaquettes <= 15 000/µl, le taux plaquettaire médian n'a pas atteint le niveau cible (> 50 000/µl), alors que dans les deux études, une réponse a été obtenue chez 43 % de ces patients traités par eltrombopag, après 6 semaines de traitement. De plus, dans l'étude RAISE, 42 % des patients ayant un taux initial de plaquettes < 15 000/µl et traités par eltrombopag ont répondu à la fin d'une période de 6 mois de traitement. Dans l'étude RAISE, 42 à 60 % des patients traités par eltrombopag ont reçu 75 mg du Jour 29 à la fin du traitement.

Une étude en ouvert à doses répétées (3 cycles de 6 semaines de traitement, suivis par 4 semaines sans traitement) n'a montré aucune perte de réponse suite à l'utilisation épisodique d'eltrombopag lors de cycles multiples.

L'eltrombopag a été administré à 299 patients dans une étude d'extension en ouvert, 126 patients ont terminé une année, 48 ont terminé 18 mois et 17 ont terminé 2 années. Le taux initial médian de plaquettes a été de 19 500/µl avant l'administration d'eltrombopag. Les taux médians de plaquettes à 12, 18 et 24 mois de l'étude ont été respectivement 68 000/µl, 75 000/µl et 119 000/µl.

Population pédiatrique :: L'Agence européenne du médicament a reporté l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Revolade dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le purpura thrombopénique idiopathique (PTI) chronique (cf Posologie et Mode d'administration pour plus d'informations sur l'utilisation en pédiatrie).

PHARMACOCINÉTIQUE

Propriétés pharmacocinétiques :

Les données concernant la concentration plasmatique de l'eltrombopag en fonction du temps recueillies chez 88 sujets atteints de PTI dans les études TRA100773A et TRA100773B ont été combinées avec les données provenant de 111 sujets sains adultes dans une analyse pharmacocinétique de population. Les estimations de l'ASC0-tau et de Cmax plasmatiques de l'eltrombopag chez les sujets ayant un PTI sont présentées ci-après (tableau 4).

Tableau 4 : Moyenne géométrique (Intervalles de confiance à 95 %) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques, à l'état d'équilibre, de l'eltrombopag chez des sujets adultes atteints de PTI
Dose d'eltrombopag, une fois par jour	N	ASC0-tau^*, µg.h/ml	Cmax^*, µg/ml
30 mg	28	47 (39 ; 58)	3,78 (3,18 ; 4,49)
50 mg	34	108 (88 ; 134)	8,01 (6.73 ; 9,53)
75 mg	26	168 (143 ; 198)	12,7 (11,0 ; 14,5)

^* ASC0-tau et Cmax basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population.

Absorption et biodisponibilité :: L'eltrombopag est absorbé avec une concentration maximale survenant 2 à 6 heures après administration orale. L'administration concomitante d'eltrombopag avec des antiacides et d'autres produits contenant des cations polyvalents tels que les produits laitiers et les compléments minéraux réduit significativement l'imprégnation en eltrombopag (cf Posologie et Mode d'administration). La biodisponibilité orale absolue de l'eltrombopag après administration chez l'homme n'a pas été établie. En se basant sur l'excrétion urinaire et les métabolites éliminés dans les fécès, l'absorption orale des dérivés liés au médicament après administration d'une dose unique de 75 mg de solution d'eltrombopag était estimée être d'au moins 52 %.

Distribution :: L'eltrombopag est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 99,9 %), principalement à l'albumine. L'eltrombopag est un substrat du BCRP, mais n'est pas un substrat de la glycoprotéine P ou OATP1B1.

Métabolisme :: L'eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide glucuronique, le glutathion ou la cystéine. Dans une étude radiomarquée réalisée chez l'homme, l'eltrombopag représentait environ 64 % de l'ASC0-infini du radiocarbone plasmatique. Des métabolites mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés. Des études in vitro suggèrent que le CYP1A2 et le CYP2C8 sont responsables du métabolisme oxydatif de l'eltrombopag. Les uridine diphosphoglucuronyl transférases UGT1A1 et UGT1A3 sont responsables de la glucuronoconjugaison, et les bactéries situées au niveau du tractus gastro-intestinal inférieur peuvent être responsables du processus de clivage.

Élimination :: L'eltrombopag absorbé est largement métabolisé. La principale voie d'excrétion de l'eltrombopag est par les fécès (59 %), avec 31 % de la dose retrouvée dans les urines sous forme de métabolites. Le composé parent inchangé (eltrombopag) n'est pas détecté dans les urines. L'eltrombopag inchangé excrété dans les fécès représente approximativement 20 % de la dose. La demi-vie d'élimination plasmatique de l'eltrombopag est d'environ 21-32 heures.

Interactions pharmacocinétiques :: Sur la base d'une étude réalisée chez l'homme avec de l'eltrombopag radiomarqué, la glucuronoconjugaison joue un rôle mineur dans le métabolisme de l'eltrombopag. Les études sur le microsome de foie humain ont identifié UGT1A1 et UGT1A3 comme étant les enzymes responsables de la glucuronoconjugaison de l'eltrombopag. L'eltrombopag était un inhibiteur d'un certain nombre d'enzymes UGT in vitro. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant la glucuronoconjugaison ne sont pas attendues en raison de la contribution limitée des enzymes individuelles UGT dans la glucuronoconjugaison de l'eltrombopag.; Environ 21 % d'une dose d'eltrombopag pourrait faire l'objet d'un métabolisme oxydatif. Des études sur le microsome de foie humain ont identifié CYP1A2 et CYP2C8 comme étant les enzymes responsables de l'oxydation de l'eltrombopag. Sur la base des données in vitro et in vivo, l'eltrombopag n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP (cf Interactions).; Des études in vitro ont démontré que l'eltrombopag est un inhibiteur du transporteur OATP1B1 et un inhibiteur du transporteur BCRP, et une étude d'interaction médicamenteuse clinique a montré que l'eltrombopag augmente l'imprégnation en rosuvastatine substrat de OATP1B1 et BCRP (cf Interactions). Dans des études cliniques réalisées avec l'eltrombopag, une diminution de la dose de statines de 50 % était recommandée.; L'eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions).; L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag au cours d'un petit-déjeuner standard riche en calories et en graisses, comprenant des produits laitiers, a entraîné une diminution de l'ASC0-infini et de la Cmax plasmatiques de l'eltrombopag. Par contre, un apport alimentaire pauvre en calcium (< 50 mg de calcium) n'a pas eu d'impact significatif sur l'imprégnation plasmatique en eltrombopag, indépendamment de la teneur en calories et en graisses (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions).

Populations particulières de patients :

Insuffisants rénaux :
La pharmacocinétique de l'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag chez des sujets adultes insuffisants rénaux. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC0-infini de l'eltrombopag était de 32 % à 36 % plus faible chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère à modérée, et 60 % plus faible chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère, comparé aux volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations entre les patients insuffisants rénaux et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines. Chez les patients ayant une fonction rénale altérée, l'eltrombopag doit être utilisé avec précaution et sous surveillance étroite, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une analyse d'urine (cf Posologie et Mode d'administration).
Insuffisants hépatiques :
La pharmacocinétique de l'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag chez des sujets adultes insuffisants hépatiques. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC0-infini de l'eltrombopag était 41 % supérieure chez les sujets ayant une insuffisance hépatique légère et de 80 à 93 % supérieure chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, comparé aux volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations entre les patients insuffisants hépatiques et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines. Par conséquent, l'eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh >= 7), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Ethnie :
L'influence de l'ethnie de l'Asie de l'Est sur la pharmacocinétique de l'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (31 de l'Asie de l'Est) et 88 patients ayant un PTI (18 de l'Asie de l'Est). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de population, les patients de l'Asie de l'Est (c'est-à-dire japonais, chinois, taïwanais et coréens) ayant un PTI avaient des valeurs de l'ASC0-tau plasmatique de l'eltrombopag approximativement 87 % supérieures à celles des patients non originaires de l'Asie de l'Est, qui étaient principalement caucasiens, sans ajustement en fonction des différences pondérales (cf Posologie et Mode d'administration).
Sexe :
L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique de l'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (14 femmes) et 88 patients ayant un PTI (57 femmes). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de population, les patients de sexe féminin ayant un PTI avaient une ASC0-tau plasmatique de l'eltrombopag approximativement 50 % supérieure à celle des patients masculins, sans ajustement en fonction des différences pondérales.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

L'eltrombopag ne stimule pas la production de plaquettes chez la souris, le rat et le chien, en raison de la spécificité propre au récepteur à la TPO. Par conséquent, les données issues de ces espèces animales ne sont pas totalement représentatives des effets indésirables potentiels liés à la pharmacologie de l'eltrombopag chez l'homme, y compris en ce qui concerne les études de reproduction et de cancérogenèse.

Des cataractes liées au traitement, dose- et temps-dépendantes, ont été observées chez le rongeur. A une exposition >= 6 fois celle observée chez l'homme, sur la base de l'ASC, des cataractes ont été observées chez la souris après 6 semaines d'administration, et chez le rat après 28 semaines. A une exposition >= 4 fois celle observée chez l'homme, sur la base de l'ASC, des cataractes ont été observées chez la souris après 13 semaines d'administration, et chez le rat après 39 semaines. Aucune cataracte n'a été observée chez le chien après 52 semaines d'administration d'eltrombopag (2 fois l'exposition clinique observée chez l'homme, sur la base de l'ASC). La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Une toxicité tubulaire rénale a été observée dans des études durant jusqu'à 14 jours chez la souris et le rat, à des expositions généralement associées à une morbidité et une mortalité. Une toxicité tubulaire a également été observée dans une étude de cancérogenèse orale de 2 ans réalisée chez la souris, à des doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour. Les effets se sont avérés moins sévères à des doses plus faibles, et étaient caractérisés par un spectre de modifications régénératives. L'exposition à la dose la plus faible était 1,2 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC. Aucun effet rénal n'a été observé chez le rat après 28 semaines, ni chez le chien après 52 semaines à une exposition respectivement 4 et 2 fois l'exposition clinique observée chez l'homme, sur la base de l'ASC. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.

Une dégénérescence et/ou une nécrose hépatocytaire, souvent accompagnée d'une augmentation des enzymes sériques hépatiques, a été observée chez la souris, le rat et le chien, à des doses associées à une morbidité et une mortalité ou mal tolérées. Aucun effet hépatique n'a été observé après administration chronique chez le rat (28 semaines) ou le chien (52 semaines) à des expositions allant jusqu'à respectivement 4 ou 2 fois l'exposition clinique observée chez l'homme, sur la base de l'ASC.

A des doses mal tolérées chez le rat et chez le chien (> 10 fois l'exposition clinique maximale chez l'homme, sur la base de l'ASC), une diminution du nombre de réticulocytes et une hyperplasie érythroïde régénérative de la moelle osseuse (rat uniquement) ont été observées dans des études à court terme. Aucun effet significatif n'a été observé sur la masse de globules rouges ni sur le nombre de réticulocytes après une administration d'eltrombopag allant jusqu'à 28 semaines chez le rat, 52 semaines chez le chien et 2 ans chez la souris et le rat, aux doses maximales tolérées, correspondant à 2 à 4 fois l'exposition clinique maximale chez l'homme, sur la base de l'ASC.

Une hyperostose endostale a été observée dans une étude de toxicité sur 28 semaines chez le rat, à une dose non tolérée de 60 mg/kg/jour (6 fois l'exposition clinique maximale chez l'homme, sur la base de l'ASC). Aucune modification osseuse n'a été observée chez les souris et les rats après exposition durant toute la durée de vie (2 ans) à 4 fois l'exposition maximale clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC.

L'eltrombopag n'était pas cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour, ni chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (expositions jusqu'à 4 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC). L'eltrombopag n'était ni mutagène ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo chez le rat (micronoyau et synthèse non programmée de l'ADN, 10 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de la Cmax). Lors du test in vitro du lymphome de souris, l'eltrombopag était marginalement positif (< 3 fois d'augmentation de la fréquence de mutation). Ces résultats in vitro et in vivo suggèrent que l'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique chez l'homme.

L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (2 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des femelles, ni sur le développement embryonnaire précoce ou le développement embryofoetal. De même aucun effet sur le développement embryofoetal des lapins n'a été observé à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (0,5 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC). Toutefois, à une dose maternelle toxique de 60 mg/kg/jour (6 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC) chez le rat, le traitement par eltrombopag a été associé à une embryolétalité (augmentation des pertes pré- et post- implantatoires), une diminution du poids des foetus et du poids de l'utérus des femelles gravides dans l'étude de fertilité sur des femelles, et une faible incidence de côtes cervicales et de diminution de poids foetal dans l'étude de développement embryofoetal. L'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (3 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des rats mâles. Dans l'étude de développement pré- et post-natal chez le rat, il n'y a eu aucun effet indésirable sur la grossesse, la parturition ou l'allaitement des rats femelles (F0) à des doses maternelles non toxiques (10 et 20 mg/kg/jour), et pas d'effet sur la croissance, le développement, la fonction neurocomportementale ou reproductive de la descendance (F1). L'eltrombopag a été détecté dans le plasma de tous les ratons (F1) tout au long de la période de prélèvement de 22 heures, suite à l'administration du médicament aux mères (F0), suggérant une exposition des ratons à l'eltrombopag via l'allaitement.

Des études in vitro réalisées avec l'eltrombopag suggèrent un risque phototoxique potentiel ; toutefois, aucune phototoxicité cutanée n'a été mise en évidence chez les rongeurs (10 fois l'exposition clinique chez l'homme, telle que définie par l'ASC), ni une phototoxicité oculaire (>= 5 fois l'exposition clinique chez l'homme, telle que définie par l'ASC). De plus, une étude de pharmacologie clinique portant sur 36 sujets n'a pas révélé d'augmentation de la photosensibilité suite à l'administration de 75 mg d'eltrombopag. Ceci a été mesuré par le retard de l'indice de phototoxicité. Néanmoins, un risque potentiel de photoallergie ne peut être exclu, aucune étude préclinique spécifique n'ayant pu être mise en place.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 4 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou en médecine interne.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/10/612/001 ; CIP 3400937458580 (14 cp à 25 mg).
	EU/1/10/612/002 ; CIP 3400937458641 (28 cp à 25 mg).
	EU/1/10/612/004 ; CIP 3400937458870 (14 cp à 50 mg).
	EU/1/10/612/005 ; CIP 3400937458931 (28 cp à 50 mg).


Prix :	518.09 euros (14 comprimés à 25 mg).
	1010.54 euros (28 comprimés à 25 mg).
	1010.54 euros (14 comprimés à 50 mg).
	1995.43 euros (28 comprimés à 50 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : GlaxoSmithKline Trading Services Limited, 6900 Cork Airport Business Park, Kinsale Road, Cork, Irlande.

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

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