REBIF®

interféron bêta-1a

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable en seringue préremplie :
Solution injectable SC (limpide à opalescente) à 8,8 µg et 22 µg :  Coffret d'initiation composé de 6 doses individuelles de Rebif 8,8 µg en seringues préremplies de 0,2 ml et 6 doses individuelles de Rebif 22 µg en seringues préremplies de 0,5 ml, avec aiguille.
Solution injectable SC (limpide à opalescente) à 22 µg ou à 44 µg :  Seringues préremplies de 0,5 ml, avec aiguille, boîtes de 12. Solution injectable multidose en cartouche :
Solution injectable SC (limpide à opalescente) à 22 µg/0,5 ml ou à 44 µg/0,5 ml :  Cartouches préremplies de 1,5 ml, coffrets de 4.

COMPOSITION

Solution injectable à 8,8 µg :	p seringue
Interféron bêta-1a*	8,8 µg (2,4 MUI**)

Solution injectable à 22 µg :	p seringue
Interféron bêta-1a*	22 µg (6 MUI**)

Solution injectable à 44 µg :	p seringue
Interféron bêta-1a*	44 µg (12 MUI**)

Solution injectable à 22 µg/0,5 ml :	p cartouche		p ml
Interféron bêta-1a*	66 µg (18 MUI**)		44 µg

Solution injectable à 44 µg/0,5 ml :	p cartouche		p ml
Interféron bêta-1a*	132 µg (36 MUI**)		88 µg

Excipients (communs) : mannitol, poloxamère 188, méthionine, alcool benzylique, acétate de sodium, acide acétique et hydroxyde de sodium pour l'ajustement du pH, eau ppi.

Teneur en alcool benzylique : 1 mg/ser 8,8 µg ; 2,5 mg/ser 22 µg et ser 44 µg ; 7,5 mg/cart.

pH : entre 3,5 et 4,5 (seringues) ; entre 3,7 et 4,1 (cartouches).

Osmolarité : entre 250 et 450 mOsm/l.

^*  Produit dans des cellules d'ovaires de hamster chinois (CHO-K1) par la technique de l'ADN recombinant.

^**  Millions d'unités internationales, mesuré par bio-essai CPE (effet cytopathique) par rapport au standard interne d'IFNß-1a, calibré par rapport au standard international actuel NIH (GB-23-902-531).

INDICATIONS

Rebif est indiqué dans le traitement de la sclérose en plaques de type récurrente.
Dans les essais cliniques, celle-ci était caractérisée par deux poussées ou plus survenues au cours des deux années précédentes (cf Pharmacodynamie).
Son efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques évoluant sans poussées associées (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement de la maladie.
La posologie recommandée de Rebif est de 44 µg, administrés par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine.
Une dose réduite de 22 µg, également administrée par voie sous-cutanée 3 fois par semaine, est recommandée aux patients qui, selon l'avis du médecin traitant (spécialiste), ne peuvent tolérer la dose supérieure.
Coût du traitement journalier : 31,97 euro(s) (ser et cart 22 µg) ; 34,24 euro(s) (ser et cart 44 µg).A l'instauration du traitement par Rebif, la dose devra être augmentée progressivement afin de permettre le développement de la tachyphylaxie et, ainsi, réduire les effets indésirables.
Le coffret d'initiation Rebif correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement : il est recommandé d'administrer 8,8 µg par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine, durant les deux premières semaines de la thérapie, puis 22 µg par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine, durant les 3^e et 4^e semaines, et enfin la totalité du dosage à 44 µg à partir de la 5^e semaine.

CONTRE-INDICATIONS

• Initiation du traitement pendant la grossesse (cf Grossesse et Allaitement).
  
• Hypersensibilité à l'interféron bêta naturel ou recombinant, ou à l'un des excipients.
  
• Épisode actuel de dépression sévère et/ou idées suicidaires (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).
  

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

• Les patients doivent être informés des effets indésirables les plus fréquents associés à l'administration d'interféron bêta, y compris un syndrome pseudogrippal (cf Effets indésirables). Ces symptômes ont tendance à être plus marqués en début de traitement. Leur fréquence et leur intensité diminuent avec la poursuite du traitement.
  
• Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des troubles dépressifs passés ou présents, en particulier, s'ils ont des antécédents d'idées suicidaires (cf Contre-indications). Dépressions et idées suicidaires sont connues pour être plus fréquentes dans la population atteinte de sclérose en plaques et être associées à l'utilisation des interférons. Il est recommandé aux patients traités par Rebif de signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d'idées suicidaires. Les patients souffrant de dépression doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Rebif et traités en conséquence. L'arrêt du traitement par Rebif devra être envisagé (cf Contre-indications, Effets indésirables).
  
• Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'épisodes comitiaux et ceux traités par anti-épileptiques, en particulier lorsque leur épilepsie n'est pas contrôlée par un traitement de façon satisfaisante (cf Interactions, Effets indésirables).
  
• Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu'angor, insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent être étroitement surveillés, au cas où leur état clinique se dégraderait lors de l'initiation du traitement par interféron bêta-1a. Les symptômes du syndrome pseudogrippal liés au traitement par interféron bêta-1a peuvent se révéler éprouvants chez les patients cardiaques.
  
• Une nécrose au site d'injection (NSI) a été rapportée chez des patients utilisant Rebif (cf Effets indésirables). Afin de réduire le risque de survenue d'une nécrose au site d'injection, on conseillera aux patients :
  • d'utiliser une technique d'injection stérile,
    
  • de varier le site à chaque injection.
    
  La procédure d'auto-injection par le patient doit être vérifiée périodiquement, et plus particulièrement si des réactions au site d'injection se sont produites.
  En cas de lésion de la peau, accompagnée d'un gonflement ou d'un suintement au site d'injection, on conseillera au patient de consulter son médecin avant de continuer les injections de Rebif. Si les patients présentent des lésions multiples, le traitement par Rebif devra être interrompu jusqu'à leur guérison. Les patients présentant une lésion unique peuvent poursuivre le traitement à condition que la lésion ne soit pas trop étendue.
  
• Dans les essais cliniques avec Rebif, l'augmentation asymptomatique des transaminases hépatiques (notamment l'alanine-aminotransférase : ALAT) est fréquente et 1 à 3 % des patients présentent une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). En l'absence de symptômes cliniques, le taux plasmatique d'ALAT doit être contrôlé avant l'instauration du traitement, aux 1^er, 3^e et 6^e mois de traitement, puis périodiquement. Une diminution de la dose de Rebif devra être envisagée si les ALAT dépassent 5 fois la LSN, suivie d'une ré-augmentation progressive après normalisation des transaminases hépatiques. Rebif doit être instauré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'atteinte hépatique significative, présentant des signes cliniques d'une maladie hépatique active, un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d'ALAT élevé (> 2,5 x LSN). Le traitement par Rebif doit être arrêté en cas d'ictère ou si tout autre symptôme clinique témoin d'une atteinte hépatique apparaît (cf Effets indésirables).
  
• Rebif, comme les autres interférons bêta, peut entraîner une atteinte hépatique sévère (cf Effets indésirables), voire une insuffisance hépatique aiguë. Le mécanisme responsable de ces rares cas d'atteinte hépatique symptomatique n'est pas connu. Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié.
  
• L'utilisation des interférons peut entraîner des perturbations des examens biologiques. Leur incidence globale est légèrement plus élevée avec Rebif 44 µg qu'avec Rebif 22 µg. Par conséquent, en plus des tests biologiques habituellement réalisés pour le suivi des patients atteints de sclérose en plaques, il est recommandé d'effectuer une surveillance des enzymes hépatiques et un suivi NFS-plaquettes à intervalles réguliers (1, 3 et 6 mois) après la mise sous traitement par Rebif, puis périodiquement, en l'absence de symptômes cliniques. Ces examens doivent être plus fréquents à l'instauration du traitement par Rebif 44 µg.
  
• Les patients traités par Rebif peuvent quelquefois développer des anomalies thyroïdiennes ou présenter une aggravation de troubles thyroïdiens préexistants. Des dosages thyroïdiens sont recommandés avant instauration du traitement. S'ils sont anormaux, ils seront répétés tous les 6 à 12 mois. S'ils sont normaux avant instauration du traitement, des contrôles de routine ne sont pas nécessaires mais devront être pratiqués en cas de symptômes de dysfonctionnement thyroïdien (cf Effets indésirables).
  
• L'administration d'interféron bêta-1a doit se faire avec prudence et sous étroite surveillance chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques sévères et ceux présentant une immunodépression sévère.
  
• Des anticorps sériques neutralisants peuvent apparaître vis-à-vis de l'interféron bêta-1a. L'incidence exacte de ces anticorps est à ce jour incertaine. Les données cliniques indiquent qu'après 24 à 48 mois de traitement par Rebif, environ 24 % (Rebif 22 µg) et environ 13 à 14 % (Rebif 44 µg) des patients développent des anticorps sériques persistants, neutralisants vis-à-vis de l'interféron bêta-1a. La présence d'anticorps atténue la réponse pharmacodynamique à l'interféron bêta-1a (bêta-2 microglobuline et néoptérine). Bien que la signification clinique de l'induction de ces anticorps n'ait pas été complètement établie, le développement d'anticorps neutralisants est associé à une moindre efficacité sur les paramètres cliniques et l'IRM.
  Si un patient répond faiblement au traitement par Rebif et développe des anticorps neutralisants, le médecin traitant devra réévaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par Rebif.
  
• Les différentes définitions de la présence d'anticorps sériques, ainsi que la multiplicité de tests permettant leur détection, limitent la possibilité de comparaison de l'antigénicité entre médicaments.
  
• Seules quelques rares données de tolérance et d'efficacité concernant des patients non ambulatoires atteints de sclérose en plaques sont disponibles. Rebif n'a pas encore été étudié chez les patients atteints d'une sclérose en plaques progressive primaire et ne doit pas être utilisé chez ces patients.
  
• Ce médicament contient de l'alcool benzylique (cf Composition). Ne pas administrer aux prématurés ni aux nouveau-nés à terme. Peut provoquer des réactions toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans.
  

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée chez l'homme avec l'interféron bêta-1a.
Il a été établi que les interférons réduisent l'activité des enzymes hépatiques dépendantes du cytochrome P450 chez l'homme et l'animal. La prudence s'impose en cas d'administration simultanée de Rebif avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend largement du système hépatique du cytochrome P450, par exemple les anticonvulsivants et certaines catégories d'antidépresseurs.
L'interaction de Rebif avec des corticostéroïdes ou l'hormone adrénocorticotrophique (ACTH) n'a pas été étudiée systématiquement. Des études cliniques indiquent que les patients atteints de sclérose en plaques peuvent recevoir Rebif et des corticostéroïdes ou de l'ACTH pendant les poussées.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Les informations sur l'utilisation de Rebif durant la grossesse sont limitées. Les données disponibles indiquent qu'il pourrait y avoir un risque accru d'avortement spontané. Par conséquent, l'initiation du traitement est contre-indiquée pendant la grossesse (cf Contre-indications).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées. En cas de début de grossesse ou de désir de grossesse au cours d'un traitement par Rebif, la patiente doit être informée des risques éventuels et un arrêt du traitement doit être envisagé (cf Sécurité préclinique). Dans le cas d'une grossesse chez une patiente ayant un taux de poussées élevé avant que le traitement ne débute, le risque de survenue d'une poussée sévère consécutive à l'arrêt du traitement par Rebif doit être mis en balance avec une augmentation du risque d'avortement spontané.
Il n'existe aucune donnée concernant le passage de Rebif dans le lait maternel. En raison du risque de survenue d'effets indésirables graves chez les enfants nourris au sein, la décision d'arrêter soit l'allaitement, soit le traitement par Rebif, doit être prise.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Des effets indésirables (sensations de vertige) affectant le système nerveux central sont associés à l'utilisation de l'interféron bêta : ils peuvent influencer l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les réactions indésirables associées au traitement par Rebif dont l'incidence est la plus élevée sont liées au syndrome pseudogrippal. Les symptômes pseudogrippaux ont tendance à être plus marqués en début de traitement. Leur fréquence diminue avec la poursuite du traitement. Environ 70 % des patients traités par Rebif sont susceptibles de présenter un syndrome pseudogrippal, typique des interférons, au cours des 6 premiers mois de traitement. Des réactions au site d'injection, essentiellement inflammation modérée ou érythème, surviennent chez environ 30 % des patients. Des augmentations asymptomatiques des paramètres biologiques de la fonction hépatique et des diminutions des globules blancs sont également fréquentes.
La majorité des réactions indésirables observées avec l'interféron bêta-1a sont généralement modérées, réversibles et sensibles à des diminutions de dose. En cas d'effets indésirables sévères ou persistants, la dose de Rebif peut être temporairement diminuée ou les injections interrompues, selon l'avis du médecin.
Les réactions indésirables rapportées ci-dessous sont classées selon leur fréquence de survenue : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les données présentées, issues de la compilation des résultats de plusieurs essais cliniques dans la sclérose en plaques (placebo = 824 patients ; Rebif 22 µg, 3 fois/semaine = 398 patients ; Rebif 44 µg, 3 fois/semaine = 727 patients), montrent l'incidence des réactions indésirables observées à 6 mois (supérieure au placebo).
Les réactions indésirables sont énumérées ci-dessous selon leur fréquence de survenue et la classification MedDRA par appareil/système.
Infections et infestations :

• Peu fréquent : abcès au site d'injection.
  
• Fréquence indéterminée^* : infections au site d'injection (dont cellulite).
  

Affections hématologiques et du système lymphatique :

• Très fréquent : neutropénie, lymphopénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie.
  
• Fréquence indéterminée^* : purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT)/syndrome hémolytique et urémique (SHU).
  

Affections du système immunitaire :

• Fréquence indéterminée^* : réactions anaphylactiques.
  

Affections endocriniennes :

• Peu fréquent : dysfonctionnement thyroïdien, le plus souvent sous la forme d'une hypothyroïdie ou d'une hyperthyroïdie.
  

Affections psychiatriques :

• Fréquent : dépression, insomnie.
  
• Fréquence indéterminée^* : tentative de suicide.
  

Affections du système nerveux :

• Très fréquent : maux de tête.
  
• Fréquence indéterminée^* : convulsions, troubles neurologiques transitoires (hypoesthésie, spasmes musculaires, paresthésie, difficultés à la marche, raideur musculosquelettique) similaires à ceux observés lors des poussées de sclérose en plaques.
  

Affections oculaires :

• Fréquence indéterminée^* : troubles vasculaires rétiniens (rétinopathie, tâches floconneuses, occlusion d'une veine ou d'une artère rétinienne).
  

Affections vasculaires :

• Fréquence indéterminée^* : événements thromboemboliques.
  

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

• Fréquence indéterminée^* : dyspnée.
  

Affections gastro-intestinales :

• Fréquent : diarrhée, vomissements, nausées.
  

Affections hépatobiliaires :

• Fréquence indéterminée^* : insuffisance hépatique, hépatite associée ou non à un ictère.
  

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

• Fréquent : prurit, éruptions cutanées, éruptions érythémateuses, éruptions maculopapuleuses.
  
• Fréquence indéterminée^* : angioedème, urticaire, érythème polymorphe, réactions cutanées de type érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, alopécie.
  

Affections musculosquelettiques et systémiques :

• Fréquent : myalgie, arthralgie.
  

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

• Très fréquent : inflammation au site d'injection, réaction au site d'injection, syndrome pseudogrippal.
  
• Fréquent : douleur au site d'injection, asthénie, frissons, fièvre.
  
• Peu fréquent : nécrose au site d'injection, tuméfaction au site d'injection.
  

Investigations :

• Très fréquent : augmentation asymptomatique des transaminases.
  
• Fréquent : forte augmentation des transaminases.
  

^*  Réactions indésirables identifiées au cours de la surveillance post-marketing (fréquence indéterminée).
L'interféron bêta peut entraîner une atteinte hépatique sévère. Le mécanisme responsable de ces rares cas d'atteinte hépatique symptomatique n'est pas connu. La plupart du temps, l'insuffisance hépatique sévère est survenue au cours des six premiers mois de traitement. Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié. Le traitement par Rebif doit être arrêté en cas d'ictère ou d'autres signes cliniques témoins d'un dysfonctionnement hépatique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Anorexie, étourdissements, anxiété, arythmies, vasodilatation et palpitations, ménorragie et métrorragie ont été associés à l'administration d'interférons.
La production d'auto-anticorps peut s'accroître pendant le traitement par interféron bêta.

SURDOSAGE

En cas de surdosage, les patients devront être hospitalisés pour surveillance et un traitement approprié sera dispensé.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : immunostimulants, interférons (code ATC : L03AB07).

Les interférons (IFNs) appartiennent à un groupe de glycoprotéines endogènes possédant des propriétés immunomodulatrices, antivirales et antiprolifératives.

Rebif (interféron bêta-1a) partage la même séquence d'acides aminés que l'interféron bêta humain endogène. Il est produit à partir de cellules de mammifères (Chinese hamster ovary) et est donc glycosylé comme la protéine naturelle.

Le mécanisme d'action précis de Rebif dans la sclérose en plaques est encore à l'étude.

La sécurité et l'efficacité de Rebif ont été évaluées chez des patients atteints de sclérose en plaques de type récurrente/rémittente à des posologies de 11 à 44 µg (3 à 12 millions UI), administrés 3 fois par semaine par voie sous-cutanée. A la posologie autorisée, il a été démontré que Rebif (22 µg et 44 µg) réduisait la fréquence (environ 30 % sur 2 ans) et la sévérité des poussées cliniques chez les patients ayant eu au moins deux poussées au cours des deux années précédentes et présentant un score EDSS de 0 à 5.0 à l'inclusion. Le pourcentage de patients présentant une progression du handicap, définie par l'augmentation d'au moins un point sur l'échelle EDSS, confirmée à 3 mois, a été réduit de 39 % (placebo) à 30 % (Rebif 22 µg) et 27 % (Rebif 44 µg).

Sur une période de 4 ans, on a constaté une réduction de 22 % du taux moyen de poussées chez les patients traités par Rebif 22 µg et de 29 % chez les patients traités par Rebif 44 µg, par rapport à un groupe de patients sous placebo pendant 2 ans, puis sous Rebif 22 ou 44 µg pendant 2 ans.

Dans une étude menée sur 3 ans chez des patients présentant une forme secondairement progressive de sclérose en plaques (score EDSS de 3 à 6.5) avec une progression clinique significative au cours des deux années précédentes et qui n'ont pas eu de poussées au cours des 8 semaines précédentes, Rebif n'a pas montré d'efficacité significative sur la progression du handicap, mais une réduction du taux de rechutes d'environ 30 % a été observée. L'analyse des résultats sur les deux sous-populations (patients avec poussées et patients sans poussées au cours des 2 années précédant leur inclusion dans l'étude) ne montre pas d'effet chez les patients sans poussées mais uniquement chez les patients du sous-groupe avec poussées ; dans ce sous-groupe, le pourcentage de patients présentant une progression du handicap à la fin de l'étude a été réduit : 70 % sous placebo versus 57 % sous Rebif (groupe Rebif 22 et 44 µg combiné). Ces résultats obtenus à partir d'une analyse en sous-groupe a posteriori doivent cependant être interprétés avec prudence.

Rebif n'a pas encore été étudié chez les patients atteints de la forme progressive primaire de sclérose en plaques et ne devrait pas être administré à ces patients.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration par voie intraveineuse à des volontaires sains, le taux sérique de l'interféron bêta-1a chute rapidement, de façon multi-exponentielle, proportionnellement à la dose injectée. La demi-vie initiale est de l'ordre de quelques minutes et la demi-vie finale est de plusieurs heures, avec présence possible d'un compartiment profond. Après administration par voie sous-cutanée ou intramusculaire, les taux sériques d'interféron bêta restent faibles, mais sont encore décelables 12 à 24 h après l'injection. Les administrations sous-cutanées et intramusculaires de Rebif entraînent une exposition à l'interféron bêta équivalente. Après une injection de 60 µg, le pic de concentration maximale, mesuré par la méthode immunosérologique, est approximativement de 6 à 10 UI/ml, environ 3 h (en moyenne) après l'injection. Après administration sous-cutanée de la même dose, répétée toutes les 48 h 4 fois de suite, il se produit une accumulation modérée (environ 2,5 × ASC).

Indépendamment du mode d'administration, des changements pharmacodynamiques importants sont associés à l'administration de Rebif. Après une injection unique, l'activité intracellulaire et sérique de la 2-5A synthétase et les concentrations sériques de la bêta-2 microglobuline et néoptérine augmentent pendant 24 h, puis diminuent en deux jours. Les administrations intramusculaires et sous-cutanées produisent des réponses totalement superposables. Après l'administration sous-cutanée toutes les 48 h 4 fois de suite, ces réponses biologiques restent élevées, sans apparition de signe de tolérance.

L'interféron bêta-1a est essentiellement métabolisé et excrété par le foie et les reins.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Il n'y a pas eu d'étude de carcinogenèse avec Rebif.

Une étude de toxicité foeto-embryonnaire réalisée chez le singe n'a pas mis en évidence d'anomalie de la fonction de reproduction. Sur la base d'observations avec d'autres interférons alpha et bêta, un risque accru d'avortement ne peut pas être exclu. Aucune information sur les effets de l'interféron bêta-1a sur la fertilité masculine n'est disponible.

MODALITÉS DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ; éviter de placer à proximité du compartiment congélateur. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour l'usage ambulatoire, le patient peut sortir Rebif du réfrigérateur et le conserver à une température ne dépassant pas 25 °C durant une période unique de 14 jours maximum. Rebif doit ensuite être remis au réfrigérateur et utilisé avant la date de péremption.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Seule une solution limpide à opalescente, sans particules et ne présentant pas de signes visibles de dégradation, peut être utilisée. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
AMM	EU/1/98/063/007 ; CIP 3400937590273 (RCP rév 06.08.2010) coffret seringues 8,8 µg et 22 µg.
	EU/1/98/063/003 ; CIP 3400934741708 (RCP rév 06.08.2010) seringue 22 µg.
	EU/1/98/063/006 ; CIP 3400935080936 (RCP rév 06.08.2010) seringue 44 µg.
	EU/1/98/063/008 ; CIP 3400939314662 (RCP rév 06.08.2010) cartouche 22 µg/0,5 ml.
	EU/1/98/063/009 ; CIP 3400939314723 (RCP rév 06.08.2010) cartouche 44 µg/0,5 ml.

Prix :	831.63 euros (6 seringues à 8,8 µg + 6 seringues à 22 µg).
	895.11 euros (12 seringues à 22 µg).
	958.66 euros (12 seringues à 44 µg).
	895.11 euros (4 cartouches à 22 µg/0,5 ml).
	958.66 euros (4 cartouches à 44 µg/0,5 ml).
Remb Séc soc à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique). Collect.

Titulaire de l'AMM : Merck Serono Europe Limited.

MERCK SERONO
37, rue Saint-Romain. 69379 Lyon cdx 08
Tél : 04 72 78 25 25
Info médic/Pharmacovigilance :
Tél Vert : 08 00 88 80 24 E-mail : infoqualit@merck.fr
Site web :  http://www.merckserono.fr

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