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RENVELA®

sévélamer

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 800 mg (avec la mention « RENVELA 800 » sur une face ; blanc à blanc cassé) : Flacon de 180, boîte unitaire.
Poudre pour suspension buvable à 2,4 g (jaune pâle) : Boîte de 90 sachets.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Sévélamer (DCI) carbonate	800 mg

Excipients : cellulose microcristalline, chlorure de sodium, stéarate de zinc. Pelliculage : hypromellose (E 464), monoglycérides diacétylés. Encre d'impression : oxyde de fer noir (E 172), propylène glycol, alcool isopropylique, hypromellose (E 464).

Suspension buvable :	p sachet
Sévélamer (DCI) carbonate	2,4 g

Excipients : alginate de propylène glycol, chlorure de sodium, sucralose, oxyde de fer jaune (E 172). Arôme : crème d'agrumes.

INDICATIONS

Renvela est indiqué dans le contrôle de l'hyperphosphorémie chez l'adulte hémodialysé ou en dialyse péritonéale.
Renvela est également indiqué dans le contrôle de l'hyperphosphorémie chez l'adulte atteint d'insuffisance rénale chronique non dialysé, dont le taux de phosphates sériques est >= 1,78 mmol/l.

Renvela doit être utilisé dans le cadre d'une approche thérapeutique multiple, pouvant inclure un supplément calcique, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour prévenir le développement d'une ostéodystrophie rénale.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Dose initiale :

La dose initiale recommandée de carbonate de sévélamer est de 2,4 g ou de 4,8 g par jour en fonction des besoins cliniques et du taux de phosphates sériques. Renvela doit être pris trois fois par jour avec les repas.

Taux de phosphates sériques du patient	Dose quotidienne totale de carbonate de sévélamer à prendre sur trois repas
1,78-2,42 mmol/l (5,5-7,5 mg/dl)	2,4 g^*
> 2,42 mmol/l (> 7,5 mg/dl)	4,8 g^*

^* Avec augmentation ultérieure de la dose conformément aux instructions.

Chez les patients précédemment sous chélateurs de phosphate (chlorhydrate de sévélamer ou chélateurs à base de calcium), Renvela doit être administré à posologie équivalente en grammes tout en surveillant les taux de phosphates sériques jusqu'à obtention des doses quotidiennes optimales.

Augmentation des doses et posologie d'entretien :: Les taux de phosphates sériques doivent être surveillés et la dose de carbonate de sévélamer ajustée toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à obtention d'un taux de phosphates sériques acceptable. Par la suite, une surveillance régulière doit être maintenue.; Les patients sous Renvela doivent respecter le régime qui leur a été prescrit.; En pratique clinique, le traitement doit être continu afin d'équilibrer les taux de phosphates sériques, et la dose quotidienne attendue est, en moyenne, d'environ 6 g par jour.

Population pédiatrique :: La tolérance et l'efficacité de Renvela n'ont pas été établies chez des enfants de moins de 18 ans. Renvela n'est donc pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans.

Mode d'administration :

Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être écrasés, mâchés ou coupés en morceaux avant administration.

La poudre doit être versée dans 60 ml d'eau par sachet avant administration (cf Modalités de manipulation et d'élimination). La suspension doit être avalée dans les 30 minutes qui suivent sa préparation.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Hypophosphorémie.
Occlusion intestinale.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

L'efficacité et la tolérance de Renvela n'ont pas été étudiées chez des enfants de moins de 18 ans.
La tolérance et l'efficacité de Renvela n'ont pas été étudiées chez l'adulte atteint d'insuffisance rénale chronique non dialysé dont le taux de phosphates sériques est inférieur à 1,78 mmol/l. Par conséquent, Renvela n'est actuellement pas recommandé chez ces patients.
La tolérance et l'efficacité de Renvela n'ont pas été établies chez les patients atteints des troubles suivants :

dysphagie ;
troubles de la déglutition ;
troubles sévères de la motilité gastro-intestinale dont gastroparésie non traitée ou sévère, rétention du contenu gastrique et selles anormales ou irrégulières ;
maladie intestinale inflammatoire évolutive ;
chirurgie gastro-intestinale lourde.

Par conséquent, Renvela doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Occlusion intestinale et iléus/subiléus :: Dans de très rares cas, une occlusion intestinale et un iléus/subiléus ont été observés chez des patients sous chlorhydrate de sévélamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonate de sévélamer. La constipation peut être un symptôme précurseur. Les patients constipés doivent être attentivement suivis pendant le traitement par Renvela. Le traitement par Renvela doit être réévalué chez les patients en cas de survenue de constipation ou de symptômes gastro-intestinaux sévères.

Vitamines liposolubles :: Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique peuvent présenter de faibles taux de vitamines liposolubles A, D, E et K, dépendant des apports alimentaires et de la sévérité de leur maladie. Une fixation par Renvela des vitamines liposolubles présentes dans l'alimentation ne peut pas être exclue. Chez les patients sous sévélamer qui ne prennent pas de compléments en vitamines, les concentrations de vitamines A, D, E et K sériques doivent être évaluées régulièrement. Il est recommandé de donner des compléments en vitamines, si nécessaire et de prescrire des compléments en vitamine D (environ 400 UI de vitamine D native par jour) aux patients atteints d'insuffisance rénale chronique non dialysés. Ces compléments peuvent être intégrés à une préparation multivitaminée à prendre à distance de la dose de Renvela. Chez les patients sous dialyse péritonéale, une surveillance supplémentaire des vitamines liposolubles et de l'acide folique est recommandée. En effet, les concentrations de vitamines A, D, E et K n'ont pas été mesurées chez ces patients lors des études cliniques.

Carence en folates :: Les données actuellement disponibles ne permettent pas d'exclure la possibilité d'une carence en folates durant un traitement à long terme par Renvela.

Hypocalcémie/hypercalcémie :: Les patients présentant une insuffisance rénale chronique risquent de développer une hypocalcémie ou une hypercalcémie. Renvela ne contient pas de calcium. La calcémie doit donc être surveillée à intervalles réguliers et une supplémentation calcique doit être administrée si nécessaire.

Acidose métabolique :: Les patients présentant une insuffisance rénale chronique sont susceptibles de développer une acidose métabolique. Les bonnes pratiques cliniques recommandent donc la surveillance des taux de bicarbonate sérique.

Péritonite :: Les patients dialysés sont sujets à certains risques d'infection inhérents à la technique de dialyse utilisée. La péritonite est une complication connue chez les patients sous dialyse péritonéale. Dans une étude clinique sur le chlorhydrate de sévélamer, un nombre plus important de cas de péritonite a été signalé dans le groupe sous sévélamer que dans le groupe témoin. Les patients sous dialyse péritonéale doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de s'assurer du respect des conditions d'asepsie ainsi que de l'identification et de la prise en charge rapide de tout signe et symptôme associés à une péritonite.

Antiarythmiques et anticonvulsivants :: Renvela doit être administré avec précaution chez les patients traités par des antiarythmiques ou des anticonvulsivants (cf Interactions).

Hypothyroïdie :: Une surveillance plus étroite des patients atteints d'hypothyroïdie recevant conjointement du carbonate de sévélamer et de la lévothyroxine est recommandée (cf Interactions).

Traitement chronique au long cours :: Lors d'un essai clinique de 1 an, aucun signe d'accumulation du sévélamer n'a été observé. Toutefois, l'absorption et l'accumulation potentielles du sévélamer lors d'un traitement chronique au long cours (> 1 an) ne peuvent pas être totalement exclues (cf Pharmacocinétique).

Hyperparathyroïdie :: Renvela n'est pas indiqué pour le contrôle de l'hyperparathyroïdie. Chez les patients souffrant d'une hyperparathyroïdie secondaire, Renvela doit être utilisé dans le cadre d'une approche thérapeutique multiple, pouvant inclure des suppléments calciques, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour réduire les taux d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude d'interaction n'a été effectuée chez des patients dialysés.
Lors d'études d'interaction chez le volontaire sain, le chlorhydrate de sévélamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que Renvela, a diminué la biodisponibilité de la ciprofloxacine d'environ 50 % lorsque ces deux médicaments étaient administrés conjointement, dans une étude à dose unique. Par conséquent, Renvela ne doit pas être administré en même temps que la ciprofloxacine.
Une baisse des taux de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et de tacrolimus a été signalée chez des patients transplantés en cas d'administration concomitante avec le chlorhydrate de sévélamer, sans conséquences cliniques (telles qu'un rejet de la greffe). L'éventualité d'une interaction ne peut donc pas être exclue et une surveillance étroite des concentrations sanguines de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et de tacrolimus doit être envisagée lors de la coadministration avec Renvela et après son arrêt.
De très rares cas d'hypothyroïdie ont été signalés chez des patients qui recevaient conjointement du chlorhydrate de sévélamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonate de sévélamer, et de la lévothyroxine. Une surveillance plus étroite des taux d'hormone thyréostimulante (TSH) est donc recommandée chez les patients sous carbonate de sévélamer et lévothyroxine.
Les patients sous antiarythmiques pour une arythmie ou sous anticonvulsivants pour des troubles convulsifs ont été exclus des essais cliniques. Renvela ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients qui prennent également ces types de médicament.
Lors d'études d'interaction chez le volontaire sain, le chlorhydrate de sévélamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que Renvela, n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine, de la warfarine, de l'énalapril ou du métoprolol.
Renvela n'est pas absorbé et peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments. Les médicaments dont la diminution de biodisponibilité peut avoir un impact clinique significatif sur leur tolérance ou leur efficacité, doivent être administrés au moins 1 heure avant ou 3 heures après la prise de Renvela. En cas d'impossibilité, une surveillance des taux sanguins doit être envisagée par le médecin.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Fertilité :

Il n'existe aucune donnée concernant l'effet du sévélamer sur la fertilité dans l'espèce humaine.

Des études chez l'animal ont montré que le sévélamer n'avait pas d'incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles, exposés à des doses équivalentes dans l'espèce humaine à deux fois la dose maximale de 13 g/jour utilisée dans les essais cliniques, selon une comparaison des surfaces corporelles relatives.

Grossesse :

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de sévélamer chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction lorsque le sévélamer était administré à de fortes doses à des rats (cf Sécurité préclinique). Il a également été démontré que le sévélamer réduit l'absorption de plusieurs vitamines, dont l'acide folique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Renvela ne doit être administré aux femmes enceintes qu'en cas de nécessité absolue, après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque, à la fois pour la mère et pour le foetus.

Allaitement :

Il n'existe aucune donnée concernant l'excrétion du sévélamer dans le lait maternel. Le sévélamer n'étant pas absorbé, son excrétion dans le lait maternel est peu probable. La décision de poursuivre ou d'arrêter l'allaitement, ou de continuer ou d'interrompre le traitement par Renvela doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par Renvela pour la mère.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

La tolérance du sévélamer (sous forme de sels carbonate ou chlorhydrate) a été étudiée dans de nombreux essais cliniques, sur un total de 969 patients sous hémodialyse traités sur une période de 4 à 50 semaines (724 patients traités par le chlorhydrate de sévélamer et 245 par le carbonate de sévélamer), de 97 patients sous dialyse péritonéale traités sur une période de 12 semaines (tous traités par le chlorhydrate de sévélamer) et de 128 patients atteints d'insuffisance rénale chronique et non dialysés traités sur une période de 8 à 12 semaines (79 patients traités par le chlorhydrate de sévélamer et 49 par le carbonate de sévélamer).
Les effets indésirables les plus fréquents (>= 5 % des patients) possiblement ou probablement liés au sévélamer appartenaient tous au système classe- organe « Affections gastro-intestinales ». La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée. Ces données sont listées par fréquence dans la liste ci-dessous. La classification par fréquence d'événements indésirables est la suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), inconnue (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales hautes, constipation.
Fréquent : diarrhée, dyspepsie, flatulence, douleurs abdominales.

Expérience depuis la mise sur le marché :: Des cas de prurit, de rash, d'occlusion intestinale, d'iléus/subiléus et de perforation intestinale ont été rapportés chez des patients sous sévélamer.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Le chlorhydrate de sévélamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonate de sévélamer, a été administré à des volontaires sains à des doses allant jusqu'à 14 g par jour pendant 8 jours, sans effet indésirable. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, la dose quotidienne moyenne maximale étudiée était de 14,4 g de carbonate de sévélamer en dose unique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : traitement de l'hyperphosphorémie (code ATC : V03AE02).

Renvela contient du sévélamer, un polymère réticulé non absorbé chélateur de phosphates, dépourvu de métal et de calcium. Le sévélamer contient plusieurs amines séparées par un atome de carbone du squelette du polymère et qui sont protonées dans l'estomac. Ces amines protonées fixent les ions négatifs, tels que les phosphates alimentaires, dans les intestins. Grâce à la chélation des phosphates dans le tractus gastro-intestinal et à la réduction de l'absorption, le sévélamer réduit la concentration de phosphates dans le sérum. Une surveillance régulière des taux de phosphates sériques doit toujours être mise en place pendant l'administration d'un chélateur de phosphate.

Lors de deux études cliniques randomisées (plans croisés), le carbonate de sévélamer en comprimés ou en poudre administré trois fois par jour a montré son équivalence thérapeutique avec le chlorhydrate de sévélamer. Il est donc efficace dans le contrôle des taux de phosphates sériques chez les patients hémodialysés atteints d'insuffisance rénale chronique.

La première étude a démontré que les comprimés de carbonate de sévélamer administrés trois fois par jour étaient équivalents aux comprimés de chlorhydrate de sévélamer administrés trois fois par jour chez 79 patients hémodialysés traités sur deux périodes de traitement randomisé de 8 semaines (les concentrations moyennes pondérées dans le temps de phosphates sériques étaient de 1,5 mmol/l ± 0,3 pour le carbonate de sévélamer et le chlorhydrate de sévélamer). La seconde étude a démontré que la poudre de carbonate de sévélamer administrée trois fois par jour était équivalente aux comprimés de chlorhydrate de sévélamer administrés trois fois par jour chez 31 patients hémodialysés atteints d'hyperphosphorémie (définie comme un taux de phosphates sériques >= 1,78 mmol/l) sur deux périodes de traitement randomisé de 4 semaines (les concentrations moyennes pondérées dans le temps de phosphates sériques étaient de 1,6 mmol/l ± 0,5 pour la poudre de carbonate de sévélamer et de 1,7 mmol/l ± 0,4 pour les comprimés de chlorhydrate de sévélamer).

Dans les études cliniques réalisées chez des patients hémodialysés, le sévélamer seul n'a pas eu d'effet constant et cliniquement significatif sur la concentration sérique d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi). Néanmoins, au cours d'une étude de 12 semaines réalisée chez des patients en dialyse péritonéale, des réductions de PTHi comparables à celles des patients sous acétate de calcium ont été observées. Chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie secondaire, Renvela doit être utilisé dans le cadre d'une approche thérapeutique multiple, pouvant inclure des suppléments calciques, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour réduire les taux d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi).

Le sévélamer fixe les acides biliaires in vitro et in vivo dans des modèles animaux. La fixation des acides biliaires par des résines échangeuses d'ions est une méthode bien connue pour diminuer la cholestérolémie. Lors des essais cliniques sur le sévélamer, les taux moyens de cholestérol total et de LDL cholestérol ont diminué de 15 à 39 %. La diminution des taux de cholestérol a été observée après 2 semaines de traitement et s'est maintenue lors du traitement prolongé. Les taux de triglycérides, de HDL cholestérol et d'albumine n'ont pas varié après le traitement par sévélamer.

Étant donné que le sévélamer fixe les acides biliaires, il peut perturber l'absorption des vitamines liposolubles telles que les vitamines A, D, E et K.

Le sévélamer ne contient pas de calcium et réduit l'incidence des épisodes hypercalcémiques par rapport au traitement par chélateurs de phosphate à base de calcium seuls. Il a été prouvé que les effets du sévélamer sur les phosphates et le calcium avaient été maintenus tout au long d'une étude avec 1 an de suivi. Ces informations sont tirées d'études où le chlorhydrate de sévélamer a été utilisé.

PHARMACOCINÉTIQUE

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée sur le carbonate de sévélamer. Le chlorhydrate de sévélamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonate de sévélamer, n'est pas absorbé dans le tractus gastro-intestinal, ce qui a été confirmé lors d'une étude d'absorption réalisée chez des volontaires sains.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées ou de génotoxicité sur sévélamer, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études de carcinogénicité sur le chlorhydrate de sévélamer oral ont été réalisées sur la souris (doses allant jusqu'à 9 g/kg/jour) et chez le rat (0,3, 1 ou 3 g/kg/jour). Une augmentation de l'incidence des papillomes à cellules transitionnelles de la vessie chez le rat mâle a été observée dans le groupe recevant une forte dose (équivalente à une dose humaine deux fois supérieure à la dose maximale de 14,4 g utilisée lors des essais). Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs n'a été observée chez la souris (dose équivalente à une dose humaine trois fois supérieure à la dose maximale utilisée lors de l'essai clinique).

Lors d'une épreuve cytogénétique in vitro sur mammifères avec activation métabolique, le chlorhydrate de sévélamer a provoqué une augmentation statistiquement significative du nombre d'aberrations chromosomiques structurales. Le chlorhydrate de sévélamer n'était pas mutagène lors de l'essai de mutation bactérienne de Ames.

Chez le rat et le chien, le sévélamer a réduit l'absorption des vitamines liposolubles D, E et K (facteurs de coagulation) et de l'acide folique.

Des déficits d'ossification squelettique ont été observés en plusieurs sites chez des foetus de rats femelles ayant reçu des doses intermédiaires et élevées de sévélamer (dose équivalente à une dose humaine inférieure à la dose maximale de 14,4 g utilisée lors de l'essai clinique). Les effets peuvent résulter d'une déplétion en vitamine D.

Chez des femelles lapin gravides ayant reçu des doses orales de chlorhydrate de sévélamer par gavage pendant l'organogenèse, une augmentation de résorptions foetales précoces s'est produite dans le groupe sous forte dose (dose équivalente à une dose humaine deux fois supérieure à la dose maximale utilisée lors de l'essai clinique).

Le chlorhydrate de sévélamer n'a pas eu d'impact négatif sur la fertilité des rats mâles et femelles lors d'une étude d'administration alimentaire au cours de laquelle les femelles étaient traitées pendant 14 jours avant l'accouplement et pendant toute la période de gestation et les mâles, pendant les 28 jours qui ont précédé l'accouplement. La dose la plus élevée utilisée dans cette étude était de 4,5 g/kg/jour (dose équivalente chez l'homme à deux fois la dose maximale de 13 g/jour utilisée dans les essais cliniques, selon une comparaison des surfaces corporelles relatives).

CONDITIONS DE CONSERVATION

Durée de conservation du comprimé et de la poudre pour suspension buvable :: 3 ans.

Comprimé :: Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.; Pas de précaution particulière de conservation en matière de température.

Poudre pour suspension buvable :: La suspension reconstituée doit être administrée dans les 30 minutes qui suivent sa reconstitution.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Poudre pour suspension buvable :: La poudre doit être versée dans 60 ml d'eau par sachet avant administration. La suspension est jaune pâle et a un arôme d'agrumes.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/09/521/003 ; CIP 3400939670270 (RCP rév 06.09.2010) cp.
	EU/1/09/521/007 ; CIP 3400939670799 (RCP rév 06.09.2010) pdre p susp buv.


Prix :	191.15 euros (180 comprimés).
	277.99 euros (90 sachets).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Genzyme Europe BV, Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Pays-Bas.

GENZYME SAS
33-35, boulevard de la Paix
78105 Saint-Germain-en-Laye cdx
Tél n° Indigo : 08 25 82 58 63
Pharmacovigilance : n° Indigo : 08 25 80 10 51
Info médic : n° Indigo : 08 25 80 14 03
Site web : http://www.genzyme.fr

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