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NEBCINE®

tobramycine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable à 25 mg : Flacon de 2,5 ml, boîte unitaire.
Solution injectable à 75 mg : Flacon de 1,5 ml, boîte unitaire.
Solution injectable à 100 mg : Flacon-ampoule de 2 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
	2,5 ml	1,5 ml	2 ml
Tobramycine (DCI) sulfate exprimé en tobramycine anhydre	25 mg	75 mg	100 mg

Excipients (communs) : édétate disodique, métabisulfite de sodium, phénol, eau ppi.

Teneur en métabisulfite de sodium : 2,16 mg/fl 1,5 ml ; 3,6 mg/fl 2,5 ml.

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la tobramycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections à bacilles Gram négatif définis comme sensibles en Pharmacodynamie, notamment dans leurs manifestations rénales et urologiques.
L'association de la tobramycine avec un autre antibiotique pourra être justifiée dans certaines infections à germes sensibles en se basant sur les données bactériologiques en particulier dans leurs manifestations :

rénales, urologiques et génitales,
septicémiques et endocarditiques,
méningées (en y adjoignant un traitement local),
respiratoires,
cutanées (staphylococcie maligne de la face),
articulaires.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Patient à fonction rénale normale :

La tobramycine peut être administrée par voie IM ou par voie IV.

Adulte : 3 mg/kg/jour en trois injections également réparties.
Coût du traitement journalier : 9,28 euro(s) (dosages à 25 et 75 mg).
Enfant : 3 mg/kg/jour en trois injections IM également réparties.
Coût du traitement journalier : 5,13 euro(s) (dosages à 25 et 75 mg).

Dans les infections mettant en jeu le pronostic vital, on peut administrer jusqu'à 5 mg/kg/jour en trois ou quatre injections également réparties. Cette posologie doit être réduite à 4 mg/kg/jour aussitôt que l'état clinique le permet. Pour prévenir la possibilité de toxicité accrue liée à des taux sériques trop élevés, la posologie ne doit pas dépasser 5 mg/kg/jour, sauf si les taux sanguins sont contrôlés.

Nourrisson : 3 mg/kg/jour en trois injections IM sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique.
Nouveau-né (à terme ou prématuré) : on peut administrer une posologie atteignant jusqu'à 3 à 4 mg/kg/jour en deux injections IV également réparties sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique.

Depuis la mise à disposition des aminosides, il a été montré qu'il était possible, par la même posologie quotidienne, de réduire le nombre d'administrations. Classiquement, le nombre d'injections était de 3 par jour. L'expérience acquise indique qu'en général le nombre d'injections est de 2, voire une seule par jour :

La dose quotidienne peut être administrée en une injection quotidienne (IM ou perfusion courte) :
- chez les patients de moins de 65 ans,
- à fonction rénale normale,
- lorsque le traitement n'excède pas 10 jours,
- en l'absence de neutropénie,
- à l'exclusion des infections à germes Gram +,
- pour des infections à germes Gram -, à l'exclusion des pseudomonas et des serratia.
Dans ces circonstances, une efficacité au moins identique et une tolérance parfois meilleure ont été démontrées avec une injection quotidienne par rapport aux modalités classiques (intervalle 8 heures).
Dans les autres cas, l'administration biquotidienne de la dose usuelle est le plus souvent recommandée, en dehors de l'insuffisance rénale qui implique le maintien des mesures habituelles.

Les dosages plasmatiques sont utiles lorsque le traitement doit dépasser 7 à 10 jours ; une concentration résiduelle inférieure à 2 µg/ml indique que le rythme d'administration choisi est adapté aux capacités d'épuration du patient.

Insuffisant rénal (dosages à 25 et à 75 mg) :

Après administration d'une dose de charge de 1 mg/kg, il convient d'adapter la posologie soit en diminuant les doses réparties toutes les huit heures, soit en augmentant l'intervalle séparant deux doses normales (se reporter aux tableaux ci-après). Quelle que soit la méthode adoptée, une telle adaptation doit reposer sur la connaissance du taux de l'urée sanguine ou des valeurs de la créatinine du malade, puisqu'il existe une corrélation entre ces données et la demi-vie de la tobramycine. Aucun de ces schémas n'est valable lorsque le malade est sous dialyse.

Schéma I : diminution des doses, sans modification de la périodicité (toutes les huit heures).
On trouvera dans le tableau ci-après les tranches posologiques convenablement ajustées et utilisables chez tout malade dont on connaît le taux de l'urée sanguine ou les valeurs de la clairance de la créatinine ou de la créatinine sérique. Le choix de la dose à l'intérieur de la tranche sélectionnée sera guidé par la sévérité de l'infection, la sensibilité du germe et les considérations particulières à chaque malade, tout spécialement la valeur fonctionnelle rénale. Un autre guide assez grossier est de diviser la posologie normalement recommandée par la créatinine sérique du malade, dans la mesure où celle-ci reste stable.

Doses administrées à intervalles de 8 heures^* :
Fonction rénale^**			Poids
Urée sanguine g/l	Créatinine sérique mg/l	Clcr ml/min	50 à 60 kg	60 à 80 kg
< 0,45	< 13	> 70	50 mg	75 mg
0,45-0,75	13-19	70-40	30-50 mg	50-75 mg
0,76-1,09	20-33	40-20	20-25 mg	30-45 mg
1,10-1,44	34-53	20-10	10-18 mg	15-24 mg
1,45-1,65	54-76	10-5	5-9 mg	7-12 mg
> 1,65	> 76	< 5	2,5-4,5 mg	3,5-6 mg

Schéma II : augmentation de l'intervalle entre les doses sans modification de celles-ci.
Pour calculer l'intervalle en heures devant séparer deux injections successives, il suffit de multiplier le taux de la créatinine sérique du malade par 0,6.

Doses fixes administrées à intervalles ajustés^* :
Fonction rénale^**			Poids/dose
Urée sanguine g/l	Créatinine sérique mg/l	Clcr ml/min	50 à 60 kg = 50 mg 60 à 80 kg = 75 mg
< 0,45	< 13	> 70	toutes les 8 heures
0,45-0,75	13-19	70-40	toutes les 12 heures
0,76-1,09	20-33	40-20	toutes les 18 heures
1,10-1,44	34-53	20-10	toutes les 24 heures
1,45-1,65	54-76	10-5	toutes les 36 heures
> 1,65	> 76	< 5	toutes les 48 heures^***

^* Schémas posologiques en fonction de l'état fonctionnel rénal et du poids du malade : traitement d'entretien après une dose de charge de 1 mg/kg.
Dans les infections comportant un pronostic vital, on peut administrer des doses de moitié supérieures aux doses recommandées. Ces doses doivent être diminuées dès que l'on constate une amélioration.

^** Si l'on se réfère à la créatininémie et au taux de l'urée sanguine pour mesurer le degré de l'atteinte fonctionnelle rénale, ces valeurs doivent refléter un taux stable d'azotémie.

^*** Chez les patients non soumis à une dialyse.

CONTRE-INDICATIONS

Allergie aux antibiotiques de la famille des aminoglycosides.
Myasthénie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Ce médicament contient du métabisulfite de sodium (E 223) et peut provoquer des réactions allergiques sévères et un bronchospasme.

Précautions d'emploi :

Sujets porteurs d'anomalie vestibulaire et cochléaire.
La néphrotoxicité et l'ototoxicité de la tobramycine imposent les précautions suivantes :
- en cas d'insuffisance rénale, n'utiliser la tobramycine qu'en cas de stricte nécessité et adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (cf Posologie et Mode d'administration) ;
- une surveillance médicale portant sur les fonctions rénale et auditive est nécessaire. Les taux sériques de l'antibiotique seront contrôlés dans toute la mesure du possible ;
- éviter d'associer la tobramycine aux diurétiques très actifs et en général à tout produit ototoxique et néphrotoxique ;
- compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité, éviter les traitements itératifs et/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés.
En cas d'intervention chirurgicale, informer l'anesthésiste-réanimateur de la prise de ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

La tobramycine peut potentialiser l'action du curare, des myorelaxants et des anesthésiques généraux (risque de blocage neuromusculaire allant jusqu'à la paralysie respiratoire).
Éviter de mélanger la tobramycine dans un même flacon ou une même seringue avec un autre médicament, en particulier avec un antibiotique de la famille des bêtalactamines.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse en raison d'un risque potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité foetales. Son utilisation sera strictement limitée aux pathologies infectieuses graves.

En effet, en clinique quelques cas d'atteinte cochléovestibulaire néonatale ont été décrits avec les aminosides, notamment la streptomycine et la kanamycine, et les études animales ont mis en évidence une atteinte cochléaire et rénale.

Dans le cas d'une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction auditive (autoémissions) et rénale du nouveau-né est recommandée.

Allaitement :

Le passage des aminosides dans le lait maternel est documenté ; cependant, les concentrations retrouvées dans le lait sont faibles, voire négligeables. Le risque majeur consisterait en une modification de la flore intestinale de l'enfant. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de traitement bref (quelques jours) par ce médicament et si la fonction rénale maternelle est normale. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaire d'interrompre l'allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Néphrotoxicité : ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés. Ils étaient, la plupart du temps, en rapport avec une posologie trop élevée ou des traitements prolongés, des altérations rénales antérieures, des troubles de l'hémodynamique ou des associations à des produits réputés néphrotoxiques.
Ototoxicité : ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'atteinte cochléovestibulaire ont été signalés. Ils étaient favorisés par une posologie trop élevée, une longue durée du traitement, par des associations à des produits ototoxiques ou par une insuffisance rénale préexistante notamment fonctionnelle du sujet âgé.
Des réactions allergiques mineures (rash, urticaire) ont été décrites. Ces phénomènes ont cessé à l'arrêt du traitement.
D'autres effets secondaires ont été rapportés : élévation des transaminases (ASAT-ALAT), de la bilirubine sérique ; anémie, granulocytopénie et thrombopénie ; fièvre, nausées, vomissements ; céphalées et somnolence.

SURDOSAGE

En cas de surdosage ou d'atteinte toxique, une hémodialyse ou une dialyse péritonéale peut être mise en place pour procéder à une épuration sérique accélérée de l'antibiotique. Les techniques d'épuration extrarénale sont particulièrement indiquées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale.

PHARMACODYNAMIE

Code ATC : J01GB01.

La tobramycine est un antibiotique bactéricide de la famille des aminosides, extrait de Streptomyces tenebrarius.

Spectre d'activité antibactérienne :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S <= 4 mg/l et R > 8 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en Europe est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en Europe (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram + : corynebacterium, Listeria monocytogenes, staphylococcus aureus méti-S (0 - 12 %), staphylocoque à coagulase négative méti-S (0 - 20 %).
Aérobies à Gram - : acinetobacter, Acinetobacter baumannii (0 - 40 %), Branhamella catarrhalis, campylobacter, Citrobacter freundii (0 - 16 %), Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes (0 - 65 %), Enterobacter cloacae (0 - 14 %), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, klebsiella (0 - 11 %), Morganella morganii, Proteus mirabilis (0 - 12 %), Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa (0 - 36 %), salmonella, serratia (0 - 66 %), shigella, yersinia.

Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

Aérobies à Gram - : pasteurella.

Espèces résistantes :

Aérobies à Gram + : entérocoques^*, Nocardia asteroides, staphylococcus méti-R^**, streptococcus.
Aérobies à Gram - : Alcaligenes denitrificans, Burkholderia cepacia, flavobacterium sp, Providencia stuartii, Stenotrophomonas maltophilia.
Anaérobies : bactéries anaérobies strictes.
Autres : chlamydia, mycoplasmes, rickettsies.

^* Dans certaines indications, la tobramycine peut être utilisée en association, en particulier avec les bêtalactamines (septicémies, endocardites), à l'exception des infections à Enterococcus faecium. Toutefois, la synergie est abolie lorsque les espèces impliquées (streptocoques, entérocoques) présentent une résistance acquise de haut niveau à la tobramycine.

^** La fréquence de résistance à la méticilline peut atteindre 50 % de l'ensemble des staphylocoques dans certains pays européens et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption et distribution :

Concentrations sanguines :
Après injection IM, les pics sériques de la tobramycine s'observent entre la 30^e et la 60^e minute.
L'administration IM d'une dose de 1 mg/kg de poids corporel permet d'obtenir des pics sériques de l'ordre de 4 à 6 µg/ml ; on retrouve des taux mesurables pendant au moins 8 heures.
Après perfusion IV de 1 heure, les taux sériques sont similaires à ceux obtenus par voie IM.
Après injection IV directe d'une dose unique de 1,5 mg/kg, les pics sériques vont de 9,2 à 29,8 µg/ml. Ces taux tombent à moins de 11 µg/ml en 15 minutes.
La demi-vie sérique chez le sujet normal est de 2 heures (méthode microbiologique).
Diffusion humorale et tissulaire : La tobramycine est présente dans les tissus et les humeurs après administration parentérale. Dans la bile et les selles, les concentrations de la tobramycine sont généralement faibles, témoignant ainsi d'une excrétion biliaire négligeable. Dans le liquide céphalorachidien, les taux sont bas après administration parentérale. La tobramycine a également été mise en évidence au niveau des expectorations, du liquide péritonéal et des exsudats d'abcès. L'antibiotique traverse les membranes placentaires.
Liaison aux protéines plasmatiques : elle est pratiquement inexistante (méthode des ultrafiltrations).

Excrétion :: La tobramycine est éliminée sous forme inchangée presque exclusivement par filtration glomérulaire. La clairance rénale est identique à celle de la créatinine endogène.; Chez les malades à fonction rénale normale, on retrouve dans les urines de 8 heures jusqu'à 84 % de la dose administrée ; un total de 93 % est retrouvé au bout de 24 heures.; Dosages à 25 mg et à 75 mg : La tobramycine est hémodialysable ; la concentration sérique décroît de 51 % pendant une séance de dialyse de 6 à 8 heures.

INCOMPATIBILITÉS

Éviter de mélanger la tobramycine dans un même flacon ou une même seringue avec un autre médicament, en particulier avec un antibiotique de la famille des bêtalactamines.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400931648543 (1982 rév 25.08.2004) 25 mg.
	3400931648604 (1982 rév 25.08.2004) 75 mg.
	3400931648772 (1982 rév 25.08.2004) 100 mg.


Prix :	3.79 euros (flacon à 25 mg).
	4.24 euros (flacon à 75 mg).
	4.36 euros (flacon à 100 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Laboratoire EREMPHARMA
25, rue Greffülhe. 92300 Levallois-Perret
Tél : 01 40 89 92 60. Fax : 01 40 89 00 72

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