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ILARIS®

canakinumab

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (blanche) pour solution injectable (SC) à 150 mg : Flacon à usage unique, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Canakinumab^* (DCI)	150 mg

Excipients : saccharose, histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, polysorbate 80.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 150 mg de canakinumab.

^* Anticorps monoclonal entièrement humain produit sur hybridome murin de cellules Sp2/0 par technique de l'ADN recombinant.

INDICATIONS

Ilaris est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 4 ans et pesant plus de 15 kg dans le traitement du syndrome périodique associé à la cryopyrine (CAPS), incluant :

le syndrome de Muckle-Wells (MWS) ;
le syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA)/la maladie systémique inflammatoire à début néonatal (NOMID) ;
les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) ou urticaire familiale au froid (FCU), présentant une symptomatologie ne se limitant pas à l'éruption urticarienne induite par le froid.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement du CAPS.
Après avoir été correctement formés à la technique d'injection et si leur médecin la juge appropriée, l'administration d'Ilaris peut être effectuée par les patients eux-mêmes. Le cas échéant un suivi médical peut être mis en place.

Adulte, adolescent et enfant âgés de 4 ans et plus :: Dans le CAPS, la dose recommandée d'Ilaris est de 150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg et de 2 mg/kg chez les patients pesant >= 15 kg et <= 40 kg. Elle doit être administrée par injection sous-cutanée toutes les 8 semaines en dose unique.; Une semaine après le début du traitement, l'administration d'une deuxième dose de 150 mg ou d'une posologie à 2 mg/kg d'Ilaris peut être envisagée en l'absence de réponse clinique satisfaisante (résolution du rash cutané et des autres symptômes inflammatoires généralisés). Dans ce cas, s'il a été obtenu une réponse totale au traitement, le schéma posologique augmenté doit être maintenu (300 mg ou 4 mg/kg). Il n'y a pas d'expérience pour des doses supérieures à 600 mg administrée toutes les 8 semaines. L'expérience clinique d'une administration pour des intervalles de moins de 4 semaines est limitée.

Populations particulières :

Population pédiatrique : en l'absence de données cliniques, Ilaris ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 4 ans ou pesant moins de 15 kg.
Sujet âgé : l'expérience clinique chez les patients de plus de 65 ans est limitée, par conséquent la prudence est recommandée.
Insuffisance hépatique : Ilaris n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale : aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'expérience clinique chez ces patients est toutefois limitée.

Pour des instructions sur l'utilisation et la manipulation de la solution reconstituée, cf Modalités de manipulation et d'élimination.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Infections sévères, évolutives (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Infections graves :: Ilaris peut être associé à une incidence accrue d'infections graves. Par conséquent, une surveillance attentive concernant l'apparition de signes et symptômes évoquant une infection doit être effectuée chez les patients pendant et après le traitement par Ilaris. La prudence s'impose en cas d'administration d'Ilaris à des patients atteints d'infections, ayant des antécédents d'infections récurrentes ou présentant des pathologies sous-jacentes qui peuvent les prédisposer au risque infectieux. Chez les patients atteints d'infections sévères nécessitant une intervention médicale, le traitement par Ilaris ne doit pas être continué ou instauré.; Des infections touchant principalement les voies respiratoires hautes, graves dans certains cas, ont été plus fréquemment rapportées avec Ilaris qu'avec le placebo. Toutes les infections ont répondu à un traitement standard. Chez les patients traités par le canakinumab et présentant des infections systémiques graves, il a été observé le maintien d'une inflammation physiologique, caractérisée par la présence concomitante de fièvre et de l'élévation de la protéine C réactive (CRP). Une diminution de la réponse inflammatoire aux infections ne peut être exclue et par conséquent une vigilance accrue est recommandée. Aucune infection inhabituelle ou opportuniste n'a été rapportée avec Ilaris.; L'administration concomitante d'Ilaris avec des médicaments inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) n'est pas recommandée, le risque d'infections graves pouvant être majoré (cf Interactions).

Intradermoréaction (IDR) à la tuberculine :: Dans les études cliniques, 12 % des patients atteints de CAPS ayant eu une IDR ont montré un résultat positif pendant le traitement par Ilaris, sans signes cliniques de tuberculose latente ou active. Avant de débuter le traitement, une recherche de tuberculose active ou latente doit être effectuée chez tous les patients. Cette évaluation devra inclure une recherche détaillée des antécédents médicaux ainsi que la réalisation des tests de dépistage appropriés, en particulier chez les patients adultes. Une surveillance attentive des patients concernant les signes et symptômes évoquant une tuberculose doit être effectuée pendant et après le traitement par Ilaris. En cas de conversion d'une IDR négative à une IDR positive, en particulier chez les patients à haut risque, une confirmation par d'autres méthodes de dépistage de la tuberculose doit être envisagée.

Neutropénie :: Dans le cadre de l'utilisation d'un médicament inhibiteur de l'IL-1 autre que le canakinumab, utilisé chez des patients non atteints de CAPS mais atteints de polyarthrite rhumatoïde, il a été observé de façon fréquente des neutropénies (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l). Lors de l'utilisation d'Ilaris par voie sous cutanée pour une indication non approuvée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans le cadre d'essais cliniques, des neutropénies ont été fréquemment observées. Les patients présentant une neutropénie ne doivent pas être mis sous traitement par Ilaris. Une numération des polynucléaires neutrophiles est recommandée préalablement à toute initiation de traitement, 1 à 2 mois après son instauration, ainsi qu'à intervalle régulier pendant toute la durée du traitement par Ilaris. L'apparition d'une neutropénie doit conduire à une surveillance étroite du nombre absolu des polynucléaires neutrophiles de même que l'interruption du traitement doit être envisagée.

Pathologies malignes :: Le risque de développement de pathologies malignes associé au traitement par un médicament inhibiteur de l'IL-1 est inconnu. Un risque potentiel ne peut être exclu pour les patients traités par Ilaris.

Réactions d'hypersensibilité :: Lors des essais cliniques, des cas suggérant des réactions d'hypersensibilité associées au traitement par Ilaris ont été rapportés. La majorité de ces cas étaient de sévérité moyenne. Aucune réaction anaphylactoïde ou anaphylactique n'a été rapportée. Cependant, le risque de réaction d'hypersensibilité sévère, qui n'est pas rare avec les protéines injectables, ne peut être exclu (cf Contre-indications).

Fonction hépatique :: Lors des essais cliniques, des cas rares, bénins, transitoires et asymptomatiques d'élévations des transaminases sériques ou de la bilirubinémie ont été rapportés.

Vaccinations :: Il n'existe pas de données disponibles sur le risque de transmission secondaire d'une infection par un vaccin vivant (attenué) chez les patients traités par Ilaris. Par conséquent, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés au cours d'un traitement par Ilaris, à moins que les bénéfices ne dépassent clairement les risques (cf Interactions).

Mutation sur le gène NLRP3 :: L'expérience clinique chez les patients sans mutation confirmée du gène NLRP3 est limitée.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Aucune étude formelle d'interactions entre Ilaris et d'autres médicaments n'a été réalisée.
Une incidence accrue d'infections graves a été observée lors de l'administration d'un médicament inhibiteur de l'IL-1 autre que le canakinumab en association avec des médicaments inhibiteurs du TNF. En raison de la majoration du risque d'infections graves, l'administration d'Ilaris avec des médicaments inhibiteurs du TNF est déconseillée.
L'expression des enzymes hépatiques CYP450 peut être inhibée par les cytokines responsables de la réponse inflammatoire, comme l'IL-1ß. Dans le cas d'un traitement par de puissants inhibiteurs de cytokines, comme le canakinumab, l'expression des enzymes CYP450 pourrait être restaurée. Ce fait revêt une importance clinique pour les substrats des enzymes CYP450 à index thérapeutique étroit, pour lesquels la dose doit être ajustée individuellement. Lors de l'initiation d'un traitement par canakinumab chez les patients traités avec ce type de médicaments, une surveillance thérapeutique des effets ou de la concentration en substance active devra être effectuée et, si nécessaire, la dose individuelle du médicament devra être ajustée.
Il n'existe actuellement aucune donnée de l'impact des vaccins vivants ou de la transmission secondaire d'une infection par ceux-ci chez les patients traités par Ilaris. En conséquence, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant un traitement par Ilaris, sauf si les bénéfices l'emportent nettement sur les risques. Dans le cas où une vaccination par un vaccin vivant s'avérerait nécessaire après la mise en route du traitement par Ilaris, il est recommandé de respecter un délai minimum de 3 mois après la dernière injection d'Ilaris et avant la suivante (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les données concernant l'utilisation du canakinumab chez la femme enceinte sont limitées. Les études de toxicité sur la reproduction menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects (cf Sécurité préclinique). Le risque pour le foetus et/ou la mère est inconnu. En cas de traitement par Ilaris, les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 3 mois après la dernière administration. Les femmes enceintes ou désirant l'être ne doivent être traitées qu'une fois le rapport bénéfice/risque soigneusement évalué.

Allaitement :

Le passage du canakinumab dans le lait maternel humain n'est pas connu. La décision d'allaiter pendant le traitement par Ilaris ne doit donc être prise qu'après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque.

Des études menées chez l'animal ont montré qu'un anticorps murin dirigé contre l'IL-1ß murine n'avait pas d'effets indésirables sur le développement des souriceaux allaités et que cet anticorps leur était transmis (cf Sécurité préclinique).

Fertilité :

Aucune étude formelle des effets potentiels d'Ilaris sur la fertilité humaine n'a été réalisée. Le canakinumab n'a pas eu d'effet sur les paramètres de fertilité des singes mâles marmouset (C jacchus). Un anticorps murin dirigé contre l'IL-1ß murine n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité des souris mâle ou femelle (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Certains symptômes associés au CAPS peuvent altérer l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine. Les patients qui ressentent des vertiges durant le traitement par Ilaris doivent attendre que ceux-ci aient complètement disparu avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Synthèse du profil de sécurité d'emploi :

Environ 830 sujets ont été traités par Ilaris dans le cadre d'essais cliniques en aveugle et en ouvert incluant des patients atteints de CAPS, des patients présentant d'autres pathologies et des volontaires sains. Les données de sécurité concernant 104 patients atteints de CAPS sont disponibles. Pendant le programme clinique mené chez des patients atteints de CAPS, il a été rapporté un total de dix effets indésirables graves considérés par l'investigateur comme étant liés au traitement, parmi lesquels les événements les plus fréquents ont été des infections (3) et des vertiges (2). Sur l'ensemble des études menées dans le CAPS, les événements indésirables le plus fréquemment rapportés étaient des infections respiratoires hautes et des rhinopharyngites. La dose et la durée du traitement n'ont pas eu d'effet sur le type ou la fréquence des événements indésirables.

Au total, 104 patients adultes et pédiatriques présentant un CAPS (incluant FCAS/FCU, MWS et NOMID/CINCA) ont été traités par Ilaris dans le cadre d'essais cliniques. La sécurité d'emploi du canakinumab en comparaison à un placebo a été évaluée dans une étude pivotale de phase III composée d'une période en ouvert de 8 semaines (partie I), d'une période randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo de 24 semaines (partie II) et d'une période de traitement par le canakinumab en ouvert de 16 semaines (partie III). Ilaris a été administré à tous les patients par voie sous-cutanée à la dose de 150 mg ou de 2 mg/kg si leurs poids étaient compris entre 15 kg et 40 kg.

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : événements indésirables rapportés dans l'essai clinique pivotal mené dans le CAPS
	Partie I	Partie II		Partie III
	Canakinumab n = 35	Canakinumab n = 15	Placebo n = 16	Canakinumab n = 31
Infections et infestations :
Très fréquent :
- Rhinopharyngite	4 (11,4 %)	5 (33,3 %)	3 (18,8 %)	4 (12,9 %)
Fréquent :
- Infection urinaire	0	2 (13,3 %)	0	1 (3,2 %)
- Infection respiratoire haute	1 (2,9 %)	1 ( 6,7 %)	1 (6,3 %)	1 (3,2 %)
- Infection virale	3 (8,6 %)	2 (13,3 %)	3 (18,8 %)	1 (3,2 %)
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Très fréquent :
Vertiges⁽¹⁾	2 (5,8 %)	0	0	3 (9,7 %)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent :
Réaction au site d'injection⁽²⁾	3 (8,6 %)	2 (13,3 %)	1 (6,3 %)	1 (3,2 %)

⁽¹⁾ Tous les événements se sont résolus malgré la poursuite du traitement par Ilaris.

⁽²⁾ Recueillis par l'intermédiaire de questionnaires aux médecins.

Lors des essais cliniques, des cas suggérant des réactions d'hypersensibilité associées au traitement par Ilaris ont été rapportés chez les patients traités par canakinumab. La majorité des ces cas étaient de sévérité moyenne. Aucune réaction anaphylactoïde ou anaphylactique n'a été rapportée.

Durant les essais cliniques, une augmentation des valeurs moyennes de l'hémoglobine a été observée ainsi qu'une diminution des valeurs moyennes pour les globules blancs, les neutrophiles et les plaquettes. Ces changements étaient potentiellement dus à la diminution de l'inflammation et n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs.

De rares cas d'élévations des transaminases ont été observés chez des patients atteints de CAPS.

Des élévations légères et asymptomatiques de la bilirubinémie ont été observées chez des patients atteints de CAPS traités par le canakinumab, sans élévation concomitante des transaminases.

Population pédiatrique :: L'efficacité et la sécurité d'emploi du canakinumab pour les 23 patients pédiatriques présentant un CAPS (âgés de 4 à 17 ans) étaient comparables à celles observées chez les patients adultes. En particulier, la fréquence et la sévérité des épisodes infectieux chez les patients pédiatriques étaient comparables à celles observées dans la population adulte. Le type d'infection le plus fréquemment rapporté concernait les infections respiratoires hautes.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance visant à mettre en évidence tout signe ou symptôme d'effets indésirables qui nécessiteraient l'instauration immédiate d'un traitement symptomatique adapté.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs des interleukines (code ATC : L04AC08).

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. En raison de la rareté de cette maladie, il n'a en effet pas été possible d'obtenir des informations complètes sur sur ce médicament. Selon leurs disponibilités, l'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera annuellement l'ensemble des nouvelles informations et procédera, si nécessaire, à la mise à jour de ce RCP.

Mécanisme d'action :: Le canakinumab est un anticorps monoclonal entièrement humain dirigé contre l'interleukine-1 bêta (IL-1ß) humaine d'isotype IgG1/kappa. Le canakinumab se lie avec une haute affinité à l'IL-1ß humaine et neutralise son activité biologique en inhibant son interaction avec les récepteurs à l'IL-1, empêchant ainsi l'activation génique induite par l'IL-1ß et la synthèse de médiateurs inflammatoires.

Effets pharmacodynamiques :: Lors des études cliniques, il a été observé chez les patients atteints de CAPS qui présentaient une surproduction non contrôlée de l'IL-1ß, une réponse rapide au traitement par le canakinumab des paramètres biologiques comme une élévation du taux de protéine C réactive (CRP) et de protéine amyloïde sérique A (SAA), un nombre élevé de neutrophiles et de plaquettes et une hyperleucocytose s'étant rapidement normalisés.

Données cliniques :

L'efficacité et la sécurité d'utilisation du canakinumab ont été démontrées chez des patients atteints de CAPS qui présentaient des niveaux variables de sévérité de la maladie et différents phénotypes (incluant FCAS/FCU, MWS et NOMID/CINCA). Seuls les patients avec une mutation NLRP3 confirmée ont été inclus dans l'étude pivotale.

Dans l'étude de phase I/II, le délai d'action du traitement par le canakinumab a été rapide, avec la disparition ou une amélioration clinique significative des symptômes dans les 24 heures suivant l'administration. L'augmentation des paramètres biologiques comme les taux de CRP et de SAA, de neutrophiles et de plaquettes s'est rapidement normalisée en quelques jours après l'injection de canakinumab.

L'étude pivotale était une étude multicentrique de 48 semaines différenciée en trois phases, une période en ouvert de 8 semaines (partie I), une période randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo de 24 semaines (partie II) et une période en ouvert de 16 semaines (partie III). L'objectif de l'étude était d'évaluer l'efficacité, la sécurité d'utilisation et la tolérance du canakinumab (150 mg ou 2 mg/kg toutes les 8 semaines) chez les patients atteints de CAPS.

Partie I : une réponse totale au traitement par le canakinumab à la fois clinique et sur les biomarqueurs (définie par un critère composite associant l'évaluation globale de la maladie auto-inflammatoire par le médecin, des lésions cutanées inférieure ou égale au score minimal et des taux de CRP ou SAA < 10 mg/l) a été observée chez 97 % des patients et est apparue dans les 7 jours suivant le début du traitement. Des améliorations significatives de l'évaluation clinique de l'activité de la maladie auto-inflammatoire par le médecin ont été observées : évaluation globale de l'activité de la maladie auto-inflammatoire, évaluation des lésions cutanées (éruptions urticariennes), arthralgies, myalgies, céphalées/migraine, conjonctivite, fatigue/malaise, évaluation des autres symptômes associés et évaluation des symptômes par le patient.
Partie II : durant cette phase de l'étude pivotale, le critère principal était défini comme le pourcentage de patients présentant une rechute/poussée de la maladie ; aucun (0 %) des patients randomisés sous canakinumab n'a fait de poussées en comparaison avec le pourcentage de 81 % des patients randomisés sous placebo.
Partie III : chez les patients sous placebo dans la partie II qui avaient présenté des poussées, les réponses cliniques et biologiques ont été restaurées et maintenues après l'administration de canakinumab durant la phase d'extension en ouvert.

Tableau 2 : tableau résumé de l'efficacité durant l'étude pivotale de phase III contrôlée contre placebo (partie II)
Période contrôlée contre placebo (partie II) de l'étude pivotale de phase III
	Canakinumab n = 15	Placebo n = 16	Valeur p
Critère principal (poussées) :
Pourcentage de patients ayant présenté une poussée de la maladie dans la partie II	0 (0 %)	13 (81 %)	< 0,001
Marqueurs inflammatoires^* :
- Protéine C réactive, mg/l	1,10 (0,4)	19,93 (10,5)	< 0,001
- Serum Amyloïde A, mg/l	2,27 (- 0,20)	71,09 (14,35)	0,002

^* Modification moyenne (médiane) depuis le début de la partie II.

Il a été observé le maintien de l'efficacité pendant plus de 3 ans chez les 4 premiers patients qui ont poursuivi le traitement par le canakinumab.

Aucun anticorps contre le canakinumab n'a été détecté chez les patients atteints de CAPS traités par le canakinumab.

Population pédiatrique :: Au total, 23 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans (dont la moitié environ ont été traités avec une posologie adaptée en fonction du poids) ont été inclus dans les études CAPS avec le canakinumab. Globalement, le profil d'efficacité, de sécurité d'emploi et de tolérance du canakinumab chez les patients pédiatriques a été comparable à celui observé chez les patients adultes.; L'Agence européenne du médicament a accordé un délai au laboratoire pour l'obligation de soumission des résultats d'études effectuées chez un ou plusieurs sous-groupe de population pédiatrique atteints de syndrome périodique associé à la cryopyrine (CAPS) traités par Ilaris. cf Posologie et Mode d'administration pour l'utilisation chez les enfants.

PHARMACOCINÉTIQUE

Le pic de concentration sérique (Cmax) du canakinumab a été atteint environ 7 jours après l'injection sous-cutanée d'une dose unique de 150 mg chez des patients adultes atteints de CAPS. La demi-vie terminale moyenne était de 26 jours. Établie à partir d'un modèle pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue du canakinumab administré par voie sous-cutanée a été estimée à 70 %. La clairance (CL) et le volume de distribution (Vss) du canakinumab ont varié en fonction du poids corporel et ont été estimés à respectivement 0,174 l/jour et 6,01 l chez un patient type atteint de CAPS pesant 70 kg. La valeur attendue du taux d'accumulation a été multipliée par 1,3 après 6 mois d'administration d'une dose de 150 mg de canakinumab administrée en sous-cutanée toutes les 8 semaines. Les paramètres d'exposition (tels que l'ASC et la Cmax) ont augmenté de façon dose-proportionnelle dans l'intervalle de doses compris entre 0,3 mg/kg et 10 mg/kg administrées en perfusion intraveineuse ou de 150 mg à 300 mg en injection sous-cutanée. Après administration répétée, il n'a été mis en évidence ni une augmentation de la clairance ni une modification au cours du temps des paramètres pharmacocinétiques du canakinumab. Il n'a été observé aucune différence pharmacocinétique liée au sexe ou à l'âge lors de l'ajustement de la dose en fonction du poids.

Population pédiatrique :: Les concentrations maximales de canakinumab ont été atteintes 2 à 7 jours après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab chez des patients pédiatriques. La demi-vie terminale était comprise dans l'intervalle de 22,9 jours à 25,7 jours, similaire aux paramètres pharmacocinétiques observés chez l'adulte.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études de réactivité croisée, de toxicologie en administration répétée, d'immunotoxicité et de toxicité sur la reproduction et le développement menées avec le canakinumab ou avec un anticorps murin dirigé contre l'IL-1ß murine n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Le canakinumab se liant avec une affinité comparable à l'IL-1ß chez l'homme et chez le singe marmouset (C jacchus), sa sécurité d'emploi a été étudiée chez le singe marmouset. Aucun effet indésirable n'a été observé chez le singe marmouset que ce soit après l'administration de canakinumab deux fois par semaine pendant des durées allant jusqu'à 26 semaines ou dans une étude de toxicité sur le développement embryofoetal effectuée chez des femelles marmousets gestantes, à des doses supérieures à celles utilisées en clinique humaine. Par ailleurs, dans ces études, il n'a pas été détecté d'anticorps dirigés contre le canakinumab. Il n'a été observé aucune réactivité croisée tissulaire non spécifique lorsque le canakinumab a été appliqué sur des tissus humains sains.

Aucune étude formelle de cancérogenèse avec le canakinumab n'a été réalisée.

Dans une étude de développement embryofoetal effectuée chez le singe marmouset, le canakinumab n'a pas révélé de maternotoxicité, ni d'effet embryotoxique ou tératogène lorsqu'il a été administré pendant toute l'organogenèse.

Aucun effet indésirable n'a été observé suite à l'administration d'un anticorps murin dirigé contre l'IL-1ß murine lors d'études sur la reproduction et le développement chez la souris. L'anticorps dirigé contre l'IL-1ß murine n'a pas induit d'évènements indésirables sur le développement foetal ou néonatal lorsqu'il a été administré pendant la fin de la gestation, la mise-bas et l'allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). La dose élevée utilisée dans ces études était supérieure à la dose la plus efficace en termes d'activité et d'inhibition de l'IL-1ß.

Une étude d'immunotoxicologie menée chez la souris avec un anticorps murin dirigé contre l'IL-1ß murine a montré que la neutralisation de l'IL-1ß n'avait pas d'effets sur les paramètres immunitaires et n'entraînait pas d'altération de la fonction immunitaire chez la souris.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Après reconstitution :: D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant et pendant l'utilisation sont la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser plus de 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Instructions pour la reconstitution :: En opérant dans des conditions d'aseptie, reconstituer chaque flacon d'Ilaris à température ambiante en injectant lentement 1,0 ml d'eau pour préparations injectables à l'aide d'une seringue de 1 ml et d'une aiguille 18G x 2 pouces (50 mm). Faire tourner doucement le flacon selon un angle d'environ 45° pendant 1 minute environ et laisser reposer pendant 5 minutes environ. Retourner ensuite doucement le flacon à l'envers dix fois. Éviter, si possible, de toucher le bouchon en caoutchouc avec les doigts. Laisser reposer à température ambiante pendant 15 minutes environ jusqu'à obtention d'une solution limpide à opalescente. Ne pas agiter. Le produit ne doit pas être utilisé en cas de particules dans la solution.; Tapoter le côté du flacon pour éliminer tout le liquide résiduel du bouchon. La solution ne doit pas présenter de particules visibles et doit être limpide à opalescente. La solution doit être incolore ou peut avoir une légère teinte jaune-brunâtre. Si la solution présente clairement une décoloration brune, elle ne doit pas être utilisée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement après reconstitution, la solution doit être conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et utilisée dans les 24 heures après reconstitution.

Instructions pour l'administration :: Prélever avec précaution le volume nécessaire en fonction de la dose à administrer (0,2 ml à 1,0 ml) et injecter par voie sous-cutanée à l'aide d'une aiguille 27G x 0,5 pouces (13 mm).; Les sites d'injection suivants sont appropriés : haut de la cuisse, abdomen, haut du bras ou la fesse. Une peau lésée ou des zones qui présentent des ecchymoses ou un rash cutané doivent être évitées. Éviter d'injecter dans du tissu cicatriciel car cela pourrait entraîner une exposition insuffisante à Ilaris.; Les flacons d'Ilaris sont à usage unique.

Élimination :: Les patients ou une personne de leur entourage doivent être informés sur la procédure appropriée d'élimination des ampoules, seringues et aiguilles, conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne, en dermatologie ou en pédiatrie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/09/564/001 ; CIP 3400939745763 (RCP rév 06.04.2011) 1 flacon.


Prix :	11930.94 euros (1 flacon).
Remb Séc soc à 100 % selon la procédure des médicaments d'exception (prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique). Collect.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Royaume-Uni.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

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