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EXFORGE HCT®

amlodipine, valsartan, hydrochlorothiazide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 5 mg/160 mg/12,5 mg (ovaloïde, biconvexe, à bords biseautés, portant l'inscription « NVR » sur une face et « VCL » sur l'autre face ; blanc), à 5 mg/160 mg/25 mg (ovaloïde, biconvexe, à bords biseautés, portant l'inscription « NVR » sur une face et « VEL » sur l'autre face ; jaune), à 10 mg/160 mg/12,5 mg (ovaloïde, biconvexe, à bords biseautés, portant l'inscription « NVR » sur une face et « VDL » sur l'autre face ; jaune clair), et à 10 mg/160 mg/25 mg (ovaloïde, biconvexe, à bords biseautés, portant l'inscription « NVR » sur une face et « VHL » sur l'autre face ; jaune-brun) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p comprimé
Amlodipine (DCI) bésilate exprimée en amlodipine	5 mg	5 mg	10 mg	10 mg
Valsartan (DCI)	160 mg	160 mg	160 mg	160 mg
Hydrochlorothiazide (DCI)	12,5 mg	25 mg	12,5 mg	25 mg

Excipients (communs) : Noyau : cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, macrogol 4000, talc ; dioxyde de titane E 171 (cp à 5 mg/160 mg/12,5 mg, à 5 mg/160 mg/25 mg, à 10 mg/160 mg/12,5 mg) ; oxyde de fer jaune E 172 (cp à 5 mg/160 mg/25 mg, à 10 mg/160 mg/12,5 mg, à 10 mg/160 mg/25 mg) ; oxyde de fer rouge E 172 (cp à 10 mg/160 mg/12,5 mg).

INDICATIONS

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle en tant que traitement de substitution chez les patients adultes dont la pression artérielle est suffisamment contrôlée par l'association de l'amlodipine, du valsartan et de l'hydrochlorothiazide (HCTZ), pris soit sous forme de trois composants seuls, soit sous forme d'un composant double et d'un composant seul.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

La dose recommandée d'Exforge HCT est de 1 comprimé par jour, à prendre de préférence le matin.

Avant de passer à Exforge HCT, les patients doivent être contrôlés par des doses stables de monothérapies prises en même temps. La dose d'Exforge HCT doit être basée sur les doses des composants individuels de l'association au moment du passage à Exforge HCT.

La dose maximale recommandée d'Exforge HCT est de 10 mg/320 mg/25 mg.

Populations particulières :

Altération de la fonction rénale : du fait du composant hydrochlorothiazide, Exforge HCT est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) : cf Contre-indications, Pharmacocinétique). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale, il est conseillé de surveiller les taux de potassium et de créatinine.
Altération de la fonction hépatique : du fait des composants hydrochlorothiazide et valsartan, Exforge HCT est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications). Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose maximale recommandée de valsartan est de 80 mg et, par conséquent, Exforge HCT n'est pas adapté à ce groupe de patients (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
Insuffisance cardiaque et coronaropathies : les données concernant l'utilisation d'Exforge HCT chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et des coronaropathies sont limitées, notamment en cas d'utilisation de la dose maximale. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et des coronaropathies, notamment en cas d'utilisation de la dose maximale d'Exforge HCT (10 mg/320 mg/25 mg).
Sujet âgé (65 ans et plus) : des mesures de précaution, comprenant des contrôles plus fréquents de la pression artérielle, sont recommandées chez les patients âgés, notamment en cas d'utilisation de la dose maximale d'Exforge HCT (10 mg/320 mg/25 mg), car les données disponibles dans cette population sont limitées.
Population pédiatrique : il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'Exforge HCT chez la population pédiatrique (patients en dessous de 18 ans) dans l'indication de l'hypertension artérielle essentielle.

Mode d'administration :

Exforge HCT peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés tels quels avec un peu d'eau, au même moment de la journée et de préférence le matin.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux substances actives, aux autres sulfamides, aux dérivés de la dihydropyridine, ou à l'un des excipients.
2^e et 3^e trimestres de grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Altération de la fonction hépatique, cirrhose biliaire ou cholestase.
Altération sévère de la fonction rénale (DFG < 30 ml/min/1,73 m²), anurie et patients sous dialyse.
Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie, et hyperuricémie symptomatique.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Déplétion sodée et/ou volémique :: Dans une étude contrôlée menée chez des patients présentant une hypertension modérée à sévère sans complications, une hypotension excessive, y compris une hypotension orthostatique, a été observée chez 1,7 % des patients traités par Exforge HCT à la dose maximale (10 mg/320 mg/25 mg) par rapport à 1,8 % des patients traités par valsartan/hydrochlorothiazide (320 mg/25 mg), 0,4 % des patients traités par amlodipine/valsartan (10 mg/320 mg) et 0,2 % des patients traités par hydrochlorothiazide/amlodipine (25 mg/10 mg). Une hypotension symptomatique peut survenir chez des patients avec un système rénine-angiotensine activé (tels que les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée recevant des doses élevées de diurétiques) qui reçoivent un traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II). Il est recommandé de corriger cette hypotension avant l'administration d'Exforge HCT ou d'instaurer une surveillance médicale étroite au début du traitement.; En cas de survenue d'une hypotension excessive avec Exforge HCT, placer le patient en position couchée et perfuser au besoin du sérum physiologique en intraveineux. Le traitement peut être repris une fois la pression artérielle stabilisée.

Modifications des électrolytes sériques :

Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide :
Dans l'étude contrôlée d'Exforge HCT, les effets contraires de 320 mg de valsartan et de 25 mg d'hydrochlorothiazide sur la kaliémie se sont à peu près compensés mutuellement chez de nombreux patients. Chez d'autres patients, l'un ou l'autre effet peut être dominant. Les électrolytes sériques doivent être contrôlés régulièrement à des intervalles appropriés afin de détecter un éventuel déséquilibre électrolytique.
Les électrolytes sériques, et notamment le potassium, doivent être contrôlés régulièrement à des intervalles appropriés afin de détecter un éventuel déséquilibre électrolytique, en particulier chez les patients présentant d'autres facteurs de risque tels qu'une altération de la fonction rénale, un traitement avec d'autres médicaments ou des antécédents de déséquilibre électrolytique.
Valsartan : l'administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) est déconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en oeuvre, le cas échéant.
Hydrochlorothiazide :
Des cas d'hypokaliémie ont été rapportés pendant le traitement par des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide.
L'administration de diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide, a été associée à une hyponatrémie et à une alcalose hypochlorémique. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie. Les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion du calcium, ce qui peut provoquer une hypercalcémie.

Altération de la fonction rénale :: Aucun ajustement posologique d'Exforge HCT n'est nécessaire en cas d'altération faible à modérée de la fonction rénale (DFG > 30 ml/min/1,73 m²). Il est recommandé de surveiller régulièrement la kaliémie, la créatininémie et le taux d'acide urique en cas d'administration d'Exforge HCT chez des patients présentant une insuffisance rénale.

Sténose de l'artère rénale :: Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation d'Exforge HCT chez des patients présentant une sténose de l'artère rénale unilatérale ou bilatérale, ou une sténose artérielle sur rein fonctionnellement unique.

Transplantation rénale :: Il n'existe à ce jour aucune expérience de la sécurité d'emploi d'Exforge HCT chez des patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Altération de la fonction hépatique :: Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie biliaire, tandis que l'amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose maximale recommandée est 80 mg de valsartan ; par conséquent, Exforge HCT n'est pas approprié pour ce groupe de patients (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications, Pharmacocinétique).

Insuffisance cardiaque et coronaropathie :: Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale sont à prévoir chez les individus à risque. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou une augmentation progressive de l'urée sanguine et (dans de rares cas) à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Des résultats similaires ont été rapportés avec le valsartan.; Dans une étude à long terme de l'amlodipine, contrôlée contre placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque d'origine non ischémique de grade III ou IV de la classe NYHA (New York Heart Association Classification), l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'oedème pulmonaire ; l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque versus placebo n'était cependant pas significative.; La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et des coronaropathies, notamment en cas d'utilisation de la dose maximale d'Exforge HCT (10 mg/320 mg/25 mg), puisque les données disponibles pour cette population de patients sont limitées.

Rétrécissement aortique et mitral, cardiomyopathie hypertrophique obstructive :: Comme avec tous les autres vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement aortique ou mitral, ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive devront faire l'objet d'une attention particulière.

Grossesse :: Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (cf Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Hyperaldostéronisme primaire :: Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par le valsartan (antagoniste de l'angiotensine II) ; leur système rénine-angiotensine est altéré par cette maladie. Par conséquent, l'utilisation d'Exforge HCT est déconseillée dans cette population.

Lupus érythémateux :: Des cas d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminé ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide.

Autres troubles métaboliques :: Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent diminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques de cholestérol, de triglycérides et d'acide urique. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux chez les patients diabétiques.; Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion de calcium urinaire et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de troubles connus du métabolisme calcique. Une hypercalcémie sévère peut être le signe d'une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant les explorations de la fonction parathyroïdienne.

Photosensibilité :: Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (cf Effets indésirables). Il est recommandé d'arrêter le traitement en cas de survenue d'une réaction de photosensibilité lors du traitement par Exforge HCT. Si la réintroduction du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Générales :: La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à d'autres antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II. Les patients allergiques et asthmatiques sont plus susceptibles de présenter des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide.

Sujets âgés (65 ans et plus) :: Des mesures de précaution, comprenant des contrôles plus fréquents de la pression artérielle, sont recommandées chez les patients âgés, notamment en cas d'utilisation de la dose maximale d'Exforge HCT (10 mg/320 mg/25 mg), car les données disponibles dans cette population sont limitées.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Il n'a pas été mené d'études d'interactions médicamenteuses avec Exforge HCT. Par conséquent, seules les informations relatives aux interactions médicamenteuses connues pour chaque substance active sont présentées dans cette rubrique.
Il est toutefois important de tenir compte du fait qu'Exforge HCT peut majorer l'effet hypotenseur des autres agents antihypertenseurs.
Interactions médicamenteuses connues avec les composants individuels d'Exforge HCT : Déconseillées :

Valsartan et hydrochlorothiazide
- Lithium : des augmentations réversibles de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas d'administration concomitante d'IEC et de thiazides tels que l'hydrochlorothiazide. Malgré le manque de données sur l'utilisation concomitante de valsartan et du lithium, cette association est déconseillée. Si l'usage d'une telle association s'avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)
Valsartan
- Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts du sel contenant du potassium et autres substances susceptibles d'augmenter les taux de potassium : une surveillance fréquente de la kaliémie est conseillée si une association concomitante d'un médicament modifiant les taux de potassium avec le valsartan est considérée comme nécessaire

Nécessitant des précautions d'emploi :

Amlodipine
- Inhibiteurs du CYP3A4 (c'est-à-dire kétoconazole, itraconazole, ritonavir) : une étude réalisée chez des patients âgés a montré que le diltiazem inhibe le métabolisme de I'amlodipine, probablement via le CYP3A4 (la concentration plasmatique augmente d'environ 50 % et l'effet de l'amlodipine est augmenté). La possibilité que des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 (à savoir kétoconazole, itraconazole, ritonavir) puissent augmenter la concentration plasmatique de l'amlodipine de manière plus importante que le diltiazem n'est pas exclue
- Inducteurs du CYP3A4 : Anticonvulsivants (par exemple carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone), rifampicine, Hypericum perforatum (extrait de millepertuis) : l'administration simultanée peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amlodipine. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie d'amlodipine pendant le traitement par l'inducteur et après son interruption sont indiquées
Valsartan et hydrochlorothiazide
- Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS non sélectifs : les AINS peuvent atténuer l'effet antihypertenseur des antagonistes de l'angiotensine II et de l'hydrochlorothiazide en cas d'administration concomitante. De plus, l'utilisation concomitante d'Exforge HCT et d'AINS peut conduire à une aggravation de la fonction rénale et à une augmentation de la kaliémie. Par conséquent, une surveillance de la fonction rénale en début de traitement et une hydratation du patient sont recommandées
- Médicaments affectés par des perturbations de la kaliémie : une surveillance régulière de la kaliémie et de l'électrocardiogramme est recommandée en cas d'administration d'un médicament contenant de l'hydrochlorothiazide avec des substances affectées par des perturbations de la kaliémie (par exemple glucosides digitaliques, antiarythmiques) et avec les substances ci-dessous qui induisent des torsades de pointe (y compris certains antiarythmiques), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointes : - Antiarythmiques de classe I a (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide). - Antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide). - Certains neuroleptiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol, méthadone). - Autres (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, moxifloxacine, terfénadine, vincamine IV).
Hydrochlorothiazide
- Alcool, anesthésiques et sédatifs : une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir. - Amantadine : les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent majorer le risque de réactions indésirables de l'amantadine. - Anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène) : les agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, du fait apparemment de la diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. - Médicaments antidiabétiques (par exemple insuline et antidiabétiques oraux) : il peut s'avérer nécessaire de réadapter la dose d'insuline et des antidiabétiques oraux. Metformine : la metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induite par l'éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide. - Bêtabloquants et diazoxide : le risque d'hyperglycémie peut être majoré en cas d'administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, avec des bêtabloquants. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent potentialiser l'effet hyperglycémiant du diazoxide. - Carbamazépine : les patients recevant de façon concomitante de l'hydrochlorothiazide et de la carbamazépine peuvent développer une hyponatrémie. Ces patients doivent donc être avertis de la possibilité de réactions d'hyponatrémie et être surveillés en conséquence. - Résines de cholestyramine et colestipol : l'absorption des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, est réduite par la cholestyramine et les autres résines échangeuses d'anions. - Ciclosporine : le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte peut être majoré en cas d'administration concomitante avec la ciclosporine. - Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate) : les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent diminuer l'excrétion rénale des agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs. - Digitaliques : des effets indésirables d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie induites par les thiazidiques peuvent survenir et favoriser l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques. - Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation induite par les diurétiques, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier en cas d'administration de doses élevées de produits contenant de l'iode. Les patients doivent être réhydratés avant l'administration. - Médicaments agissant sur le potassium (par exemple diurétiques kaliurétiques, corticoïdes, laxatifs, ACTH, amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G, dérivés de l'acide salicylique) : l'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide peut être exacerbé par des diurétiques kaliurétiques, des corticoïdes, des laxatifs, l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), l'amphotéricine, la carbénoxolone, la pénicilline G et les dérivés de l'acide salicylique. Une surveillance de la kaliémie est recommandée si ces médicaments doivent être prescrits avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide. - Médicaments antigoutteux (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol) : il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments uricosuriques car l'hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'incidence de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol peut être majorée en cas d'administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide. - Méthyldopa : des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa. - Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine) : les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, potentialisent l'action des dérivés du curare. - Amines pressives (par exemple noradrénaline, adrénaline) : l'effet des amines pressives peut être diminué. - Vitamine D et sels de calcium : l'administration de diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide, avec la vitamine D ou avec des sels de calcium peut majorer l'élévation de la calcémie.

Absence d'interaction :

Autres (cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide) : aucune interaction cliniquement significative n'a été mise en évidence entre le valsartan administré en monothérapie et les substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide. Certaines de ces substances pourraient interagir avec le composant hydrochlorothiazide d'Exforge HCT (se reporter aux interactions liées à l'HCTZ).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Amlodipine :: L'utilisation au cours d'un nombre limité de grossesses n'a révélé aucun effet délétère de l'amlodipine et d'autres inhibiteurs calciques sur la santé du foetus. Il peut toutefois exister un risque d'accouchement prolongé.

Valsartan :: L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) est déconseillée pendant le 1^er trimestre de grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'utilisation des ARA II est contre-indiquée pendant les 2^e et 3^e trimestres de grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).; Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARA II au 1^er trimestre de la grossesse ; cependant, un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.; L'exposition aux ARA II au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) : cf Sécurité préclinique.; En cas d'exposition à partir du 2^e trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.; Les nouveau-nés de mères traitées par ARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel : cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi.

Hydrochlorothiazide :: Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, notamment pendant le 1^er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.; L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Sur la base du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation pendant le 2^e et le 3^e trimestre de grossesse peut diminuer la perfusion foetoplacentaire et entraîner des effets foetaux et néonataux tels qu'ictère, déséquilibres électrolytiques et thrombopénie, et pourrait être associée à d'autres effets indésirables survenus chez les adultes.

Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide :: Il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'Exforge HCT chez la femme enceinte. Compte tenu des données existantes avec ses composants, l'utilisation d'Exforge HCT est déconseillée pendant le 1^er trimestre et est contre-indiquée pendant les 2^e et 3^e trimestres de grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Allaitement :

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de valsartan et/ou d'amlodipine au cours de l'allaitement. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'utilisation d'Exforge HCT pendant l'allaitement n'est pas recommandée et des traitements alternatifs avec des profils de sécurité mieux établis durant l'allaitement sont préférables, en particulier lors de l'allaitement d'un nouveau-né ou d'un prématuré.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines doivent être informés qu'ils peuvent être occasionnellement sujets à des sensations vertigineuses ou une fatigue.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le profil de sécurité d'emploi d'Exforge HCT présenté ci-dessous est basé sur les études cliniques conduites avec Exforge HCT et sur le profil de sécurité connu de chaque composant individuel amlodipine, valsartan et hydrochlorothiazide.

Informations concernant Exforge HCT :

La sécurité d'emploi d'Exforge HCT a été évaluée à la dose maximale de 10 mg/320 mg/25 mg dans une étude clinique contrôlée de courte durée (8 semaines) menée chez 2271 patients, dont 582 ont reçu le valsartan en association avec l'amlodipine et l'hydrochlorothiazide. Les réactions indésirables ont été généralement d'intensité légère et de nature transitoire et elles n'ont nécessité que peu fréquemment un arrêt du traitement. Dans cette étude clinique contrôlée contre comparateur actif, les raisons les plus fréquentes d'arrêt du traitement par Exforge HCT ont été des sensations vertigineuses et une hypotension (0,7 %).

Dans l'étude clinique contrôlée de 8 semaines, aucune réaction indésirable significative nouvelle ou inattendue n'a été observée avec la trithérapie par rapport aux effets connus de la monothérapie ou des composants de la bithérapie.

Dans l'étude clinique contrôlée de 8 semaines, les modifications des constantes biologiques observées avec l'association d'Exforge HCT ont été mineures et conformes au mécanisme d'action pharmacologique de chaque agent administré en monothérapie. La présence de valsartan dans la triple association a atténué l'effet hypokaliémant de l'hydrochlorothiazide.

Les réactions indésirables suivantes, présentées par classe de systèmes d'organes MedDRA et fréquence, concernent Exforge HCT (amlodipine/valsartan/HCTZ) ainsi que l'amlodipine, le valsartan et l'hydrochlorothiazide individuellement : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d'organes MedDRA : Effets indésirables	Fréquence
Classes de systèmes d'organes MedDRA : Effets indésirables	Exforge HCT	Amlodipine	Valsartan	HCTZ
Affections hématologiques et du système lymphatique :
- Agranulocytose, aplasie médullaire	-	-	-	Très rare
- Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite	-	-	Fréquence indéterminée	-
- Anémie hémolytique	-	-	-	Très rare
- Leucopénie	-	Très rare	-	Très rare
- Neutropénie	-	-	Fréquence indéterminée	-
- Thrombopénie	-	Très rare	Fréquence indéterminée	Rare
Affections du système immunitaire :
- Hypersensibilité	-	Très rare	Fréquence indéterminée	Très rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
- Anorexie	Peu fréquent	-	-	-
- Hypercalcémie	Peu fréquent	-	-	Rare
- Hyperglycémie	-	Très rare	-	Rare
- Hyperlipidémie	Peu fréquent	-	-	-
- Hyperuricémie	Peu fréquent	-	-	Peu fréquent
- Alcalose hypochlorémique	-	-	-	Très rare
- Hypokaliémie	Fréquent	-	-	Fréquent
- Hypomagnésémie	-	-	-	Peu fréquent
- Hyponatrémie	Peu fréquent	-	-	Peu fréquent
Affections psychiatriques :
- Dépression	-	-	-	Rare
- Insomnie/troubles du sommeil	Peu fréquent	Peu fréquent	-	Rare
- Troubles de l'humeur	-	Peu fréquent	-	-
Affections du système nerveux :
- Troubles de la coordination	Peu fréquent	-	-	-
- Sensations vertigineuses	Fréquent	Fréquent	-	Rare
- Sensations vertigineuses orthostatiques, sensations vertigineuses à l'effort	Peu fréquent	-	-	-
- Dysgeusie	Peu fréquent	Peu fréquent	-	-
- Syndrome extra-pyramidal	-	Fréquence indéterminée	-	-
- Maux de tête	Fréquent	Fréquent	-	Rare
- Hypertonie	-	Très rare	-	-
- Léthargie	Peu fréquent	-	-	-
- Paresthésies	Peu fréquent	Peu fréquent	-	Rare
- Neuropathie périphérique, neuropathie	Peu fréquent	Très rare	-	-
- Somnolence	Peu fréquent	Fréquent	-	-
- Syncope	Peu fréquent	Peu fréquent	-	-
- Tremblements	-	Peu fréquent	-	-
Affections oculaires :
- Troubles visuels	Peu fréquent	Peu fréquent	-	Peu fréquent
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
- Acouphènes	-	Peu fréquent	-	-
- Vertiges	Peu fréquent	-	Peu fréquent	-
Affections cardiaques :
- Palpitations	-	Fréquent	-	-
- Tachycardie	Peu fréquent	-	-	-
- Arythmies (notamment bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)	-	Très rare	-	Rare
- Infarctus du myocarde	-	Très rare	-	-
Affections vasculaires :
- Bouffées vasomotrices	-	Fréquent	-	-
- Hypotension	Fréquent	Peu fréquent	-	-
- Hypotension orthostatique	Peu fréquent	-	-	Peu fréquent
- Phlébite, thrombophlébite	Peu fréquent	-	-	-
- Vascularite	-	Très rare	Fréquence indéterminée	-
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
- Toux	Peu fréquent	Très rare	Peu fréquent	-
- Dyspnée	Peu fréquent	Peu fréquent	-	-
- Détresse respiratoire, oedème pulmonaire, pneumopathie	-	-	-	Très rare
- Rhinite	-	Peu fréquent	-	-
- Irritation de la gorge	Peu fréquent	-	-	-
Affections gastro-intestinales :
- Gêne abdominale, douleurs abdominales hautes	Peu fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare
- Halitose	Peu fréquent	-	-	-
- Modifications du transit intestinal	-	Peu fréquent	-	-
- Constipation	-	-	-	Rare
- Perte d'appétit	-	-	-	Peu fréquent
- Diarrhées	Peu fréquent	Peu fréquent	-	Rare
- Sécheresse buccale	Peu fréquent	Peu fréquent	-	-
- Dyspepsie	Fréquent	Peu fréquent	-	-
- Gastrite	-	Très rare	-	-
- Hyperplasie gingivale	-	Très rare	-	-
- Nausées	Peu fréquent	Fréquent	-	Peu fréquent
- Pancréatite	-	Très rare	-	Très rare
- Vomissements	Peu fréquent	Peu fréquent	-	Peu fréquent
Affections hépatobiliaires :
- Élévation des enzymes hépatiques, incluant hyperbilirubinémie	-	Très rare	Fréquence indéterminée	-
- Hépatite	-	Très rare	-	-
- Cholestase intrahépatique, ictère	-	Très rare	-	Rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
- Alopécie	-	Peu fréquent	-	-
- Angioedème	-	Très rare	Fréquence indéterminée	-
- Réactions de type lupus érythémateux disséminé cutané, réactivation d'un lupus érythémateux cutané	-	-	-	Très rare
- Érythème polymorphe	-	Très rare	-	-
- Exanthème	-	Peu fréquent	-	-
- Hyperhidrose	Peu fréquent	Peu fréquent	-	-
- Réactions de photosensibilité^*	-	-	-	Rare
- Prurit	Peu fréquent	Peu fréquent	Fréquence indéterminée	-
- Purpura	-	Peu fréquent	-	Rare
- Rash cutané	-	Peu fréquent	Fréquence indéterminée	Peu fréquent
- Décoloration de la peau	-	Peu fréquent	-	-
- Urticaire	-	Très rare	-	Peu fréquent
- Vascularite nécrosante et syndrome de Lyell	-	-	-	Très rare
Affections musculosquelettiques et systémiques :
- Arthralgie	-	Peu fréquent	-	-
- Douleur dorsale	Peu fréquent	Peu fréquent	-	-
- Gonflement articulaire	Peu fréquent	-	-	-
- Spasmes musculaires	Peu fréquent	Peu fréquent	-	-
- Faiblesse musculaire	Peu fréquent	-	-	-
- Myalgie	Peu fréquent	Peu fréquent	Fréquence indéterminée	-
- Douleur aux extrémités	Peu fréquent	-	-	-
Affections du rein et des voies urinaires :
- Élévation de la créatininémie	Peu fréquent	-	Fréquence indéterminée	-
- Troubles de la miction	-	Peu fréquent	-	-
- Nycturie	-	Peu fréquent	-	-
- Pollakiurie	Fréquent	Peu fréquent	-	-
- Insuffisance rénale aiguë	Peu fréquent	-	-	-
- Insuffisance rénale et altération de la fonction rénale	-	-	Fréquence indéterminée	Rare
Affections des organes de reproduction et du sein :
- Dysfonction érectile	Peu fréquent	Peu fréquent	-	Peu fréquent
- Gynécomastie	-	Peu fréquent	-	-
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
- Abasie, troubles de la démarche	Peu fréquent	-	-	-
- Asthénie	Peu fréquent	Peu fréquent	-	-
- Gêne, malaise	Peu fréquent	Peu fréquent	-	-
- Fatigue	Fréquent	Fréquent	Peu fréquent	-
- Douleur thoracique non cardiaque	Peu fréquent	Peu fréquent	-	-
- OEdème	Fréquent	Fréquent	-	-
- Douleur	-	Peu fréquent	-	-
Investigations :
- Hyperlipidémie	-	-	-	Fréquent
- Élévation de l'azote uréique du sang	Peu fréquent	-	-	-
- Élévation du taux sérique d'acide urique	Peu fréquent	-	-	-
- Glycosurie	-	-	-	Rare
- Hypokaliémie	Peu fréquent	-	-	-
- Hyperkaliémie	-	-	Fréquence indéterminée	-
- Prise de poids	Peu fréquent	Peu fréquent	-	-
- Perte de poids	-	Peu fréquent	-	-

^* cf Mises en garde et Précautions d'emploi : Photosensibilité

SURDOSAGE

Symptômes :: Il n'y a pas de données concernant le surdosage avec Exforge HCT. Le tableau clinique du surdosage avec le valsartan serait probablement dominé par une hypotension prononcée avec des sensations vertigineuses. Le surdosage avec l'amlodipine pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique et, peut-être, une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et probablement prolongée, notamment un choc fatal ont été rapportés avec l'amlodipine.

Traitement :

Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide :
En cas d'hypotension cliniquement significative due à un surdosage avec Exforge HCT, il faut instituer un traitement de soutien cardiovasculaire actif, avec une surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, surélever les extrémités et contrôler la volémie et la diurèse. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.
Amlodipine :
En cas d'ingestion récente, l'éventualité de provoquer un vomissement et d'effectuer un lavage gastrique devra être considérée. L'administration de charbon activé à des volontaires sains immédiatement après l'ingestion d'amlodipine ou dans les 2 heures qui ont suivi a diminué de manière significative l'absorption de l'amlodipine.
Il est peu probable que l'amlodipine puisse être éliminée par hémodialyse.
Valsartan :
Il est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.
Hydrochlorothiazide :
Le surdosage avec l'hydrochlorothiazide est associé à une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie) et à une hypovolémie due à une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus courants d'un surdosage sont des nausées et une somnolence. L'hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ou accentuer une arythmie associée à l'administration concomitante de glucosides digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.
La quantité d'hydrochlorothiazide qui peut être éliminée par hémodialyse n'a pas été établie.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antagonistes de l'angiotensine II, simples (valsartan), associations avec des dihydropyridines (amlodipine) et diurétiques thiazidiques (hydrochlorothiazide), (code ATC : C09DX01 ; valsartan, amlodipine et hydrochlorothiazide.).

Exforge HCT associe trois antihypertenseurs dotés de mécanismes complémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patients présentant une hypertension artérielle essentielle : l'amlodipine appartient à la classe des inhibiteurs calciques, le valsartan à la classe des antagonistes de l'angiotensine II et l'hydrochlorothiazide appartient à la classe des diurétiques thiazidiques. L'association de ces substances a un effet antihypertenseur synergique.

Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide :: Exforge HCT a été étudié chez des patients hypertendus dans une étude en double aveugle contrôlée contre comparateur actif. Au total, 2271 patients présentant une hypertension modérée à sévère (la pression systolique/diastolique initiale moyenne était de 170/107 mmHg) ont reçu un traitement par 10 mg/320 mg/25 mg d'amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide, 320 mg/25 mg de valsartan/hydrochlorothiazide, 10 mg/320 mg d'amlodipine/valsartan, ou 25 mg/10 mg d'hydrochlorothiazide/amlodipine. Au début de l'étude les patients ont reçu des doses plus faibles de leur traitement en association et la posologie a été augmentée à la pleine dose thérapeutique à la semaine 2.; A la semaine 8, les réductions moyennes de la pression artérielle systolique/diastolique ont été de 39,7/24,7 mmHg avec Exforge HCT, 32,0/19,7 mmHg avec le valsartan/hydrochlorothiazide, 33,5/21,5 mmHg avec l'amlodipine/valsartan et 31,5/19,5 mmHg avec l'amlodipine/hydrochlorothiazide. La trithérapie a été statistiquement supérieure à chacune des trois bithérapies pour faire diminuer la pression artérielle diastolique et systolique. Les réductions de la pression artérielle systolique/diastolique avec Exforge HCT ont été supérieures de 7,6/5,0 mmHg par rapport au valsartan/hydrochlorothiazide, de 6,2/3,3 mmHg par rapport à l'amlodipine/valsartan et de 8,2/5,3 mmHg par rapport à l'amlodipine/hydrochlorothiazide. Le plein effet hypotenseur a été atteint 2 semaines après le début de l'administration de la dose maximale d'Exforge HCT. Le pourcentage de patients obtenant un contrôle tensionnel (< 140/90 mmHg) a été statistiquement supérieur avec Exforge HCT (71 %) par rapport à chacune des trois bithérapies (45-54 %) [p < 0,0001].; Dans un sous-groupe de 283 patients visant à évaluer la mesure ambulatoire de la pression artérielle, des réductions cliniquement et statistiquement supérieures de la pression systolique et diastolique sur 24 heures ont été observées avec la triple association par rapport au valsartan/hydrochlorothiazide, au valsartan/amlodipine et à l'hydrochlorothiazide/amlodipine.

Amlodipine :: L'amlodipine contenue dans Exforge HCT inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, entraînant une diminution des résistances vasculaires périphériques et de la pression artérielle. Les données expérimentales suggèrent que l'amlodipine se lie aux sites de fixation à la fois à ceux des dihydropyridines et des non dihydropyridines. La contraction du muscle cardiaque et du muscle lisse vasculaire dépendent de l'entrée des ions calcium extracellulaires dans ces cellules par des canaux ioniques spécifiques.; Après l'administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus, l'amlodipine entraîne une vasodilatation qui se traduit par une réduction des valeurs tensionnelles en position couchée ou debout. Ces baisses de la pression artérielle ne s'accompagnent pas d'une modification significative de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines en cas d'administration au long cours.; Les concentrations plasmatiques sont corrélées à l'effet chez les patients jeunes comme chez les patients âgés.; Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution des résistances vasculaires rénales et des augmentations du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

Valsartan :: Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II actif par voie orale, puissant et spécifique. Il agit de manière sélective sur le récepteur AT₁ responsable des effets connus de l'angiotensine II.; L'administration de valsartan à des patients hypertendus permet d'obtenir une baisse tensionnelle sans modification de la fréquence cardiaque.; L'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures chez la plupart des patients après une dose orale unique, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise. Lors d'administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 à 4 semaines, quelle que soit la dose choisie.

Hydrochlorothiazide :: Le tube contourné distal du rein est le site d'action principal des diurétiques thiazidiques. Il a été démontré qu'un récepteur à haute affinité présent dans le cortex rénal est le site de liaison principal pour l'action diurétique des thiazidiques et l'inhibition du transport du NaCl dans les tubes contournés distaux. On pense que le mode d'action des thiazidiques est l'inhibition du cotransporteur du Na⁺Cl^-, peut-être par compétition pour le site Cl^-, ce qui affecte ainsi les mécanismes de réabsorption des électrolytes : directement en augmentant l'excrétion de sodium et de chlorure en quantités sensiblement égales, et indirectement, en réduisant le volume plasmatique, par cette action diurétique, avec par conséquent une augmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP), de la sécrétion d'aldostérone et de la perte de potassium urinaire et une diminution du potassium sérique.; L'Agence européenne des médicaments a dispensé de l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec Exforge HCT dans l'hypertension artérielle essentielle chez tous les sous-groupes de la population pédiatrique. Cf Posologie et Mode d'administration pour des informations concernant l'utilisation chez les enfants.

PHARMACOCINÉTIQUE

Linéarité :: La pharmacocinétique de l'amlodipine, du valsartan et de l'hydrochorothiazide sont linéaires.

Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide :: Après administration orale d'Exforge HCT chez des adultes volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine, de valsartan et d'hydrochlorothiazide sont atteintes en 6 à 8 heures, 3 heures et 2 heures, respectivement. La vitesse et l'amplitude de l'absorption de l'amlodipine, du valsartan et de l'hydrochlorothiazide contenus dans Exforge HCT sont comparables à celles de chaque produit administré séparément.

Amlodipine :

Absorption : après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes en 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue varie de 64 à 80 %. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas modifiée par la prise de nourriture.
Distribution : le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Les études in vitro ont montré que l'amlodipine circulante est liée à environ 97,5 % aux protéines plasmatiques.
Biotransformation : l'amlodipine est presque entièrement (à environ 90 %) métabolisée dans le foie en métabolites inactifs.
Élimination : l'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'administration continue. 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Valsartan :

Absorption : après administration orale de valsartan seul, les concentrations plasmatiques maximales de valsartan sont atteintes en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. La nourriture diminue l'exposition (mesurée par l'ASC) au valsartan d'environ 40 % et la concentration plasmatique maximale (C_max) d'environ 50 %, même si 8 heures environ après l'administration, les taux plasmatiques de valsartan sont similaires, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction de l'ASC ne s'accompagne pas d'une réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique et le valsartan peut donc être administré au cours ou en dehors des repas.
Distribution : le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan après administration intraveineuse est d'environ 17 l, ce qui indique que le valsartan ne diffuse pas de manière importante dans les tissus. La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lie principalement à l'albumine.
Biotransformation : le valsartan ne subit pas de transformation importante puisqu'environ 20 % seulement de la dose sont récupérés sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxy a été identifié dans le plasma à faibles concentrations (moins de 10 % de l'ASC du valsartan). Ce métabolite est pharmacologiquement inactif.
Élimination : le valsartan est principalement éliminé dans les fèces (environ 83 % de la dose) et dans les urines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d'environ 2 l/h et sa clairance rénale est de 0,62 l/h (environ 30 % de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Hydrochlorothiazide :

Absorption : après administration d'une dose orale, l'hydrochlorothiazide est absorbé rapidement (Tmax d'environ 2 heures). L'augmentation de l'ASC moyenne est linéaire et dose-proportionnelle dans l'intervalle thérapeutique. La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide n'est pas modifiée après des administrations répétées et l'accumulation est minime lorsque le médicament est pris une fois par jour. Il a été rapporté que l'administration avec un repas peut augmenter ou diminuer la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide par rapport à l'administration à jeun. L'amplitude de ces effets est faible et a peu de signification clinique. Après administration orale, la biodisponibilité absolue de l'hydrochlorothiazide est de 60 à 80 %.
Distribution : le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg. L'hydrochlorothiazide circulant est lié aux protéines sériques (40 à 70 %), essentiellement à l'albumine sérique. L'hydrochlorothiazide s'accumule également dans les érythrocytes à une concentration représentant environ 1,8 fois la concentration plasmatique.
Biotransformation : l'hydrochlorothiazide est éliminé sous forme inchangée.
Élimination : plus de 95 % de la dose absorbée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale implique une filtration passive et une sécrétion active dans les tubules rénaux. La demi-vie terminale est de 6 à 15 heures.

Groupes de populations spécifiques :

Enfants (moins de 18 ans) : aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.
Sujets âgés (65 ans et plus) : le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale d'amlodipine est similaire chez les patients jeunes et chez les patients âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l'aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d'élimination. L'exposition systémique moyenne (ASC) du valsartan est supérieure de 70 % chez le sujet âgé par rapport au sujet jeune ; dès lors, la prudence est requise lors de l'augmentation de la posologie.
L'exposition systémique au valsartan est légèrement augmentée chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes, sans toutefois que cela ait une signification clinique.
Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide est diminuée chez les sujets âgés sains ou hypertendus par rapport à des volontaires sains jeunes.
Puisque les trois composants sont aussi bien tolérés chez les patients jeunes et âgés, la posologie usuelle est recommandée (cf Posologie et Mode d'administration).
Altération de la fonction rénale :
La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas influencée de manière significative par l'altération de la fonction rénale. Aucune corrélation n'a été constatée entre la fonction rénale et l'exposition systémique au valsartan, ce qui était attendu avec une substance dont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatique totale.
La dose initiale habituelle peut donc être administrée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Altération de la fonction hépatique : les patients insuffisants hépatiques présentent une diminution de la clairance de l'amlodipine avec pour conséquence une augmentation d'environ 40 à 60 % de l'ASC. Chez les patients atteints de maladie hépatique chronique légère à modérée, l'exposition (mesurée par les valeurs de l'ASC) au valsartan est en moyenne deux fois plus importante que celle retrouvée chez les volontaires sains (appariés pour l'âge, le sexe et le poids). Il convient d'administrer le produit avec précaution chez les patients atteints de maladie hépatique (cf Posologie et Mode d'administration).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans une série d'études de sécurité préclinique menées chez plusieurs espèces animales avec l'amlodipine, le valsartan, l'hydrochlorothiazide, le valsartan/hydrochlorothiazide, l'amlodipine/valsartan et l'amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide (Exforge HCT), il n'a pas été mis en évidence de toxicité systémique ou sur un organe cible qui pourrait affecter négativement le développement d'Exforge HCT pour son utilisation clinique chez l'homme.

Des études de sécurité préclinique d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été menées chez le rat avec l'amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide. L'association a entraîné chez le rat une réduction attendue de la masse érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite et réticulocytes), une augmentation de l'urée sérique, de la créatininémie, une augmentation de la kaliémie, une hyperplasie juxtaglomérulaire (JG) dans le rein et des érosions focales dans l'estomac glandulaire. Toutes ces modifications ont été réversibles après une période de récupération de 4 semaines et elles ont été considérées comme des effets pharmacologiques excessifs.

Il n'a pas été mené d'études de génotoxicité ou de carcinogenèse de l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide car il n'a pas été mis en évidence d'interaction entre ces substances, qui sont sur le marché depuis longtemps. Cependant, les résultats des études de génotoxicité et de carcinogenèse menées avec l'amlodipine, le valsartan et l'hydrochlorothiazide individuellement ont été négatifs.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/09/569/003 ; CIP 3400939732756 (RCP rév 24.03.2011) 30 cp à 5 mg/160 mg/12,5 mg.
	EU/1/09/569/005 ; CIP 3400939732985 (RCP rév 24.03.2011) 90 cp à 5 mg/160 mg/12,5 mg.
	EU/1/09/569/027 ; CIP 3400939733357 (RCP rév 24.03.2011) 30 cp à 5 mg/160 mg/25 mg.
	EU/1/09/569/029 ; CIP 3400939733586 (RCP rév 24.03.2011) 90 cp à 5 mg/160 mg/25 mg.
	EU/1/09/569/015 ; CIP 3400939733067 (RCP rév 24.03.2011) 30 cp à 10 mg/160 mg/12,5 mg.
	EU/1/09/569/017 ; CIP 3400939733296 (RCP rév 24.03.2011) 90 cp à 10 mg/160 mg/12,5 mg.
	EU/1/09/569/039 ; CIP 3400939733647 (RCP rév 24.03.2011) 30 cp à 10 mg/160 mg/25 mg.
	EU/1/09/569/041 ; CIP 3400939733876 (RCP rév 24.03.2011) 90 cp à 10 mg/160 mg/25 mg.

Non remb Séc soc.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Royaume-Uni.

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Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
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