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SIFROL® comprimé à libération prolongée

pramipexole

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à libération prolongée à 0,26 mg (rond, à bords biseautés, avec le code « P1 » gravé sur une face et le symbole du laboratoire Boehringer Ingelheim gravé sur l'autre face ; blanc à blanc cassé), à 0,52 mg (rond, à bords biseautés, avec le code « P2 » gravé sur une face et le symbole du laboratoire Boehringer Ingelheim gravé sur l'autre face ; blanc à blanc cassé) et à 1,05 mg (ovale, avec le code « P3 » gravé sur une face et le symbole du laboratoire Boehringer Ingelheim gravé sur l'autre face ; blanc à blanc cassé) : Boîtes de 10 et de 30, sous plaquettes thermoformées de 10.
Comprimé à libération prolongée à 2,1 mg (ovale, avec le code « P4 » gravé sur une face et le symbole du laboratoire Boehringer Ingelheim gravé sur l'autre face ; blanc à blanc cassé) : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées de 10.

COMPOSITION

	p cp
Pramipexole (DCI)	0,26 mg
ou	0,52 mg
ou	1,05 mg
ou	2,1 mg
(sous forme de dichlorhydrate monohydraté : 0,375 mg/cp 0,26 mg ; 0,75 mg/cp 0,52 mg ; 1,5 mg/cp 1,05 mg ; 3 mg/cp 2,1 mg)

Excipients (communs) : hypromellose 2208, amidon de maïs, carbomère 941, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

NB : Dans la littérature, les doses de pramipexole sont toujours exprimées par rapport à la forme salifiée. Dans ce texte, les doses seront exprimées à la fois pour la forme base et la forme sel (entre parenthèses).

INDICATIONS

Sifrol est indiqué chez l'adulte pour le traitement des symptômes et signes de la maladie de Parkinson idiopathique, en monothérapie (sans lévodopa) ou en association à la lévodopa, quand lorsqu'au cours de l'évolution de la maladie, au stade avancé, l'effet de la lévodopa s'épuise ou devient inconstant et que des fluctuations de l'effet thérapeutique apparaissent (fluctuations de type fin de dose ou effets « on-off »).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Sifrol comprimés à libération prolongée est une formulation orale de pramipexole qui doit être administrée en une seule prise par jour.

Traitement initial :

La dose quotidienne doit être augmentée progressivement. Le traitement doit commencer à la dose de 0,26 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) par jour ; elle doit être augmentée ensuite tous les 5 à 7 jours. A condition que les patients ne présentent pas d'effets indésirables intolérables, la dose sera ajustée jusqu'à obtention de l'effet thérapeutique optimal.

Schéma d'adaptation posologique de Sifrol comprimé à libération prolongée
Semaine	Dose/jour (mg de base)	Dose/jour (mg de sel)
1	0,26	0,375
2	0,52	0,75
3	1,05	1,5

Si une posologie supérieure est nécessaire, la dose quotidienne peut être augmentée de 0,52 mg de forme base (0,75 mg de forme sel) par semaine, jusqu'à la dose maximale de 3,15 mg de forme base (4,5 mg de forme sel) par jour. Cependant, il est à noter que l'incidence des cas de somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,05 mg/jour de la forme base (1,5 mg/jour de la forme sel) : cf Effets indésirables.

Chez les patients déjà traités par Sifrol comprimés, un relais du traitement à Sifrol comprimés à libération prolongée peut être effectué du jour au lendemain, à la même dose quotidienne. Après avoir remplacé Sifrol comprimés par Sifrol comprimés à libération prolongée, la dose peut être ajustée en fonction de la réponse thérapeutique du patient (cf Pharmacodynamie).

Traitement d'entretien :: La posologie individuelle doit être comprise entre 0,26 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) et au maximum 3,15 mg de la forme base (4,5 mg de la forme sel) par jour. Pendant la phase d'adaptation de dose, au cours d'études pivot, il a été montré que l'efficacité thérapeutique apparaissait à une dose journalière de 1,05 mg de forme base (1,5 mg de forme sel). Les adaptations de doses doivent être réalisées en fonction de la réponse clinique et la survenue d'effets indésirables. Au cours des essais cliniques, 5 % des patients environ ont été traités à des doses quotidiennes inférieures à 1,05 mg de forme base (1,5 mg de forme sel). A un stade avancé de la maladie de Parkinson, des doses supérieures à 1,05 mg de forme base (1,5 mg de forme sel) par jour peuvent être nécessaires chez des patients lorsqu'une réduction de la dose de lévodopa est envisagée. Il est recommandé de réduire la dose de lévodopa pendant la phase d'adaptation de la dose de Sifrol et pendant la phase d'entretien, selon les réactions individuelles des patients (cf Interactions).

Oubli de dose :: Si la prise d'une dose est oubliée, cette dose de Sifrol comprimés à libération prolongée doit être prise dans les 12 heures qui suivent l'heure qui était prévue normalement. Au-delà de 12 heures, la dose oubliée ne doit plus être prise et la dose suivante doit être prise le lendemain à l'heure habituelle.

Arrêt du traitement :: L'arrêt brutal d'un traitement dopaminergique peut entraîner un syndrome malin des neuroleptiques. L'arrêt du traitement par pramipexole doit être progressif, avec décroissance des doses de 0,52 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel) par jour jusqu'à la dose de 0,52 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel) par jour. La dose doit ensuite être diminuée de 0,26 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) par jour : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Posologie en cas d'insuffisance rénale :

L'élimination du pramipexole étant dépendante de la fonction rénale, le schéma posologique recommandé en début de traitement est le suivant :

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min, aucune diminution de la dose quotidienne ni de la fréquence des doses n'est nécessaire.
Chez les patients dont la clairance à la créatinine est comprise entre 30 et 50 ml/min, le traitement doit être débuté à la dose de 0,26 mg de Sifrol comprimés à libération prolongée, un jour sur deux. Des précautions doivent être prises et une évaluation attentive de la réponse thérapeutique et de la tolérance doit être effectuée, au bout d'une semaine, avant de passer à une prise par jour. Si une augmentation supplémentaire des doses est nécessaire, les doses doivent être augmentées de 0,26 mg de pramipexole de forme base par palier d'une semaine jusqu'à une dose maximale de 1,57 mg de pramipexole de forme base (2,25 mg de la forme sel) par jour.
Le traitement par Sifrol comprimés à libération prolongée n'est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, dans la mesure où aucune donnée n'est disponible dans cette population de patients. L'utilisation de Sifrol comprimés à libération immédiate doit être envisagée.
Si la fonction rénale diminue au cours du traitement d'entretien, les recommandations ci-dessus doivent être suivies.

Posologie en cas d'insuffisance hépatique :: Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de la posologie, puisqu'environ 90 % du principe actif est éliminé par voie rénale. Toutefois, l'influence potentielle d'une insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du pramipexole n'a pas été évaluée.

Population pédiatrique :: La sécurité d'emploi et l'efficacité de Sifrol chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation de Sifrol comprimés à libération prolongée dans la maladie de Parkinson pour une population pédiatrique n'est pas pertinente.

Coût du traitement journalier : 0,39 à 3,91 euro(s).
Mode d'administration :

Les comprimés sont à avaler entiers avec de l'eau, et ne doivent pas être mâchés, coupés ou écrasés. Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas et doivent être administrés chaque jour vers la même heure.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Il est recommandé de réduire la dose selon le schéma décrit dans la rubrique Posologie/Mode d'administration en cas d'utilisation de Sifrol chez les patients atteints de la maladie de Parkinson insuffisant rénaux.

Hallucinations :: Les hallucinations sont un effet indésirable connu du traitement par les agonistes dopaminergiques et la lévodopa. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue d'hallucinations (le plus souvent visuelles).

Dyskinésies :: A un stade avancé de la maladie de Parkinson, en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase initiale de traitement par Sifrol. Dans ce cas, la dose de lévodopa doit être réduite.

Accès de sommeil d'apparition soudaine et somnolence :: L'administration de pramipexole a été associée à des cas de somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Des accès de sommeil d'apparition soudaine, survenant au cours des activités quotidiennes, parfois sans prodromes ou signes d'alarme, ont été rapportés peu fréquemment. Les patients traités par Sifrol doivent être informés de ce risque et de la nécessité de prendre des précautions en cas d'utilisation d'un véhicule ou de machines. Les patients qui ont été sujets à une somnolence et/ou à des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines au cours du traitement par pramipexole. De plus, une réduction de la dose ou une interruption du traitement peuvent être envisagées. En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d'utiliser le pramipexole avec précaution en cas d'association avec d'autres médicaments sédatifs ou l'alcool (cf Interactions, Conduite et Utilisation de machines, Effets indésirables).

Troubles du contrôle des impulsions et comportements compulsifs :: Des cas de jeux pathologiques, de libido accrue, et d'hypersexualité ont été rapportés chez des patients traités pour la maladie de Parkinson par des agonistes dopaminergiques, dont Sifrol. Par ailleurs, les patients et les soignants doivent être prévenus des autres symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions et des actes impulsifs comme l'augmentation de la prise de nourriture et les achats compulsifs qui peuvent survenir. Une réduction de dosage/un arrêt progressif devrait être envisagé(e).

Patients présentant des troubles psychotiques :: Les patients présentant des troubles psychotiques ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque encouru. L'association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doit être évitée (cf Interactions).

Surveillance ophtalmologique :: Une surveillance ophtalmologique est recommandée à intervalles réguliers ou lorsque des troubles de la vision apparaissent.

Troubles cardiovasculaires sévères :: En cas de troubles cardiovasculaires sévères, une attention particulière s'impose. Il est recommandé de contrôler la pression artérielle, en particulier au début du traitement, compte tenu du risque d'hypotension orthostatique associé au traitement dopaminergique.

Syndrome malin des neuroleptiques :: Des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors de l'arrêt brutal d'autres traitements dopaminergiques (cf Posologie et Mode d'administration).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Liaison aux protéines plasmatiques :: Le taux de liaison du pramipexole aux protéines plasmatiques est très faible (< 20 %) et sa biotransformation est peu importante chez l'homme. Le risque d'interaction avec d'autres médicaments liés aux protéines plasmatiques ou éliminés par biotransformation est donc faible. Les médicaments anticholinergiques étant principalement éliminés par biotransformation, les interactions avec ce type de molécules sont peu probables bien qu'elles n'aient pas fait l'objet d'une étude spécifique. Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique avec la sélégiline et la lévodopa.

Inhibiteurs/compétiteurs de la voie d'élimination rénale active :: La cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d'environ 34 %, probablement par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale active des produits cationiques. Par conséquent, les produits inhibant cette voie d'élimination rénale, ou éliminés par cette voie, tels que la cimétidine, l'amantadine, la mexilétine, la zidovudine, le cisplatine, la quinine et le procaïnamide, peuvent interagir avec le pramipexole et entraîner une réduction de la clairance du pramipexole. En cas d'association avec l'un de ces produits, il est recommandé de réduire la dose de Sifrol.

Association à la lévodopa :: Cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Conduite et Utilisation de machines, Effets indésirables.; Lorsque Sifrol est administré en association à la lévodopa, pendant la phase d'augmentation de la dose de pramipexole il est recommandé de diminuer la dose de lévodopa sans modifier la posologie des autres antiparkinsoniens.; En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d'utiliser le pramipexole avec précaution en association avec d'autres médicaments sédatifs ou l'alcool.

Médicaments antipsychotiques :: L'association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doit être évitée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), par exemple si des effets antagonistes peuvent être attendus.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

L'effet du traitement sur la grossesse et l'allaitement n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Les études menées chez des rats et des lapins n'ont pas montré d'effets tératogènes, mais des effets embryotoxiques chez le rat ont été observés à des doses maternotoxiques (cf Sécurité préclinique). Sifrol ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue, c'est-à-dire si le bénéfice potentiel est jugé supérieur au risque pour le foetus.

Allaitement :

Le pramipexole inhibant la sécrétion de prolactine dans l'espèce humaine, il faut s'attendre à une inhibition de la lactation.

Le passage de pramipexole dans le lait maternel n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Chez la rate, la concentration du principe actif marqué s'est avérée plus élevée dans le lait maternel que dans le plasma.

En l'absence de données dans l'espèce humaine, il faut éviter d'utiliser le pramipexole en cas d'allaitement. Si ce traitement s'avérait indispensable, l'allaitement devrait être interrompu.

Fécondité :

Aucune étude sur l'effet du pramipexole sur la fécondité chez l'homme n'a été conduite. Dans les études chez l'animal, le pramipexole a affecté les cycles oestraux et réduit la fertilité des femelles, comme cela est attendu avec un agoniste dopaminergique. Cependant, ces études n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects sur la fécondité des mâles.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Sifrol peut avoir une influence majeure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.
Le traitement par pramipexole peut provoquer des hallucinations ou une somnolence.
Les patients traités avec Sifrol qui sont sujets à une somnolence et/ou à des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être prévenus qu'ils devront s'abstenir de conduire ou d'effectuer des activités qui pourraient les exposer ou exposer des tiers à des risques graves ou mortels en cas d'altération de leur vigilance (par exemple l'utilisation de machines), et ce, jusqu'à l'arrêt de ces symptômes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions, Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables attendus :

Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors d'un traitement par Sifrol : rêves anormaux, amnésie, symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions et des actes impulsifs comme l'augmentation de la prise de nourriture, les achats compulsifs, l'hypersexualité et le jeu pathologique ; confusion, constipation, idées délirantes, étourdissements, dyskinésie, dyspnée, fatigue, hallucinations, céphalées, hoquet, hyperkinésie, hyperphagie, hypotension, insomnie, troubles de la libido, nausées, paranoïa, oedème périphérique, pneumonie, prurit, rash et autres hypersensibilités, agitation ; somnolence, accès de sommeil d'apparition soudaine, syncope, altération de la vision notamment diplopie,vue trouble et acuité visuelle diminuée, vomissement, perte de poids y compris diminution de l'appétit, prise de poids.

L'analyse poolée des essais cliniques contrôlés contre placebo, ayant inclus un total de 1778 patients atteints de la maladie de Parkinson sous pramipexole et 1297 patients sous placebo, a montré que les effets indésirables ont été fréquemment rapportés dans les deux groupes. Pour 67 % des patients traités par pramipexole et 54 % des patients sous placebo, il a été rapporté au moins un effet indésirable.

Les effets indésirables reportés dans la liste ci-dessous sont ceux ayant concerné 0,1 % ou plus des patients traités par pramipexole et rapportés significativement plus fréquemment chez les patients sous pramipexole que chez ceux sous placebo, ou bien ceux considérés comme cliniquement pertinents. La majorité des effets indésirables ont été d'intensité légère à modérée, sont généralement survenus en début de traitement et la plupart disparaîtraient lors de la poursuite de celui-ci.

Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence (nombre attendu de patients qui présenteront l'effet indésirable), en utilisant la classification suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1 /1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à <= 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (>= 5 %) chez les patients atteints de maladie de Parkinson et dont la fréquence a été plus élevée sous pramipexole que sous placebo sont : nausées, dyskinésies, hypotension, étourdissements, somnolence, insomnie, constipation, hallucinations, céphalées et fatigue. L'incidence de la somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,5 mg de forme sel par jour (cf Posologie et Mode d'administration). L'effet indésirable le plus fréquent en association avec la lévodopa est la dyskinésie. Une hypotension peut survenir au début du traitement, en particulier quand la dose de pramipexole est augmentée trop rapidement.

Infections et infestations :

Peu fréquent : pneumonie.

Troubles psychiatriques :

Fréquent : rêves anormaux, symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions et des actes impulsifs, confusion, hallucinations, insomnie.
Peu fréquent : augmentation de la prise de nourriture, achats compulsifs, idées délirantes, hyperphagie, hypersexualité, troubles de la libido, paranoïa, jeu pathologique, agitation.

Troubles du système nerveux :

Très fréquent : sensation vertigineuse, dyskinésie, somnolence.
Fréquent : céphalées.
Peu fréquent : amnésie, hyperkinésie, accès de sommeil d'apparition brutale, syncope.

Affections oculaires :

Fréquent : altération de la vision, notamment diplopie, vue trouble et acuité visuelle diminuée.

Troubles vasculaires :

Fréquent : hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : dyspnée, hoquet.

Troubles du système gastro-intestinal :

Très fréquent : nausées.
Fréquent : constipation, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : hypersensibilité, prurit, rash.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : fatigue, oedème périphérique.

Investigations :

Fréquent : perte de poids, y compris diminution de l'appétit.
Peu fréquent : prise de poids.

Somnolence :: L'administration de pramipexole est fréquemment associée à des cas de somnolence et, plus rarement, à une somnolence diurne marquée et à des accès de sommeil d'apparition soudaine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Troubles de la libido :: L'administration de pramipexole est peu fréquemment associée à des troubles de la libido (augmentation ou diminution).

Troubles du contrôle des impulsions et comportements compulsifs :: Il a été rapporté chez des patients traités pour la maladie de Parkinson par des agonistes dopaminergiques dont Sifrol, en particulier à des doses élevées, l'apparition de signes de jeux pathologiques, une augmentation de la libido et une hypersexualité généralement réversibles à la réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement. Cf également Mises en garde et Précautions d'emploi.; Lors d'une étude transversale, rétrospective et cas-témoins incluant 3090 patients souffrant de la maladie de Parkinson, 13,6 % de l'ensemble des patients qui ont reçu un traitement dopaminergique ou un traitement non dopaminergique ont présenté des symptômes de troubles du contrôle des impulsions au cours des six derniers mois. Les manifestations observées comprenaient le jeu pathologique, les achats compulsifs, l'augmentation de la prise de nourriture et le comportement sexuel compulsif (hypersexualité). Les facteurs de risque indépendants possibles des troubles du contrôle des impulsions comprenaient les traitements dopaminergiques et les doses élevées de traitement dopaminergique, un âge <= 65 ans, ne pas être marié et les antécédents familiaux rapportés de comportements de jeu.

SURDOSAGE

Aucune donnée clinique n'est disponible quant au surdosage massif. On pourrait s'attendre à des effets indésirables liés aux propriétés pharmacodynamiques d'un agoniste dopaminergique, à type de nausées, vomissements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension. Il n'existe pas d'antidote connu des agonistes dopaminergiques. En cas de signes de stimulation du système nerveux central, un neuroleptique peut être indiqué. Le traitement du surdosage repose sur des mesures générales de réanimation, avec lavage gastrique, remplissage vasculaire et une surveillance électrocardiographique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antiparkinsoniens, agonistes dopaminergiques (code ATC : N04BC05).

Le pramipexole est un agoniste dopaminergique qui se fixe avec une forte sélectivité et une forte spécificité sur les récepteurs dopaminergiques D2 au sein desquels il présente une affinité préférentielle pour les récepteurs D3 et exerce une activité intrinsèque complète.

Le pramipexole atténue les déficits moteurs parkinsoniens en stimulant les récepteurs dopaminergiques du striatum. Des expérimentations animales ont montré qu'il inhibait la synthèse, la libération et le métabolisme de la dopamine.

Chez des volontaires, on a noté une diminution dose-dépendante de la sécrétion de prolactine. Au cours d'un essai clinique chez des volontaires sains dans lequel les doses de Sifrol comprimés à libération prolongée ont été augmentées plus rapidement (tous les 3 jours) que ce qui est recommandé, jusqu'à la dose de 3,15 mg de pramipexole base (4,5 mg de sel) par jour, une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque a été observée. Ces effets n'ont pas été observés au cours des essais menés chez des patients.

Le pramipexole corrige les signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique. Des études cliniques contrôlées contre placebo ont inclus environ 1800 patients traités par pramipexole à un stade I à V selon la classification Hoehn et Yahr. Parmi ces patients, environ 1000 présentaient un stade plus avancé de la maladie, étaient traités en association avec la lévodopa et souffraient de complications motrices.

Au cours des études cliniques contrôlées, l'efficacité du traitement aux stades précoce et avancé de la maladie de Parkinson a été maintenue pendant 6 mois environ. Dans des études ouvertes de suivi menées sur des périodes de plus de trois ans, il n'y a pas eu de diminution de l'efficacité. Au cours d'une étude clinique contrôlée en double aveugle versus lévodopa, d'une durée de deux ans, le traitement initial par pramipexole a significativement retardé la survenue des complications motrices et a réduit leur fréquence.

Ce retard de survenue des complications motrices sous pramipexole doit être mis en balance avec une amélioration plus importante de la fonction motrice avec la lévodopa (mesurée par la différence moyenne dans le score UPDRS). Dans le groupe pramipexole, l'incidence globale des hallucinations et des cas de somnolence était généralement plus élevée au cours de la phase de titration. Cependant, il n'y pas eu de différence significative au cours de la phase d'entretien.

Ces points doivent être pris en considération lors de l'instauration d'un traitement par le pramipexole chez des patients atteints de la maladie de Parkinson.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Sifrol comprimés à libération prolongée dans le traitement de la maladie de Parkinson ont été évaluées au cours d'un programme de développement multinational, composé de trois études contrôlées et randomisées. Deux études ont été menées chez des patients au stade précoce de la maladie de Parkinson et une étude a été menée chez des patients au stade avancé de la maladie de Parkinson.

La supériorité de Sifrol comprimés à libération prolongée par rapport au placebo a été démontrée après 18 semaines de traitement aussi bien pour le critère principal d'efficacité (score UPDRS II+III) que pour les principaux critères secondaires (taux de patients répondeurs sur les échelles CGI-I et PGI-I) au cours d'une étude contrôlée contre placebo en double aveugle portant sur un total de 539 patients au stade précoce de la maladie de Parkinson. Le maintien de l'efficacité a été montré chez les patients traités pendant 33 semaines. Sifrol comprimés à libération prolongée a été non inférieur au pramipexole comprimés à libération immédiate pour le score UPDRS II+III à la semaine 33.

Au cours d'une étude contrôlée contre placebo en double aveugle portant sur un total de 517 patients au stade avancé de la maladie de Parkinson, traités en association avec la lévodopa, la supériorité de Sifrol comprimés à libération prolongée par rapport au placebo a été démontrée après 18 semaines de traitement à la fois pour le critère principal d'efficacité (score UPDRS Parties II+III) et pour les principaux critères secondaires (temps off).

L'efficacité et la tolérance du passage de Sifrol comprimés à Sifrol comprimés à libération prolongée du jour au lendemain à la même posologie quotidienne ont été évaluées au cours d'une étude clinique en double aveugle menée chez des patients au stade précoce de la maladie de Parkinson. L'efficacité a été maintenue chez 87 des 103 patients ayant changé leur traitement pour Sifrol comprimés à libération prolongée. Parmi ces 87 patients, 82,8 % n'ont pas changé leur dose, 13,8 % l'ont augmentée et 3,4 % l'ont diminuée.

Chez la moitié des 16 patients qui n'ont pas répondu au critère de maintien de l'efficacité basé sur le score UPDRS II+III, le changement par rapport au moment de la randomisation n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent.

Seul un patient étant passé sous Sifrol comprimés à libération prolongée a présenté un événement indésirable relié au médicament ayant conduit à sa sortie prématurée de l'essai.

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Sifrol dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Parkinson (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'utilisation pédiatrique).

PHARMACOCINÉTIQUE

Le pramipexole est complètement absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90 %.

Dans une étude de phase I, dans laquelle les formes comprimés à libération immédiate et comprimés à libération prolongée du pramipexole ont été évaluées à jeun, les concentrations plasmatiques minimales et maximales (Cmin, Cmax) ainsi que l'exposition (AUC) à la même dose quotidienne de Sifrol comprimés à libération prolongée administré une fois par jour et de Sifrol comprimés administré trois fois par jour ont été équivalentes.

L'administration en une prise par jour de Sifrol comprimés à libération prolongée entraîne des fluctuations moins fréquentes des concentrations plasmatiques de pramipexole pendant 24 heures que l'administration trois fois par jour du pramipexole sous forme de comprimés à libération immédiate.

Les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 6 heures après l'administration en une seule prise par jour de Sifrol comprimés à libération prolongée. L'état d'équilibre est atteint au plus tard après 5 jours d'administration continue.

L'administration concomitante d'aliments n'affecte généralement pas la biodisponibilité du pramipexole. La prise d'un repas riche en graisses provoque une augmentation des concentrations maximales (Cmax) d'environ 24 % après l'administration d'une dose unique et d'environ 20 % après l'administration de doses multiples ainsi qu'un retard d'environ 2 heures du temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration chez des volontaires sains. L'exposition totale (AUC) n'a pas été modifiée par la prise de nourriture simultanée. L'augmentation de la concentration maximale (Cmax) n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Dans des études de phase III ayant établi la sécurité d'emploi et l'efficacité de Sifrol comprimés à libération prolongée, les patients ont reçu pour instruction de prendre le médicament à l'étude pendant ou en dehors des repas.

Alors que le poids corporel n'a pas d'impact sur l'AUC, il a été observé qu'il influençait le volume de distribution et par conséquent les concentrations maximales (Cmax). Une diminution du poids corporel de 30 kg entraîne une augmentation de la Cmax de 45 %. Cependant, dans des études de phase III menées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, aucune influence cliniquement significative du poids corporel sur l'effet thérapeutique et la tolérance de Sifrol comprimés à libération prolongée n'a été observée.

La cinétique du pramipexole est linéaire et les taux plasmatiques ne présentent que peu de variations interindividuelles. Chez l'homme, le taux de liaison du pramipexole aux protéines est très faible (< 20 %) et le volume de distribution est important (400 l). Chez le rat, il a été observé des concentrations élevées dans le tissu cérébral (environ 8 fois supérieures aux concentrations plasmatiques).

Chez l'homme, le pramipexole est faiblement métabolisé.

Le pramipexole est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Environ 90 % d'une dose marquée au carbone 14 est excrétée par voie rénale tandis que moins de 2 % sont retrouvés dans les selles. La clairance totale du pramipexole est d'environ 500 ml/min et la clairance rénale d'environ 400 ml/min. La demi-vie d'élimination (t½) est comprise entre 8 heures chez les patients jeunes et 12 heures chez les patients âgés.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de toxicité après doses réitérées ont montré que le pramipexole exerce des effets fonctionnels principalement au niveau de système nerveux central et du système génital femelle, probablement par exacerbation de son activité pharmacodynamique.

Des diminutions des pressions systolique et diastolique et de la fréquence cardiaque ont été observées chez le cobaye et, chez le singe, il a été noté un effet hypotenseur.

Les effets potentiels du pramipexole sur les fonctions de reproduction ont été étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n'a pas montré d'effet tératogène pour ces deux espèces, mais des effets embryotoxiques ont été mis en évidence chez le rat à des doses maternotoxiques. Étant donné le choix des espèces et le nombre limité de paramètres étudiés, les effets indésirables du pramipexole sur la grossesse et la fertilité masculine n'ont pas été totalement élucidés.

Un retard du développement sexuel (séparation préputiale et ouverture du vagin) a été observé chez les rats. La pertinence de ces données chez l'homme n'est pas connue.

Le pramipexole n'a pas montré d'effet génotoxique. Dans une étude de carcinogenèse, des rats mâles ont développé des hyperplasies et des adénomes des cellules de Leydig, dus à l'effet inhibiteur du pramipexole sur la prolactine. Cette manifestation n'apparaît pas cliniquement pertinente pour l'homme. Au cours de la même étude, il a été observé que l'administration de pramipexole à des doses supérieures ou égales à 2 mg/kg (de la forme sel) était associée à des dégénérescences de la rétine chez le rat albinos. Cette dernière manifestation n'a pas été mise en évidence chez le rat pigmenté ni lors d'une étude de carcinogenèse de deux ans chez la souris albinos ni chez les autres espèces étudiées.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/97/050/013 ; CIP 3400939749037 (2009, RCP rév 13.12.2010) 10 cp à 0,26 mg.
	EU/1/97/050/014 ; CIP 3400939749266 (2009, RCP rév 13.12.2010) 30 cp à 0,26 mg.
	EU/1/97/050/016 ; CIP 3400939749495 (2009, RCP rév 13.12.2010) 10 cp à 0,52 mg.
	EU/1/97/050/017 ; CIP 3400939749556 (2009, RCP rév 13.12.2010) 30 cp à 0,52 mg.
	EU/1/97/050/019 ; CIP 3400939749617 (2009, RCP rév 13.12.2010) 10 cp à 1,05 mg.
	EU/1/97/050/020 ; CIP 3400939749785 (2009, RCP rév 13.12.2010) 30 cp à 1,05 mg.
	EU/1/97/050/023 ; CIP 3400939749907 (2009, RCP rév 13.12.2010) 30 cp à 2,1 mg.


Prix :	4.24 euros (10 comprimés à 0,26 mg).
	11.62 euros (30 comprimés à 0,26 mg).
	7.93 euros (10 comprimés à 0,52 mg).
	22.71 euros (30 comprimés à 0,52 mg).
	15.29 euros (10 comprimés à 1,05 mg).
	42.96 euros (30 comprimés à 1,05 mg).
	74.30 euros (30 comprimés à 2,1 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
14, rue Jean-Antoine-de-Baïf. 75644 Paris cdx 13
Info médic et pharmacovigilance :
12, rue André-Huet. 51100 Reims
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Pharmacovigilance : Tél : 03 26 50 47 70

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