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ORDIPHA 500®


azithromycine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé dispersible sécable* à 500 mg (plat ; blanc) :  Boîte de 3, sous plaquette thermoformée. *  peut être divisé en deux demi-doses égales

COMPOSITION

 p cp
Azithromycine (DCI) dihydraté exprimé en azithromycine 
500 mg
Excipients : povidone K30, crospovidone, polysorbate 20, cellulose microcristalline, aspartam (E 951), saccharine sodique, arôme orange (E 413174), arôme pamplemousse (E 413178), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l'azithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles :
  • angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé ;
  • surinfections des bronchites aiguës ;
  • exacerbations des bronchites chroniques ;
  • infections stomatologiques.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :
Adulte :
  • Angines, infections stomatologiques : 500 mg (1 comprimé) par jour pendant 3 jours. Cette posologie, avec une durée d'administration courte de 3 jours, s'explique par les propriétés pharmacocinétiques particulières de l'azithromycine et le maintien de l'activité, dans ces indications, plusieurs jours après la dernière prise.
    Coût du traitement journalier : 3,41 euro(s).
  • Surinfections des bronchites aiguës, exacerbations des bronchites chroniques : 500 mg (1 comprimé) le premier jour puis 250 mg (½ comprimé) les 4 jours suivants. La durée de traitement sera de 5 jours.
  • Pas de modification de posologie chez le sujet âgé.
  • Même posologie chez les patients avec une insuffisance hépatique moyenne à modérée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Mode d'administration :

Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas, en une prise unique journalière.

Disperser le comprimé ou le ½ comprimé dans un verre d'eau avant la prise.


CONTRE-INDICATIONS

Absolues :
  • antécédents de réaction allergique à l'azithromycine ou à tout autre macrolide.
  • Alcaloïdes de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergotamine), cisapride : cf Interactions.
  • Phénylcétonurie en raison de la présence d'aspartam.
Relatives :
  • Agonistes dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, pergolide) : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Il n'est pas utile d'ajuster la posologie chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure à 40 ml/mn). En l'absence de données chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/mn, la prescription d'azithromycine doit être prudente.
Chez les patients avec une insuffisance hépatique moyenne (classe A) à modérée (classe B), il n'y a pas eu de changement marqué de la cinétique sérique de l'azithromycine par rapport à celle de patients aux fonctions hépatiques normales.
Chez ces patients, on constate une augmentation de l'élimination urinaire, peut-être pour compenser la clairance hépatique réduite. C'est pourquoi aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients avec une insuffisance hépatique moyenne à modérée.
Cependant, parce que le foie est la principale voie d'élimination de l'azithromycine, la prescription d'azithromycine n'est pas recommandée chez les patients avec une insuffisance hépatique importante ni chez les patients atteints de cholestase sévère.
Comme avec l'érythromycine et d'autres macrolides, de rares réactions allergiques graves à type d'oedème de Quincke et de réactions anaphylactiques ont été rapportées.
La possibilité d'une récurrence des manifestations après l'arrêt du traitement symptomatique nécessite la prolongation de la surveillance et éventuellement du traitement.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :
  • Alcaloïdes de l'ergot de seigle : dihydroergotamine, ergotamine (par extrapolation à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine) : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).
  • Cisapride (par extrapolation à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (diminution du métabolisme hépatique du cisapride).

Déconseillées :
  • Agonistes dopaminergiques : bromocriptine, cabergoline, pergolide (par extrapolation à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine) : augmentation des concentrations plasmatiques de l'agoniste dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.

Nécessitant des précautions d'emploi :
  • Anticoagulants oraux : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.
  • Ciclosporine : Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie. Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant le traitement par l'azithromycine et après son arrêt.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.


GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :
1er trimestre :
Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser l'azithromycine au cours du 1er trimestre de la grossesse. En effet, bien que les données animales chez le rongeur ne mettent pas en évidence d'effet malformatif, les données cliniques sont insuffisantes.
A partir du 2e trimestre :
En raison du bénéfice attendu, l'utilisation de l'azithromycine peut être envisagée à partir du 2e trimestre de la grossesse si besoin. En effet, bien que limitées, les données cliniques sont rassurantes en cas d'utilisation au-delà du 1er trimestre.

Allaitement :

Absence de données sur le passage dans le lait maternel.

L'innocuité de l'azithromycine chez la femme allaitante n'ayant pas été établie, la prescription ne sera effectuée que si les bénéfices attendus apparaissent supérieurs aux risques encourus.


EFFETS INDÉSIRABLES

  • Cutanéomuqueux et allergiques : rash, photosensibilité, arthralgies, urticaire, prurit, rarement oedème de Quincke, réactions anaphylactiques. De rares cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés.
  • Gastro-intestinaux : nausées, vomissements, dyspepsie, diarrhée (rarement sévère), douleurs abdominales, pancréatite. De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés.
  • Hépatiques : augmentation des enzymes hépatiques réversible à l'arrêt du traitement. Rares cas de nécrose hépatique et d'insuffisance hépatique ayant rarement engagé le pronostic vital. Cependant, aucun lien de causalité n'a pu être établi. Des cas isolés d'hépatite cholestatique ont été rapportés.
  • Neurologiques : sensations vertigineuses ; de rares cas de convulsions ont été rapportés.
  • Hématologiques : des cas isolés de thrombocytopénie ont été rapportés.
  • Psychiatriques : de rares cas de comportement agressif, nervosité, agitation et anxiété ont été rapportés.
  • Génitaux : vaginite.
  • Auditifs : de rares cas de troubles de l'audition avec acouphène ou surdité ont été rapportés.
  • Généraux : candidoses.

SURDOSAGE

Il n'existe pas de données à ce sujet.
Conduite à tenir : lavage gastrique et traitement symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique (code ATC : J01FA10 ; J : anti-infectieux).

Antibiotique de la famille des macrolides.

L'azithromycine est la première molécule de la classe des antibiotiques des azalides (famille des macrolides).

L'azithromycine agit en inhibant la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la partie 50 S du ribosome et en empêchant la translocation peptidique.

Spectre d'activité antibactérienne :
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : S <= 0,5 mg/l et R > 4 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.
Espèces sensibles :
  • Aérobies à Gram + : Bacillus cereus, Corynebacterium diphtheriae, entérocoques (50-75 %), Rhodococcus equi, staphylococcus méti-S, staphylococcus méti-R* (70-80 %), streptococcus B, streptococcus non groupable (30-40 %), Streptococcus pneumoniae (35-70 %), Streptococcus pyogenes (16-31 %).
  • Aérobies à Gram - : Bordetella pertussis, Branhamella catarrhalis, campylobacter, legionella, moraxella.
  • Anaérobies : actinomyces, bacteroides (30-60 %), eubacterium, mobiluncus, peptostreptococcus (30-40 %), porphyromonas, prevotella, Propionibacterium acnes.
  • Autres : Borrelia burgdorferi, chlamydia, coxiella, leptospires, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum.
Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :
  • Aérobies à Gram - : haemophilus, Neisseria gonorrhoeae.
  • Anaérobies : Clostridium perfringens.
  • Autres : Ureaplasma urealyticum.
Espèces résistantes :
  • Aérobies à Gram + : Corynebacterium jeikeium, Nocardia asteroides.
  • Aérobies à Gram - : acinetobacter, entérobactéries, pseudomonas, anaérobies, fusobacterium.
  • Autres : Mycoplasma hominis.
*  La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption - Distribution :
L'azithromycine est rapidement absorbée après administration orale.
L'absorption du comprimé n'est pas influencée par la prise de nourriture.
Le pic plasmatique est atteint en 2 à 3 heures.
Les études cinétiques ont mis en évidence des taux tissulaires d'azithromycine très supérieurs aux taux plasmatiques (pouvant atteindre 50 fois la concentration plasmatique maximale) reflétant la forte affinité tissulaire de la molécule. Il en ressort également que l'exposition globale à 1,5 g d'azithromycine administrée sur 3 jours ou sur 5 jours est similaire.
La demi-vie terminale d'élimination plasmatique, fidèle reflet de la demi-vie de déplétion tissulaire, est de 2 à 4 jours.
L'azithromycine est largement distribuée dans l'organisme : après prise unique de 500 mg, les concentrations observées dans les tissus cibles dépassent les CMI 90 des germes les plus souvent en cause dans les infections pulmonaires, amygdaliennes ou prostatiques.
Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).
Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de l'azithromycine sur les bactéries intracellulaires.
Dans les infections expérimentales, en phase active de phagocytose, les quantités d'azithromycine relarguées sont plus importantes que lors de la phase quiescente. Chez l'animal, cela conduit à la présence de fortes concentrations d'azithromycine au site de l'infection.
La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.
Élimination :
L'azithromycine est retrouvée principalement sous forme inchangée dans la bile et les urines.
Le foie est la principale voie de biotransformation de l'azithromycine, par N-déméthylation. La voie principale d'élimination est biliaire.
Il existe également une élimination urinaire mineure du produit. Lors d'un traitement d'une durée de 5 jours, le produit a pu être retrouvé dans les urines des 24 heures jusqu'à 3 semaines après la prise.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études toxicologiques à fortes doses, chez l'animal, une phospholipidose réversible a été observée.


MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
2 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMM3400939534794 (2009, RCP rév 23.12.2009).
  
Prix :10.22 euros (3 comprimés).

Remb Séc soc à 65 % dans toutes les indications sauf « Surinfections des bronchites aiguës ». Collect.


Laboratoires TONIPHARM
3, rue des Quatre-Cheminées
92100 Boulogne-Billancourt
Tél : 01 47 61 96 31. Fax : 01 47 61 96 32
Pharmacovigilance : Tél : 01 47 61 56 81

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