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ONGLYZA®

saxagliptine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 5 mg (biconvexe, rond, portant l'impression à l'encre bleue « 5 » d'un côté et « 4215 » de l'autre côté ; rose) : Boîte de 30 × 1 comprimé, sous plaquette thermoformée.Modèle hospitalier : Boîte de 90 × 1 comprimé, sous plaquette thermoformée.

COMPOSITION

	p cp
Saxagliptine (DCI) chlorhydrate exprimé en saxagliptine	5 mg

Excipients : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E 460i), croscarmellose sodique (E 468), stéarate de magnésium. Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol 3350, dioxyde de titane (E 171), talc (E 553b), oxyde de fer rouge (E 172). Encre d'impression : shellac, laque aluminium indigo carmin (E 132).

Teneur en lactose monohydraté : 99 mg/cp.

INDICATIONS

Onglyza est indiqué chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie :

en association avec la metformine, lorsque la metformine seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d'un exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
en association avec un sulfamide hypoglycémiant, lorsque le sulfamide hypoglycémiant seul, associé à un régime alimentaire et à la pratique d'un exercice physique, n'assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels l'utilisation de metformine est considérée comme inappropriée.
en association avec une thiazolidinedione, lorsque la thiazolidinedione seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d'un exercice physique, n'assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels l'utilisation d'une thiazolidinedione est considérée comme appropriée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

En association :: La dose recommandée d'Onglyza est de 5 mg une fois par jour en association avec la metformine, une thiazolidinedione ou un sulfamide hypoglycémiant.; Coût du traitement journalier : 1,51 euro(s).; L'efficacité et la tolérance de saxagliptine en trithérapie orale en association avec la metformine et une thiazolidinedione ou en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant n'ont pas été établies.

Populations particulières :

Patient insuffisant rénal :: Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. L'expérience des essais cliniques avec Onglyza chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère est limitée. Par conséquent, l'utilisation d'Onglyza n'est pas recommandée chez ces patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Patient insuffisant hépatique :: Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (cf Pharmacocinétique). La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Sujet âgé (>= 65 ans) :: Aucune adaptation de la dose n'est recommandée en fonction de l'âge uniquement. L'expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée et une attention particulière est requise lorsque l'on traite cette population (cf également Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

Population pédiatrique :: La tolérance et l'efficacité d'Onglyza chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies : il n'y a pas de données disponibles.

Mode d'administration :

Onglyza peut être pris au cours ou en dehors des repas à n'importe quel moment de la journée.

Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu'il s'en rend compte. Il ne doit pas prendre une double dose le même jour.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Général :: Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique. La saxagliptine n'a pas été étudiée en association avec l'insuline.

Insuffisance rénale :: L'expérience des essais cliniques avec la saxagliptine chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère est limitée.; Par conséquent l'utilisation d'Onglyza n'est pas recommandée chez ces patients (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée et n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf Posologie et Mode d'administration).

Utilisation avec les sulfamides hypoglycémiants :: Les sulfamides hypoglycémiants sont connus pour entraîner des hypoglycémies. C'est pourquoi une dose plus faible de sulfamides hypoglycémiants peut être nécessaire afin de réduire le risque d'hypoglycémie, lors d'une utilisation en association avec Onglyza.

Réactions d'hypersensibilité :: Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà présenté une réaction d'hypersensibilité grave à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4).

Sujets âgés :: L'expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée et une attention particulière est requise lorsque l'on traite cette population (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

Troubles cutanés :: Des lésions cutanées ulcératives et nécrotiques ont été rapportées chez les singes au niveau des extrémités dans les études de toxicologie non clinique (cf Sécurité préclinique). Bien qu'une augmentation de l'incidence des lésions cutanées n'ait pas été observée lors des essais cliniques, l'expérience est limitée chez les patients présentant des complications cutanées liées au diabète.; Des cas d'éruption cutanée ont été rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP-4 depuis leur commercialisation. Les éruptions cutanées sont également mentionnées comme un événement indésirable d'Onglyza (cf Effets indésirables). Par conséquent, conformément aux soins de routine des patients diabétiques, la surveillance des troubles cutanés, tels que des cloques, une ulcération ou une éruption cutanée est recommandée.

Insuffisance cardiaque :: L'expérience chez les patients insuffisants cardiaques de classe NYHA I-II est limitée, et il n'y a pas d'expérience dans les études cliniques avec la saxagliptine chez les patients de classe NYHA III-IV.

Patients immunodéprimés :: Les patients immunodéprimés, tels que les patients qui ont subi une transplantation d'organe ou les patients atteints d'un syndrome de l'immunodéficience humaine, n'ont pas été étudiés dans le programme clinique d'Onglyza. Par conséquent, l'efficacité et le profil de tolérance de la saxagliptine n'ont pas été établis chez ces patients.

Utilisation avec les inducteurs puissants du CYP 3A4 :: L'utilisation d'inducteurs du CYP 3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine peuvent réduire l'effet hypoglycémiant d'Onglyza (cf Interactions).

Lactose :: Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficience en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Les données cliniques présentées ci-dessous indiquent que le risque d'interactions cliniquement significatives avec des médicaments administrés conjointement est faible.
Le métabolisme de la saxagliptine est principalement médié par le cytochrome P450 3A4/5 (CYP 3A4/5). Au cours d'études in vitro, la saxagliptine et son principal métabolite n'ont pas inhibé le CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 ; ils ne sont pas non plus inducteurs du CYP 1A2, 2B6, 2C9 3A4. Au cours d'études cliniques réalisées chez des sujets sains, ni la pharmacocinétique de la saxagliptine ni celle de son principal métabolite n'ont été modifiées de manière significative par la metformine, le glibenclamide, la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l'oméprazole, les antiacides ou la famotidine. En outre, la saxagliptine n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la pioglitazone, de la digoxine, de la simvastatine, du diltiazem ou du kétoconazole.
L'administration concomitante de la saxagliptine avec le diltiazem, inhibiteur modéré de CYP3A4/5, augmente la Cmax et l'ASC de la saxagliptine respectivement de 63 % et de 2,1 fois, et les valeurs correspondantes pour le métabolite actif sont diminuées respectivement de 44 % et 34 %.
L'administration concomitante de la saxagliptine avec le kétoconazole, inhibiteur puissant de CYP 3A4/5, augmente la Cmax et l'ASC de la saxagliptine respectivement de 62 % et de 2,5 fois, et les valeurs correspondantes pour le métabolite actif sont diminuées respectivement de 95 % et 88 %.
L'administration concomitante de la saxagliptine avec la rifampicine, inducteur puissant de CYP 3A4/5, réduit la Cmax et l'ASC de la saxagliptine respectivement de 53 % et de 76 %. L'exposition de son métabolite actif et l'inhibition plasmatique de l'activité DPP-4 dans l'intervalle de dose n'étaient pas influencé par la rifampicine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
L'administration conjointe de saxagliptine et d'inducteurs du CYP 3A4/5 autres que la rifampicine (tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, et la phénytoïne) n'a pas été étudiée et pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de saxagliptine et une augmentation des concentrations de son métabolite principal. Le contrôle glycémique doit être évalué avec attention lorsque la saxagliptine est utilisée de façon concomitante avec un inducteur puissant du CYP 3A4.
Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, de produits de phytothérapie ou de l'alcool sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été spécifiquement étudiés.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L'utilisation de la saxagliptine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu. Onglyza ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement :

On ne sait pas si la saxagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont montré que la saxagliptine et/ou son métabolite sont excrétés dans le lait maternel.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre le traitement en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fécondité :

L'effet de la saxagliptine sur la fécondité dans l'espèce humaine n'a pas été étudiée. Des effets sur la fécondité ont été observés chez les rats mâles et femelles à fortes doses produisant des signes apparents de toxicité (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Onglyza devrait avoir une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, en cas de conduite de véhicule ou d'utilisation de machines, il convient de tenir compte du fait que des vertiges ont été rapportés dans les études avec de la saxagliptine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité :: Un total de 4148 patients atteints de diabète de type 2 incluant 3021 patients traités par Onglyza ont été randomisés dans 6 études cliniques d'efficacité et de tolérance, contrôlées en double aveugle, visant à évaluer les effets d'Onglyza sur le contrôle de la glycémie.; Dans une analyse poolée, l'incidence globale d'événements indésirables chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg a été similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Les arrêts de traitement en raison d'événements indésirables ont été plus fréquents chez les patients recevant la saxagliptine 5 mg que chez les patients sous placebo (3,3 % comparé à 1,8 %).

Liste tabulée des effets indésirables :

Les effets indésirables rapportés (indépendamment de l'évaluation de causalité par l'investigateur) chez au moins >= 5 % des patients traités avec la saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo ou qui ont été rapportés chez >= 2 % de patients traités avec la saxagliptine 5 mg et chez >= 1 % plus fréquemment comparé au placebo sont présentés dans le tableau 1.

Les effets indésirables sont listés par classe de système d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ou très rare (< 1/ 10 000), non connue (ne pouvant être estimée selon les données disponibles).

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables par classe de système d'organes
Effets indésirables par classe de système d'organe	Fréquence des effets indésirables par traitement
Effets indésirables par classe de système d'organe	Saxagliptine en monothérapie	Saxagliptine + metformine⁽¹⁾	Saxagliptine + un sulfamide hypoglycémiant (glibenclamide)	Saxagliptine + une thiazolidinedione
Infections et infestations :
Infections des voies respiratoires supérieures	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Infections des voies urinaires	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Gastroentérites	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Sinusites	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Rhinopharyngites	-	Fréquent⁽²⁾	-	-
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Hypoglycémies	-	-	Très fréquent⁽³⁾	-
Affections du système nerveux :
Céphalées	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Affections gastro-intestinales :
Vomissements	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Troubles généraux :
OEdèmes périphériques	-	-	-	Fréquent⁽⁴⁾

⁽¹⁾ Inclut la saxagliptine en ajout à la metformine et en association initiale avec la metformine.

⁽²⁾ Uniquement en association initiale.

⁽³⁾ Pas de différence statistiquement significative par rapport au placebo. L'incidence des hypoglycémies confirmées était peu fréquente pour Onglyza 5 mg (0,8 %) et placebo (0,7 %).

⁽⁴⁾ Tous les effets indésirables rapportés d'oedème périphérique ont été d'intensité légère à modérée et aucun n'a entraîné l'arrêt du traitement.

Description d'effets indésirables sélectionnés :

En plus des effets indésirables décrits ci-dessus, des événements indésirables secondaires ayant été rapportés indépendamment d'une relation de causalité avec le traitement et survenant plus fréquemment chez les patients traités avec Onglyza incluent une hypersensibilité (0,6 % versus 0 %) et une éruption cutanée (1,4 % versus 1 %) par comparaison avec le placebo.

Les événements indésirables, considérés par l'investigateur comme au moins possiblement liés au traitement et rapportés chez au moins 2 patients de plus traités avec la saxagliptine 5 mg par rapport au contrôle, sont décrits ci-dessous :

En monothérapie : étourdissements (fréquent) et fatigue (fréquent).
En association à la metformine : dyspepsie (fréquent) et myalgie (fréquent).
En association à un sulfamide hypoglycémiant (glibenclamide) : fatigue (peu fréquent), dyslipidémie (peu fréquent) et hypertriglycéridémie (peu fréquent).
En association initiale avec la metformine : gastrite (fréquent), arthralgie (peu fréquent), myalgie (peu fréquent) et dysfonction érectile (peu fréquent).

Tests biologiques :: Dans l'ensemble des études cliniques, l'incidence des événements indésirables biologiques a été similaire chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg et chez les patients traités par placebo. Une légère diminution du nombre absolu de lymphocytes a été observée. Pour un nombre absolu moyen de lymphocytes avant traitement d'environ 2200 cellules/µl, une diminution moyenne d'environ 100 cellules/µl a été observée comparativement au placebo dans une analyse poolée contrôlée versus placebo. Le nombre moyen de lymphocytes est resté stable lors d'une administration quotidienne allant jusqu'à 102 semaines. Les diminutions du nombre de lymphocytes n'ont pas été associées à des effets indésirables cliniquement significatifs. La significativité clinique de cette diminution du nombre de lymphocytes comparativement au placebo n'est pas connue.

SURDOSAGE

L'administration d'Onglyza s'est révélée sûre et bien tolérée, sans effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc ni sur la fréquence cardiaque pour des doses orales quotidiennes atteignant 400 mg pendant 2 semaines (80 fois la dose recommandée).
En cas de surdosage, des mesures appropriées de maintien des fonctions vitales doivent être mises en oeuvre selon l'état clinique du patient. La saxagliptine et son principal métabolite peuvent être éliminés par hémodialyse (23 % de la dose en 4 heures).

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 [DPP-4] (code ATC : A10BH03).

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :: La saxagliptine est un inhibiteur très puissant (Ki : 1,3 nM), sélectif, réversible et compétitif de la DPP-4. Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'administration de saxagliptine a entraîné l'inhibition de l'activité enzymatique de la DPP-4 pendant une période de 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP-4 a entraîné une multiplication par 2 à 3 des concentrations circulantes des hormones incrétines actives, telles que le glucagon like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dépendant insulinotropic polypeptide (GIP), une diminution des concentrations de glucagon et une augmentation de la capacité de réponse au glucose des cellules bêta, entraînant une élévation des concentrations du peptide-C et de l'insuline. L'élévation de l'insuline sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et à une diminution des variations de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas. La saxagliptine améliore le contrôle de la glycémie en réduisant les concentrations de glucose à jeun et postprandiales chez les patients atteints de diabète de type 2.

Efficacité et tolérance clinique :: Un total de 4148 patients atteints de diabète de type 2 incluant 3021 patients traités par saxagliptine ont été randomisés dans 6 études cliniques d'efficacité et de tolérance, contrôlées en double aveugle, visant à évaluer les effets de la saxagliptine sur le contrôle de la glycémie. Dans ces études, il y avait 634 patients qui étaient âgés de 65 ans et plus alors qu'il y avait 59 patients âgés de 75 ans et plus. Le traitement par la saxagliptine 5 mg une fois par jour, a entraîné des améliorations cliniquement et statistiquement significatives de l'hémoglobine A1c (HbA1c), de la glycémie à jeun (FGP) et de la glycémie postprandiale (GPP) comparativement au placebo en monothérapie, en association à la metformine (traitement initial ou en ajout), en association avec un sulfamide hypoglycémiant et en association avec une thiazolidinedione (cf tableau 2).; Il n'a pas été observé de modification apparente du poids corporel associée à la saxagliptine. Des diminutions de l'HbA1c ont été observées dans différents sous-groupes constitués avant traitement en fonction du sexe, de l'âge, de la race et de l'indice de masse corporelle (IMC) et des valeurs élevées initiales de HbA1c ont été associées à une variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale plus importante avec la saxagliptine.

La saxagliptine en monothérapie :: Deux études en double aveugle contrôlées versus placebo de 24 semaines ont été réalisées pour évaluer l'efficacité et la tolérance de la saxagliptine en monothérapie chez des patients atteints de diabète de type 2. Dans ces deux études, un traitement avec la saxagliptine une fois par jour a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c.

La saxagliptine en ajout à la metformine :: Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines, en ajout de metformine, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de la saxagliptine en association avec la metformine chez des patients dont le contrôle de la glycémie n'était pas adéquat (HbA1c : 7-10 %) sous metformine seule.; La saxagliptine (n = 186) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo (n = 175). Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun sous saxagliptine 5 mg plus metformine ont été maintenues jusqu'à la semaine 102. La variation de l' HbA1c avec saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 31), comparativement au placebo plus metformine (n = 15) était de - 0,8 % à la semaine 102.

La saxagliptine en ajout à la metformine comparée à un sulfamide hypoglycémiant en ajout à la metformine :: Une étude de 52 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de la saxagliptine 5 mg en combinaison avec la metformine (428 patients) en comparaison avec un sulfamide hypoglycémiant (glipizide, 5 mg ajusté quand nécessaire jusqu'à 20 mg, dose moyenne de 15 mg) en combinaison avec la metformine (430 patients) chez 858 patients avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c 6,5 % - 10 %) lorsque traités uniquement par la metformine. La dose moyenne de metformine était approximativement de 1900 mg dans chaque groupe de traitement. Après 52 semaines, les groupes saxagliptine et glipizide présentaient des réductions moyennes d'HbA1c similaires par rapport à la valeur initiale dans l'analyse per protocole (respectivement - 0,7 % vs - 0,8 %, HbA1c moyenne de départ de 7,5 % pour les deux groupes). L'analyse en intention de traiter a donné des résultats cohérents. La réduction de la glycémie à jeun était légèrement inférieure dans le groupe saxagliptine et il y a eu plus d'arrêt de traitement (3,5 % vs 1,2 %) suite à un manque d'efficacité évaluée sur le critère de la glycémie à jeun pendant les 24 premières semaines de l'étude. Sous saxagliptine, une proportion significativement plus faible de patients ont eu une hypoglycémie, 3 % (19 événements chez 13 sujets) vs 36,3 % (750 événements chez 156 patients) pour le glipizide. Les patients traités par la saxagliptine présentent une diminution de poids significative par rapport à la valeur initiale comparé à une prise de poids chez les patients sous glipizide (- 1,1 versus + 1,1 kg).

La saxagliptine en ajout à la metformine comparée à la sitagliptine en ajout à la metformine :: Une étude de 18 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de la saxagliptine 5 mg en association à la metformine (403 patients), en comparaison à la sitagliptine 100 mg en association à la metformine (398 patients) chez 801 patients ayant un contrôle inadéquat de la glycémie avec de la metformine seule. Après 18 semaines, la saxagliptine était non inférieure à la sitagliptine sur la réduction moyenne de l'HbA1c à partir de la valeur initiale pour les deux analyses en per protocole et sur les analyses complètes. La saxagliptine s'est montrée non inférieure à la sitagliptine pour la réduction moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale pour l'analyse per protocole et l'analyse complète. Les réductions de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale selon l'analyse per protocole étaient respectivement de - 0,5 % (moyenne et médiane) et - 0,6 % (moyenne et médiane) pour la saxagliptine et la sitagliptine. Dans le cadre de l'analyse complète, les réductions moyennes étaient respectivement de - 0,4 % et - 0,6 % pour la saxagliptine et la sitagliptine, avec des réductions médianes de - 0,5 % pour les deux groupes.

La saxagliptine en association à la metformine en traitement initial :: Une étude de 24 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de la saxagliptine 5 mg en association à la metformine comme traitement initial chez des patients naïfs de traitement dont le contrôle de la glycémie n'était pas adéquat (HbA1c : 8-12 %). En traitement initial, l'association de la saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 306) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale en comparaison à la saxagliptine (n = 317) ou à la metformine seule (n = 313) comme traitement initial. Des réductions du taux d'HbA1c entre l'inclusion et la semaine 24 ont été observées dans tous les sous-groupes évalués définis selon le taux initial d'HbA1c, avec des réductions plus importantes observées chez les patients dont le taux initial d'HbA1c était >= 10 % (cf tableau 2). Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun chez les patients traités initialement par saxagliptine 5 mg plus metformine ont été maintenues jusqu'à la semaine 76. La variation de l'HbA1c sous saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 177) comparativement à la metformine plus placebo (n = 147) était de - 0,5 % à la semaine 76.

La saxagliptine en ajout à un traitement par glibenclamide :: Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines, en ajout du glibenclamide, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de la saxagliptine en association au glibenclamide chez des patients dont le contrôle de la glycémie n'était pas adéquat au moment de l'inclusion (HbA1c : 7,5-10 %) avec une dose submaximale de glibenclamide seul (n = 264). La saxagliptine, en association avec une dose intermédiaire fixe d'un sulfamide hypoglycémiant (7,5 mg de glibenclamide), a été comparée à une augmentation de la dose de glibenclamide (environ 92 % des patients dans le groupe placebo plus glibenclamide ont eu une augmentation de la dose jusqu'à une dose quotidienne totale finale de 15 mg). La saxagliptine (n = 250) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c et de la glycémie à jeun, et de la glycémie postprandiale par rapport à la titration de glibenclamide à des doses plus élevées. Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun sous saxagliptine 5 mg ont été maintenues jusqu'à la semaine 76. La variation de l'HbA1c sous saxagliptine 5 mg (n = 56) comparée à la titration du glibenclamide plus placebo (n = 27) était de - 0,7 % à la semaine 76.

La saxagliptine en ajout à un traitement par thiazolidinedione :

Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de la saxagliptine en association à une thiazolidinedione (TZD) chez des patients dont le contrôle de la glycémie n'était pas adéquat (HbA1c : 7-10,5 %) sous TZD seule. La saxagliptine (n = 183) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo (n = 180). Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun suivant le traitement avec de la saxagliptine 5 mg ont été maintenues jusqu'à la semaine 76. La variation de l'HbA1c avec la saxagliptine 5 mg comparativement à une thiazolidinedione plus placebo était de - 0,9 % à la semaine 76.

Tableau 2 : Principaux résultats d'efficacité d'Onglyza 5 mg une fois par jour dans les essais contrôlés contre placebo et dans les essais en « add-on thérapie »
	Taux initiaux moyens d'HbA1c (%)	Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales⁽¹⁾ (%) à la 24^e semaine	Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%) à la 24^e semaine (IC 95 %)
Études en monothérapie :
Étude CV181011 (n = 103)	8,0	- 0,5	- 0,6 (- 0,9, - 0,4)⁽³⁾
Étude CV181038 (n = 69)	7,9	- 0,7 (matin)	- 0,4 (- 0,7, - 0,1)⁽⁴⁾
(n = 70)	7,9	- 0,6 (soir)	- 0,4 (- 0,6, - 0,1)⁽⁵⁾
Études en ajout/Études en association initiale :
Étude CV181014 : ajout de metformine (n = 186)	8,1	- 0,7	- 0,8 (- 1,0, - 0,6)⁽³⁾
Étude CV181040 : ajout de SU⁽²⁾ (n = 250)	8,5	- 0,6	- 0,7 (- 0,9, - 0,6)⁽³⁾
Étude CV181013 : ajout de TZD (n = 183)	8,4	- 0,9	- 0,6 (- 0,8, - 0,4)⁽³⁾
Étude CV181039 : association initiale avec metformine⁽⁶⁾
Population totale (n = 306)	9,4	- 2,5	- 0,5 (- 0,7, - 0,4)⁽⁷⁾
Groupe avec valeur initiale d' HbA1c >= 10 % (n = 107)	10,8	- 3,3	- 0,6 (- 0,9, - 0,3)⁽⁸⁾

n = patients randomisés (efficacité primaire - analyse en intention de traiter).

⁽¹⁾ Variation moyenne ajustée par rapport à l'inclusion, ajustée en fonction de la valeur initiale (ANCOVA).

⁽²⁾ Groupe placebo : augmentation de la dose quotidienne totale de glibenclamide de 7,5 à 15 mg.

⁽³⁾ p < 0,0001 par rapport au placebo.

⁽⁴⁾ p = 0,0059 par rapport au placebo.

⁽⁵⁾ p = 0,0157 par rapport au placebo.

⁽⁶⁾ Augmentation posologique de la metformine de 500 à 2000 mg par jour en fonction de la tolérance.

⁽⁷⁾ La variation moyenne du taux d'HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine + metformine et metformine seule (p < 0,0001).

⁽⁸⁾ La variation moyenne du taux d'HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine + metformine et metformine seule.

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite s'est révélée similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.

Absorption :: La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de saxagliptine et de son principal métabolite ayant été atteintes en respectivement 2 et 4 heures (Tmax). Les valeurs de Cmax et d'ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l'augmentation de la dose de saxagliptine, et cette proportionnalité à la dose était observée à des doses allant jusqu'à 400 mg. Après administration d'une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets sains, les valeurs d'ASC plasmatique moyenne pour la saxagliptine et son principal métabolite ont été de 78 ng x h/ml et de 214 ng x h/ml, respectivement. Les valeurs de Cmax plasmatique correspondantes étaient de 24 ng/ml et 47 ng/ml, respectivement. Les coefficients de variation intra-sujets pour la Cmax et l'ASC de la saxagliptine ont été inférieurs à 12 %.; L'inhibition plasmatique de l'activité de la DPP-4 par la saxagliptine pendant au moins 24 heures après administration orale de saxagliptine est due à une puissance élevée, une affinité élevée et une liaison importante au site actif.

Interaction avec les aliments :: L'alimentation a eu des effets relativement modestes sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez les sujets sains. La prise simultanée d'aliments (repas riche en lipides) n'a entraîné aucune modification de la Cmax de la saxagliptine, et s'est accompagnée d'une augmentation de 27 % de l'ASC, comparativement à l'administration à jeun. Le temps nécessaire pour atteindre la Cmax (Tmax) a été allongé d'environ 0,5 heure lorsque la saxagliptine a été administrée avec des aliments comparativement à une administration à jeun. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Distribution :: In vitro, la liaison aux protéines de la saxagliptine et de son principal métabolite dans le sérum humain est négligeable. En conséquence, des modifications des taux sanguins de protéines dans certaines maladies (par exemple, insuffisance rénale ou hépatique) ne sont pas susceptibles de modifier la distribution de la saxagliptine.

Biotransformation :: La biotransformation de la saxagliptine est principalement médiée par le cytochrome P450 3A4/5 (CYP 3A4/5). Le principal métabolite de la saxagliptine est également un inhibiteur compétitif, sélectif et réversible de la DPP-4, dont la puissance est égale à 50 % de celle de la saxagliptine.

Élimination :: Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t_1/2) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal sont respectivement de 2,5 heures et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t_1/2 pour l'inhibition de la DPP-4 plasmatique est de 26,9 heures. La saxagliptine est éliminée par voies rénale et hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au ¹⁴C, 24 %, 36 % et 75 % de la dose ont été excrétés dans l'urine sous forme de saxagliptine, de son principal métabolite et de radioactivité totale, respectivement. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~ 230 ml/min) a été supérieure au taux moyen de filtration glomérulaire estimé (~ 120 ml/min), indiquant une excrétion rénale active. Pour le principal métabolite, les valeurs de clairance rénale ont été comparables au taux de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les fèces, ce qui correspond à la fraction de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou à la part non absorbée du médicament dans l'appareil digestif.

Linéarité :: La Cmax et l'ASC de la saxagliptine et de son métabolite principal ont augmenté de manière proportionnelle à la dose de saxagliptine. Il n'a pas été observé d'accumulation notable de la saxagliptine ni de son métabolite principal lors d'une administration quotidienne répétée, quel que soit le niveau de dose. Aucune dépendance à la dose ni au temps n'a été constatée en ce qui concerne la clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal, sur 14 jours d'administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg.

Populations particulières :

Insuffisance rénale :
Une étude en ouvert portant sur une seule dose a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de la saxagliptine (dose orale de 10 mg) chez des sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique, en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale. Chez les sujets avec une insuffisance rénale légère (> 50 à <= 80 ml/min), modérée (>= 30 à <= 50 ml/min) ou sévère (19-30 ml/min), les expositions à la saxagliptine étaient respectivement 1,2, 1,4 et 2,1 fois plus élevées, et les expositions au BMS-510849 étaient respectivement 1,7, 2,9 et 4,5 fois plus élevées que ceux observés chez les patients avec une fonction rénale normale (> 80 ml/min).
Insuffisance hépatique :
Chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A), modérée (Child-Pugh classe B) ou sévère (Child-Pugh classe C), les expositions à la saxagliptine étaient respectivement 1,1, 1,4 et 1,8 fois plus élevées, et les expositions au BMS-510849 étaient respectivement 22 % , 7 % et 33 % inférieures à celles observées chez les sujets sains.
Sujets âgés (>= 65 ans) :
Les patients âgés (65-80 ans) ont une ASC de 60 % supérieure à celle des patients jeunes (18-40 ans). Ceci n'est pas considéré cliniquement significatif.
C'est pourquoi aucune adaptation de la dose d'Onglyza n'est recommandée en fonction de l'âge uniquement.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Chez des singes cynomolgus, la saxagliptine a produit des lésions cutanées réversibles (croûtes ulcérations et nécrose) au niveau des extrémités (queue, doigts, scrotum et/ou nez) à des doses >= 3 mg/kg/jour. La dose associée à l'absence d'effet (NOEL) pour les lésions est de 1 à 2 fois supérieur à l'exposition humaine de saxagliptine et de son métabolite principal, respectivement, à la dose recommandée chez l'homme de 5 mg/jour (RHD). La pertinence clinique des lésions cutanées n'est pas connue, cependant il n'a pas été observé de corrélations cliniques aux lésions cutanées chez le singe lors des essais cliniques conduits avec la saxagliptine chez l'homme.

Des cas liés à l'immunité d'hyperplasie lymphoïde non progressive minimale au niveau de la rate, des ganglions lymphatiques et de la moelle osseuse sans aucune séquelle ont été reportés chez toutes les espèces testées à des expositions commençant à partir de 7 fois la dose recommandée chez l'homme.

Chez le chien, la saxagliptine a entraîné une toxicité gastro-intestinale incluant des selles sanglantes/mucoïdes et une entéropathie aux doses élevées avec une absence d'effet pour une exposition correspondant à 4 fois et 2 fois la dose recommandée pour l'homme de saxagliptine et de son métabolite respectivement.

La saxagliptine n'est pas génotoxique selon la série de tests conventionnels de génotoxicité in vitro et in vivo. Aucun potentiel carcinogène n'a été observé dans les essais de carcinogenèse sur 2 ans chez les rats et les souris.

Des effets sur la fertilité ont été observés chez les rats mâles et des rats femelles à des doses élevées produisant d'autres signes de toxicité. La saxagliptine n'a pas montré d'effet tératogène aux doses auxquelles elle a été évaluée chez le rat et le lapin. À des doses élevées chez le rat, la saxagliptine a entraîné un retard de l'ossification (retard de développement) du pelvis foetal et une diminution du poids corporel du foetus (en présence d'une toxicité maternelle) avec l'absence d'effet (NOEL) de 303 et 30 fois supérieure à l'exposition humaine de la saxagliptine et de son métabolite principal, respectivement, pour la dose recommandée chez l'homme. Chez le lapin, les effets de la saxagliptine se sont limités à des variations mineures du squelette observées uniquement à des doses toxiques pour la mère (avec une dose associée à l'absence d'effet (NOEL) de 158 et 224 fois la dose recommandée pour l'homme pour la saxagliptine et son métabolite principal). Lors d'une étude de développement pré et postnatal chez le rat, la saxagliptine a causé des diminutions du poids de la progéniture à des doses toxiques maternelles avec une dose associée à l'absence d'effet (NOEL) de 488 et 45 fois la dose recommandée chez l'homme de saxagliptine et de son métabolite principal, respectivement. Les effets sur le poids corporel de la progéniture ont été observés respectivement jusqu'au jour 92 après la naissance chez les femelles et jusqu'au jour 120 après la naissance chez les mâles.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/09/545/009 ; CIP 3400939735887 (RCP rév 06.09.2010) 30 cp.
	EU/1/09/545/010 ; CIP 3400957595630 (RCP rév 06.09.2010) 90 cp.


Prix :	45.38 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèle hospitalier : Collect.

Titulaire de l'AMM : Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge Middlesex, UB8 1DH, Royaume-Uni.

BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (N° Azur) : 08 10 41 05 00. Fax : 01 58 83 66 98 E-mail : infomed@bms.com

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