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CIMZIA®

certolizumab pegol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable SC à 200 mg (claire à opalescente ; incolore à jaune) : Boîte de 2 seringues préremplies de 1 ml + 2 tampons alcoolisés.

COMPOSITION

	p seringue
Certolizumab pegol^* (DCI)	200 mg

Excipients : acétate de sodium, chlorure de sodium, eau ppi.

Le pH de la solution est d'environ 4,7.

^* Le certolizumab pegol est un fragment Fab' d'anticorps humanisé recombinant, dirigé contre le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFalpha), exprimé dans Escherichia coli, et conjugué à du polyéthylène glycol (PEG).

INDICATIONS

Cimzia, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, de l'adulte, lorsque la réponse aux traitements de fond (DMARDs), y compris le méthotrexate, est inadéquate.
Cimzia peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée.
Il a été montré que Cimzia ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles, lorsqu'il est administré en association au méthotrexate.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement par Cimzia doit être initié et contrôlé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Une carte spéciale de surveillance devra être remise aux patients traités par Cimzia.
Posologie :

La dose initiale recommandée de Cimzia pour les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde est de 400 mg (2 injections de 200 mg chacune, le même jour) aux semaines 0, 2 et 4, suivie d'une dose d'entretien de 200 mg toutes les 2 semaines. Lorsque cela est approprié, l'administration de MTX devra être poursuivie pendant le traitement par Cimzia.

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue au cours des 12 premières semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être reconsidérée avec attention chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été observé à l'issue des 12 premières semaines de traitement.

Oubli d'une dose :: Il faut recommander aux patients qui ont oublié une dose, d'injecter celle-ci dès qu'ils s'en aperçoivent puis, de s'injecter les doses suivantes toutes les 2 semaines aux dates initialement prévues.

Population pédiatrique (< 18 ans) :: La sécurité et l'efficacité de Cimzia chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Sujet âgé (>= 65 ans) :: Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucun effet de l'âge (cf Pharmacocinétique).

Insuffisant rénal et insuffisant hépatique :: Cimzia n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être faite (cf Pharmacocinétique).

Mode d'administration :

Le contenu total (1 ml) de la seringue préremplie doit être injecté, par voie sous-cutanée uniquement. Les sites d'injection adaptés sont la cuisse ou l'abdomen.

Après une formation adaptée à la technique d'injection et avec un suivi médical adéquat, les patients peuvent s'auto-injecter Cimzia, si leur médecin le juge approprié.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis ou infections opportunistes ; cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA, classes III/IV) ; cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Infections :

Les patients doivent être surveillés étroitement afin de détecter les signes et symptômes d'infections, dont la tuberculose, avant, pendant et après le traitement par Cimzia. L'élimination du certolizumab pegol pouvant durer jusqu'à 5 mois, la surveillance devra être poursuivie pendant toute cette période (cf Contre-indications).

Le traitement par Cimzia ne doit pas être initié chez les patients ayant des infections évolutives, cliniquement importantes, y compris des infections chroniques ou localisées, tant que celles-ci ne sont pas contrôlées (cf Contre-indications).

Les patients chez qui apparaît une nouvelle infection en cours de traitement par Cimzia doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. En cas d'apparition d'une nouvelle infection grave, l'administration de Cimzia doit être interrompue jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée. Le médecin devra faire preuve de prudence avant d'utiliser Cimzia chez des patients ayant des antécédents d'infections récidivantes ou des conditions sous-jacentes susceptibles de les prédisposer aux infections, y compris un traitement concomitant par des médicaments immunosuppresseurs.

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent ne pas présenter de symptômes caractéristiques d'une infection, dont la fièvre, en raison de leur maladie et des traitements médicamenteux concomitants. La détection précoce de toute infection, en particulier les tableaux cliniques atypiques d'infection grave, est donc essentielle pour minimiser les retards de diagnostic et d'initiation d'un traitement.

Des infections graves, incluant sepsis et tuberculose (miliaire, disséminée et extrapulmonaire), et des infections opportunistes (par exemple : histoplasmose, nocardiose, candidose) ont été rapportées chez des patients traités par Cimzia. Certains de ces événements ont eu une issue fatale.

Tuberculose :
Avant l'initiation du traitement par Cimzia, tous les patients doivent faire l'objet d'une recherche de tuberculose active ou inactive (latente). Ce bilan doit comprendre un interrogatoire médical complet avec recherche d'antécédents personnels de tuberculose, de contacts antérieurs éventuels avec des personnes atteintes de tuberculose active et d'exposition à des traitements immunosuppresseurs antérieurs et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, tels qu'une intradermo-réaction à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devront être réalisés chez tous les patients (en tenant compte des recommandations nationales). Il est recommandé de reporter la date de réalisation de ces tests sur la carte de surveillance du patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test intradermique à la tuberculine peut donner des faux-négatifs, en particulier chez les patients gravement malades ou immunodéprimés.
En cas de diagnostic d'une tuberculose active avant ou pendant le traitement, Cimzia ne doit pas être initié ou doit être interrompu (cf Contre-indications).
En cas de suspicion d'une tuberculose inactive (« latente »), un médecin ayant une expertise dans le traitement de la tuberculose doit être consulté. Dans toutes les situations décrites ci-dessous, le rapport bénéfice/risque du traitement par Cimzia devra être très soigneusement évalué.
En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, un traitement antituberculeux adapté doit être mis en oeuvre avant de commencer le traitement par Cimzia, en tenant compte des recommandations nationales. Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'initiation de Cimzia chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active, pour lesquels l'administration d'un traitement antituberculeux approprié n'a pu être confirmée, ainsi que chez les patients à risque significatif de tuberculose malgré un test négatif pour une tuberculose latente. En cas de suspicion d'une tuberculose latente, des tests biologiques de dépistage de la tuberculose devront être envisagés avant de commencer le traitement par Cimzia, que le patient ait ou non été vacciné par le BCG.
Les patients devront être informés qu'il leur faudra consulter leur médecin en cas d'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'une tuberculose (par exemple : toux persistante, cachexie/amaigrissement, fébricule, apathie), pendant ou après le traitement par Cimzia.
Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) :
Une réactivation du virus de l'hépatite B s'est produite chez des patients porteurs chroniques de ce virus et traités par des antagonistes du TNF. Certains cas ont eu une issue fatale. Des cas d'infection à VHB ayant été rapportés avec Cimzia, les patients à risque d'infection par le VHB doivent faire l'objet d'un dépistage préalable à l'initiation d'un traitement par Cimzia. Aucune donnée adéquate n'est disponible concernant les patients porteurs du VHB traités par un anti-TNF, en association avec un antiviral, en prévention d'une réactivation du VHB. Chez les porteurs du VHB nécessitant un traitement par anti-TNF, une surveillance étroite des signes cliniques et biologiques d'infection active par le VHB doit être mise en place et maintenue tout au long du traitement et pendant 5 mois après son arrêt, en particulier si le patient est également traité par des corticoïdes.
En cas de réactivation du VHB, Cimzia doit être interrompu et un traitement antiviral efficace ainsi qu'un traitement complémentaire adapté doivent être initiés. La sécurité de la reprise du traitement par un anti-TNF après contrôle de la réactivation du VHB n'a pas été établie. Par conséquent, les prescripteurs doivent envisager avec prudence la reprise du traitement par Cimzia dans cette situation et surveiller étroitement leurs patients.

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs :: Le rôle potentiel des anti-TNF dans le développement de cancers n'est pas connu. Des précautions doivent être prises quand un traitement par anti-TNF est envisagé chez des patients ayant des antécédents de cancer ou lorsqu'on choisit de poursuivre le traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.; En l'état actuel des connaissances, un risque possible de développer des lymphomes, leucémies ou autres tumeurs malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclu.; Lors des études cliniques avec Cimzia et d'autres anti-TNF, plus de cas de lymphomes et autres cancers ont été rapportés chez les patients traités par un anti-TNF que chez les patients du groupe contrôle recevant un placebo (cf Effets indésirables). Depuis la commercialisation, des cas de leucémies ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes du TNF. Il existe un risque accru de lymphome et de leucémie chez les patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde ancienne, très active et inflammatoire, rendant difficile l'estimation du risque.; Aucune étude n'a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de tumeurs malignes ou poursuivant Cimzia après le développement d'un cancer.; Population pédiatrique :; Depuis la commercialisation, des cas de tumeurs malignes, certains d'issue fatale, ont été rapportés chez des enfants, des adolescents et des adultes jeunes (jusqu'à l'âge de 22 ans) traités par des anti-TNF (âge d'initiation du traitement <= 18 ans). La moitié environ de ces cas était des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes et incluaient des cancers rares, habituellement associés à une immunosuppression. Le risque de développement de tumeurs malignes chez les enfants et adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) :: Lors d'une étude clinique exploratoire évaluant l'utilisation d'un autre anti-TNF, l'infliximab, chez des patients ayant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), modérée à sévère, plus de cancers, majoritairement du poumon et de la tête et du cou, ont été rapportés chez les patients traités par infliximab que chez ceux du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. En conséquence, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'un anti-TNF chez les patients souffrant de BPCO ainsi que chez les patients présentant un risque accru de cancer du fait d'un tabagisme important.

Insuffisance cardiaque congestive :: Cimzia est contre-indiqué en cas d'insuffisance cardiaque modérée à sévère (cf Contre-indications). Lors d'une étude clinique réalisée avec un autre anti-TNF, une aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque congestive ont été observées. Des cas d'insuffisance cardiaque congestive ont aussi été rapportés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Cimzia. Cimzia doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère (NYHA, classes I/II). Le traitement par Cimzia doit être arrêté chez les patients présentant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leur insuffisance cardiaque congestive.

Réactions hématologiques :: De rares cas de pancytopénie, y compris d'anémie aplasique, ont été rapportés avec les anti-TNF. Des effets indésirables hématologiques comprenant des cytopénies médicalement significatives (par exemple : leucopénie, pancytopénie, thrombocytopénie) ont été rapportés avec Cimzia (cf Effets indésirables). Il doit être conseillé à tous les patients traités par Cimzia de demander immédiatement un avis médical s'ils ont des signes ou des symptômes suggérant des troubles sanguins ou une infection (par exemple : fièvre persistante, ecchymoses, saignements, pâleur). L'arrêt du traitement par Cimzia devra être envisagé pour les patients chez qui des anomalies hématologiques significatives seront confirmées.

Événements neurologiques :: L'utilisation des anti-TNF a été associée, dans de rares cas, à l'apparition ou l'exacerbation des symptômes cliniques et/ou des signes radiologiques de maladies démyélinisantes, y compris de sclérose en plaques. Chez les patients ayant une maladie démyélinisante, préexistante ou de survenue récente, les bénéfices et risques d'un traitement par anti-TNF doivent être soigneusement évalués avant l'initiation d'un traitement par Cimzia. De rares cas de troubles neurologiques, y compris des troubles convulsifs, des névrites et des neuropathies périphériques, ont été rapportés chez des patients traités par Cimzia.

Hypersensibilité :: Au cours des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité graves ont été rarement rapportées après administration de Cimzia. En cas de survenue d'une réaction grave, l'administration de Cimzia doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié mis en oeuvre.; Peu de données sont disponibles sur l'utilisation de Cimzia chez des patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité grave à d'autres anti-TNF ; la prudence est nécessaire chez ces patients.

Immunosuppression :: Le facteur de nécrose tumorale (TNF) étant un médiateur de l'inflammation et un modulateur des réponses immunitaires cellulaires, il est possible que les anti-TNF, y compris Cimzia, provoquent une immunosuppression affectant les défenses du patient contre les infections et les cancers.

Processus auto-immuns :: Le traitement par Cimzia peut entraîner la formation d'anticorps antinucléaires (AAN) et, peu fréquemment, le développement d'un syndrome lupique (cf Effets indésirables). L'impact d'un traitement à long terme par Cimzia sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu. Si un patient développe des symptômes évocateurs d'un syndrome lupique à la suite d'un traitement par Cimzia, le traitement doit être interrompu. Cimzia n'a pas été spécifiquement étudié dans une population atteinte de lupus (cf Effets indésirables).

Vaccinations :: Il n'y a pas de données disponibles sur la réponse aux vaccinations ou sur la transmission secondaire d'infections par des vaccins vivants chez les patients recevant Cimzia. L'administration de vaccins vivants ou atténués n'est pas recommandée pendant le traitement par Cimzia.

Utilisation concomitante avec d'autres substances biologiques :: Des infections graves et des neutropénies ont été rapportées au cours des études cliniques lors de l'administration simultanée d'anakinra (antagoniste de l'interleukine 1) ou d'abatacept (modulateur du CD28) et d'un autre anti-TNF, l'étanercept, sans bénéfice clinique supérieur comparé à l'anti-TNF utilisé seul. En raison de la nature des effets indésirables observés lors du traitement par l'association d'un autre anti-TNF avec, soit l'abatacept, soit l'anakinra, des effets néfastes similaires peuvent aussi résulter de l'association d'anakinra ou d'abatacept et d'autres anti-TNF. Par conséquent, l'utilisation de Cimzia en association avec l'anakinra ou l'abatacept n'est pas recommandée (cf Interactions).

Chirurgie :: L'expérience concernant la tolérance au cours d'interventions chirurgicales chez les patients traités par Cimzia est limitée. La demi-vie de 14 jours du certolizumab pegol doit être prise en considération si une intervention chirurgicale est programmée. Un patient traité par Cimzia, nécessitant une intervention chirurgicale, doit être étroitement surveillé afin de détecter toute infection et des actions appropriées mises en oeuvre.

Détermination du temps de céphaline activé (TCA) :: Une interférence avec certains tests de la coagulation a été détectée chez des patients traités par Cimzia. Cimzia peut entraîner des valeurs du TCA faussement élevées chez des patients sans anomalie de la coagulation. Cet effet a été observé avec les tests PTT-Lupus Anticoagulant (LA) et Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT), Automate de Diagnostica Stago ainsi que les tests APTT-SP silice liquide HemosIL et silice lyophilisée HemosIL d'Instrumentation Laboratories. D'autres tests de détermination du TCA pourraient également être affectés. Aucune donnée ne prouve que le traitement par Cimzia ait un effet sur la coagulation in vivo. Au cours du traitement par Cimzia, l'interprétation de résultats anormaux des tests de la coagulation devra être prudente. Aucune interférence avec la détermination du temps de thrombine (TT) et du taux de prothrombine (TP) n'a été observée.

Sujets âgés :: Lors des études cliniques, il a été observé une incidence apparemment plus élevée d'infections chez les patients âgés de 65 ans et plus par rapport aux plus jeunes ; cependant, l'expérience est limitée. Le traitement des sujets âgés devra être envisagé avec prudence et une attention particulière portée au risque d'infections.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Le traitement concomitant avec le méthotrexate, les corticoïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antalgiques n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du certolizumab pegol lors d'une analyse pharmacocinétique de population.
L'association de Cimzia et d'anakinra ou d'abatacept n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
La coadministration de Cimzia et de méthotrexate n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du méthotrexate. Lors de la comparaison entre études, la pharmacocinétique du certolizumab pegol apparaît similaire à celle précédemment observée chez le volontaire sain.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge d'avoir des enfants :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et la poursuivre pendant au moins 5 mois après la dernière administration de Cimzia.

Grossesse :

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de Cimzia chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal, utilisant un anti-TNFalpha de rat chez le rongeur, n'ont révélé aucun signe évocateur d'une altération de la fertilité ou d'une foetotoxicité. Cependant, ces données sont insuffisantes au regard d'une toxicité sur la reproduction humaine (cf Sécurité préclinique). En raison de son effet inhibiteur sur le TNFalpha, Cimzia, administré pendant la grossesse, pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. En conséquence, l'administration de Cimzia n'est pas recommandée pendant la grossesse.

Allaitement :

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du certolizumab pegol dans le lait maternel humain ou animal. Les immunoglobulines humaines étant excrétées dans le lait maternel, le risque pour l'enfant ne peut être exclu. La décision doit être prise, soit de poursuivre/d'arrêter l'allaitement, soit de poursuivre/d'arrêter le traitement par Cimzia, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par Cimzia pour la mère.

Fécondité :

Des effets sur la motilité des spermatozoïdes et une tendance à une diminution du nombre de spermatozoïdes ont été observés chez des rongeurs mâles, sans effet apparent sur la fertilité (cf Sécurité préclinique). La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Cimzia peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses (incluant vertiges, troubles de la vision et fatigue) peuvent survenir après administration de Cimzia (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Cimzia a été étudié chez 2367 patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, dans des études contrôlées et en ouvert d'une durée maximale de 57 mois. Les données du tableau 1 étaient à l'origine issues des études pivots contrôlées portant sur 1774 patients ayant reçu Cimzia et 647 patients ayant reçu un placebo pendant la phase contrôlée.
Dans les études contrôlées versus placebo, les patients traités par Cimzia ont eu une durée d'exposition environ 4 fois supérieure à celle des patients du groupe placebo. Cette différence d'exposition est principalement due aux sorties prématurées d'étude, plus fréquentes chez les patients ayant reçu le placebo. Par ailleurs, les études RA-I et RA-II prévoyaient une sortie obligatoire à la semaine 16 pour les non-répondeurs ; la majorité de ces derniers avait reçu du placebo.
Le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement en raison d'événements indésirables au cours des études contrôlées a été de 5 % chez les patients traités par Cimzia et de 2,5 % chez les patients recevant le placebo.
Les effets indésirables les plus fréquents ont été observés dans les classes de systèmes d'organes « Infections et infestations », chez 15,5 % des patients traités par Cimzia et 7,6 % des patients recevant le placebo, et « Troubles généraux et anomalies au site d'administration », chez 10,0 % des patients traités par Cimzia et 9,7 % des patients recevant le placebo.
Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et depuis la commercialisation dans la polyarthrite rhumatoïde et au moins possiblement liés à Cimzia sont listés dans le tableau 1 ci-dessous, par fréquence et par classe de systèmes d'organes.
Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation
Classe de système d'organes	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquent	Infections bactériennes (incluant abcès), infections virales (incluant infections à herpès virus, à papillomavirus, à influenza virus)
Infections et infestations	Peu fréquent	Sepsis (incluant défaillance multiviscérale, choc septique), tuberculose, infections fungiques (incluant infections opportunistes)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)	Peu fréquent	Cancers du sang et du système lymphatique (incluant lymphome et leucémie), tumeurs solides, carcinomes cutanés hors mélanomes, lésions précancéreuses (incluant leucoplasie orale, naevus mélanocytaire), tumeurs bénignes et kystes (incluant papillome cutané)
	Rare	Tumeur gastro-intestinale, mélanome
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Troubles des éosinophiles, leucopénie (incluant neutropénie, lymphopénie)
	Peu fréquent	Anémie, lymphadénopathie, thrombocytopénie, thrombocytose
	Rare	Pancytopénie, splénomégalie, érythrocytose, anomalies morphologiques des globules blancs
Affections du système immunitaire	Peu fréquent	Vasculite, lupus érythémateux, hypersensibilité médicamenteuse (incluant choc anaphylactique), manifestations allergiques, auto-anticorps
Affections du système immunitaire	Rare	OEdème angioneurotique, sarcoïdose, maladie sérique, panniculite (incluant érythème noueux)
Affections endocriniennes	Rare	Affections de la thyroïde
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Peu fréquent	Déséquilibre électrolytique, dyslipidémie, troubles de l'appétit, modification du poids
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Rare	Hémosidérose
Affections psychiatriques	Peu fréquent	Anxiété et troubles de l'humeur (y compris symptômes associés)
Affections psychiatriques	Rare	Tentative de suicide, délire, altération mentale
Affections du système nerveux	Fréquent	Céphalées (incluant migraine), anomalies sensorielles
	Peu fréquent	Neuropathie périphérique, sensations vertigineuses, tremblements
	Rare	Convulsion, inflammation des nerfs crâniens, altération de la coordination ou de l'équilibre
	Indéterminée	Sclérose en plaques^, syndrome de Guillain-Barré^
Affections oculaires	Peu fréquent	Troubles visuels (incluant baisse de la vision), inflammation oculaire et palpébrale, troubles de la sécrétion lacrymale
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Peu fréquent	Vertige
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Rare	Acouphènes
Affections cardiaques	Peu fréquent	Cardiomyopathie (incluant insuffisance cardiaque), coronaropathie ischémique, arythmie (incluant fibrillation auriculaire), palpitations
Affections cardiaques	Rare	Péricardite, bloc auriculoventriculaire
Affections vasculaires	Fréquent	Hypertension
	Peu fréquent	Hémorragie ou saignement (toute localisation), hypercoagulabilité (incluant thrombophlébite, embolie pulmonaire), syncope, oedème (incluant oedème périphérique, facial), ecchymoses (incluant hématome, pétéchies)
	Rare	Accident vasculaire cérébral, artériosclérose, phénomène de Raynaud, livedo réticulaire, télangiectasie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	Asthme et symptômes apparentés, épanchement et symptômes pleuraux, congestion et inflammation des voies respiratoires, toux
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Rare	Pneumopathie interstitielle, pneumonie
Affections gastro-intestinales	Peu fréquent	Ascite, ulcération et perforation gastro-intestinale, inflammation du tractus digestif (toute localisation), stomatite, dyspepsie, distension abdominale, sécheresse oropharyngée
Affections gastro-intestinales	Rare	Odynophagie, hypermotilité
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Hépatite (incluant élévation des enzymes hépatiques)
	Peu fréquent	Hépatopathie (incluant cirrhose), cholestase, hyperbilirubinémie
	Rare	Cholélithiase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Éruption
	Peu fréquent	alopécie, nouvelle poussée ou aggravation de psoriasis (incluant psoriasis palmoplantaire pustuleux) et manifestations apparentées, dermatite et eczéma, affection des glandes sudoripares, ulcère cutané, photosensibilité, acné, décoloration de la peau, sécheresse de la peau, des ongles et affections du lit unguéal
	Rare	Exfoliation et desquamation cutanées, affections bulleuses, anomalie de la texture des cheveux
Affections musculosquelettiques et systémiques	Peu fréquent	Troubles musculaires, élévation de la créatine phosphokinase sérique
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent	Insuffisance rénale, hématurie, symptômes vésicaux et urétraux
Affections du rein et des voies urinaires	Rare	Néphropathie (incluant néphrite)
Affections des organes de reproduction et du sein	Peu fréquent	Troubles du cycle menstruel et saignements utérins (incluant aménorrhée), symptômes mammaires
Affections des organes de reproduction et du sein	Rare	Troubles de la fonction sexuelle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Pyrexie, douleur (toute localisation), asthénie, prurit (toute localisation), réactions au site d'injection
	Peu fréquent	Frissons, syndrome pseudogrippal, altération de la perception de la température, sueurs nocturnes, bouffées vasomotrices
	Rare	Fistule (toute localisation)
Investigations	Peu fréquent	Élévation des phosphatases alcalines sériques, allongement du temps de coagulation
Investigations	Rare	Hyperuricémie
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Peu fréquent	Lésions cutanées, retard à la cicatrisation

^* Ces événements indésirables sont liés à la classe des anti-TNF, cependant, leur fréquence avec Cimzia est inconnue.
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés peu fréquemment avec Cimzia dans d'autres indications : sténose et obstruction gastro-intestinales, altération de l'état général, avortement spontané et azoospermie.

Infections :: Lors des études cliniques contrôlées versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence des cas d'infections a été de 0,91 par patient-année pour tous les patients traités par Cimzia et de 0,72 par patient-année pour les patients recevant le placebo. Les infections étaient essentiellement des infections des voies respiratoires hautes, des infections à herpès virus, des infections urinaires et des infections des voies respiratoires basses (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).; Lors des études cliniques contrôlées versus placebo, il y a eu plus de nouveaux cas d'infections graves dans les groupes de traitement par Cimzia (0,06 par patient-année, toutes doses confondues) que dans les groupes placebo (0,02 par patient-année). Les infections graves incluaient des tuberculoses et des infections opportunistes invasives (par exemple : pneumocystose, oesophagite fungique, nocardiose et zona disséminé). Il n'y a pas de preuve d'une augmentation du risque d'infections en cas d'exposition prolongée dans le temps (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs :: En dehors des carcinomes cutanés non mélanomes, 30 cancers, y compris 3 cas de lymphomes, ont été observés lors des études cliniques de Cimzia dans la PR au cours desquelles 2367 patients au total ont été traités, représentant 4136 patients-année. Le taux d'incidence des lymphomes a été de 0,07 pour 100 patients-année et le taux d'incidence des mélanomes de 0,02 pour 100 patients-année lors des études cliniques de Cimzia dans la polyarthrite rhumatoïde (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Processus auto-immuns :: Parmi les sujets qui étaient AAN négatifs à l'inclusion, 16,7 % de ceux traités par Cimzia et 12,0 % des patients sous placebo sont devenus AAN positifs. Parmi les sujets anticorps anti-ADNdb négatifs à l'inclusion, 2,2 % de ceux traités par Cimzia et 1,0 % des patients sous placebo sont devenus anticorps anti-ADNdb positifs. Lors des études cliniques contrôlées versus placebo et des études d'extension en ouvert dans la polyarthrite rhumatoïde, des cas de syndrome lupique ont été rapportés peu fréquemment. De rares cas de maladies à médiation immunitaire ont été rapportés ; leur imputabilité au traitement par Cimzia n'est pas connue. L'impact du traitement à long terme par Cimzia sur le développement de maladies auto-immunes n'est pas connu.

Réactions au site d'injection :: Lors des études cliniques contrôlées versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde, 6,4 % des patients traités par Cimzia ont présenté des réactions au site d'injection (érythème, prurit, hématome, douleur, gonflement ou ecchymoses) contre 6,5 % des patients recevant le placebo. Des douleurs au site d'injection ont été observées chez 1,5 % des patients traités par Cimzia, aucun cas n'ayant nécessité l'arrêt du médicament.

SURDOSAGE

Aucune toxicité dose-dépendante n'a été observée au cours des études cliniques. Des doses répétées allant jusqu'à 800 mg par voie sous-cutanée et jusqu'à 20 mg/kg par voie intraveineuse ont été administrées. En cas de surdosage, il est recommandé d'instaurer une surveillance étroite des patients à la recherche de réactions ou effets indésirables et de débuter immédiatement un traitement symptomatique approprié.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFalpha) ; code ATC : L04AB05.

Mécanisme d'action :: Cimzia a une affinité élevée pour le TNFalpha humain auquel il se lie avec une constante de dissociation (Kd) de 90 pmol. Le TNFalpha est une cytokine pro-inflammatoire clé qui joue un rôle central dans les processus inflammatoires. Cimzia neutralise de manière sélective le TNFalpha (CI 90 de 4 ng/ml pour l'inhibition du TNFalpha humain dans le test de cytotoxicité in vitro sur cellules de fibrosarcome murin L929) mais ne neutralise pas la lymphotoxine alpha (TNFß).; Il a été montré que Cimzia neutralise le TNFalpha humain membranaire et soluble de manière dose-dépendante. L'incubation de monocytes humains avec Cimzia a entraîné une inhibition dose-dépendante de la production de TNFalpha induit par les lipopolysaccharides (LPS) et d'IL1ß.; Cimzia ne contient pas la région du fragment cristallisable (Fc), normalement présente dans un anticorps complet. C'est pourquoi, in vitro, il ne fixe pas le complément et ne provoque pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps. Il n'induit, in vitro, ni apoptose des monocytes ou des lymphocytes du sang périphérique humain, ni dégranulation des neutrophiles.

Efficacité clinique :

L'efficacité et la tolérance de Cimzia ont été évaluées lors de deux études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients âgés >= 18 ans ayant une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR), RA-I (Rapid 1) et RA-II (Rapid 2). Les patients avaient >= 9 articulations gonflées et douloureuses et ils avaient une PR active depuis au moins 6 mois avant le début de l'étude. Au cours des deux études, Cimzia a été administré par voie sous-cutanée, en association avec le MTX par voie orale, préalablement administré pendant au moins 6 mois et à des doses stables d'au moins 10 mg par semaine pendant 2 mois. Il n'y a aucune expérience de l'administration de Cimzia en association avec des DMARDs autres que le MTX.

Tableau 2 : Description des essais cliniques
N° de l'étude	Nb de patients	Posologie	Objectifs de l'étude
RA-I (52 semaines)	982	400 mg (0, 2, 4 semaines) avec le MTX. 200 mg ou 400 mg toutes les 2 semaines avec le MTX.	Évaluation du traitement des signes et symptômes et de l'inhibition des dommages structuraux. Co-critères principaux d'évaluation : ACR 20 à la semaine 24 et modification du mTSS à la semaine 52 par rapport au score initial.
RA-II (24 semaines)	619	400 mg (0, 2, 4 semaines) avec le MTX. 200 mg ou 400 mg toutes les 2 semaines avec le MTX.	Évaluation du traitement des signes et symptômes et de l'inhibition des dommages structuraux. Critère principal d'évaluation : ACR 20 à la semaine 24.

mTSS : score total de Sharp modifié

Réponse ACR :

Les résultats des études cliniques RA-I et RA-II sont présentés dans le tableau 3. Des réponses ACR 20 et ACR 50 supérieures de façon statistiquement significative par rapport au placebo ont été obtenues, respectivement, à partir de la semaine 1 et de la semaine 2, dans les deux études cliniques. Les réponses se sont maintenues jusqu'à la semaine 52 (RA-I) et 24 (RA-II). Sur les 783 patients initialement randomisés dans RA-I, 508 ont terminé les 52 semaines de la phase de traitement contrôlée versus placebo et sont entrés dans l'étude d'extension en ouvert. Parmi ceux-ci, 427 ont terminé les 2 années de l'étude d'extension en ouvert et ont donc eu une exposition à Cimzia de 148 semaines au total. La réponse ACR 20 à cette échéance était de 91 %. La réduction du DAS28 (VS) par rapport à la valeur initiale a également été significativement plus importante (p < 0,001) à la semaine 52 (RA-I) et à la semaine 24 (RA-II) par rapport au placebo, et s'est maintenue jusqu'à 2 ans dans l'étude d'extension en ouvert de l'étude RA-I.

Tableau 3 : Réponse ACR dans les études cliniques RA-I et RA-II
	Étude RA-I Association avec le MTX (24 et 52 semaines)		Étude RA-II Association avec le MTX (24 semaines)
Réponse	Placebo + MTX N = 199	Cimzia 200 mg + MTX toutes les 2 semaines N = 393	Placebo + MTX N = 127	Cimzia 200 mg + MTX toutes les 2 semaines N = 246
ACR 20
Semaine 24	14 %	59 %^*	9 %	57 %^*
Semaine 52	13 %	53 %^*	N/A	N/A
ACR 50
Semaine 24	8 %	37 %^*	3 %	33 %^*
Semaine 52	8 %	38 %^*	N/A	N/A
ACR 70
Semaine 24	3 %	21 %^*	1 %	16 %^**
Semaine 52	4 %	21 %^*	N/A	N/A
Réponse clinique majeure^(a)	1 %	13 %^*

Cimzia versus placebo :

^* p < 0,001.

^** p <= 0,01.

^(a) La réponse clinique majeure est définie comme l'obtention d'une réponse ACR 70 lors de chaque évaluation sur une période continue de 6 mois.
Les valeurs de p (test de Wald) sont citées pour la comparaison des traitements en utilisant une régression logistique avec le traitement et la région comme facteurs.
Pourcentage de réponse basé sur le nombre de sujets pour lesquels des données sont disponibles (n) concernant ce critère d'évaluation et cette échéance et qui peut différer de N.

Réponse radiographique :

Dans l'étude RA-I, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en termes de modification du mTSS et de ses composantes, le score d'érosion et le score de pincement articulaire, à la semaine 52 par rapport aux scores initiaux. La progression des signes radiographiques a été significativement moindre chez les patients traités par Cimzia par rapport à ceux recevant le placebo, aux semaines 24 et 52 (voir tableau 4). Dans le groupe placebo, 52 % des patients n'ont pas présenté de progression radiographique (mTSS <= 0,0) à la semaine 52 versus 69 % dans le groupe Cimzia 200 mg.

Tableau 4 : Modifications sur 12 mois dans l'étude RA-I
	Placebo + MTX N = 199 Moyenne (DS)	Cimzia 200 mg + MTX N = 393 Moyenne (DS)	Cimzia 200 mg + MTX - Placebo + MTX Différence moyenne
mTSS^* Semaine 52	2,8 (7,8)	0,4 (5,7)	- 2,4
Score d'érosion^* Semaine 52	1,5 (4,3)	0,1 (2,5)	- 1,4
Score de pincement articulaire Semaine 52	1,4 (5,0)	0,4 (4,2)	- 1,0

DS = déviation standard.

^* Les valeurs de p ont été < 0,001 à la fois pour le mTSS et pour le score d'érosion et <= 0,01 pour le score de pincement articulaire. Une analyse Ancova a été réalisée sur la variation du score par rapport à la valeur initiale pour chaque mesure, avec la région et le traitement comme facteurs et la valeur initiale du score comme covariable.

Sur les 783 patients initialement randomisés dans RA-I, 508 ont terminé les 52 semaines de la phase de traitement contrôlée versus placebo et sont entrés dans la phase d'extension en ouvert. Le maintien de l'inhibition de la progression des dommages structuraux a été démontré dans un sous-groupe de 449 de ces patients qui ont été traités pendant au moins 2 ans par Cimzia (RA-I et étude d'extension en ouvert) et avaient des données évaluables à l'échéance des 2 ans.

Capacité fonctionnelle et qualité de vie :: Dans les études RA-I et RA-II, les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significatives, par rapport au placebo, de leurs capacités fonctionnelles évaluées par le questionnaire d'évaluation de l'état de santé - indice d'incapacité (HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire - Disability Index) et de la fatigue évaluée par l'échelle d'évaluation de la fatigue (FAS - Fatigue Assessment Scale), à partir de la semaine 1 et jusqu'à la fin des études. Dans les deux études cliniques, les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significativement plus importantes du SF-36, scores résumés des composantes physique et mentale (Physical and Mental Component Summaries) et du score de toutes les dimensions.; L'amélioration des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie liée à l'état de santé (HRQoL - Health Related Quality of Life) a été maintenue pendant 2 ans dans l'étude d'extension en ouvert de l'étude RA-I. Les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations statistiquement significatives du Work Productivity Survey (questionnaire de productivité au travail) par rapport au placebo.

Immunogénicité :: Le pourcentage total de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une occasion a été de 7,7 % dans les études de phase III contrôlées versus placebo dans la PR. Environ un tiers des patients anticorps positifs (2,6 % de la population totale) avait des anticorps ayant une activité neutralisante in vitro. Les patients traités simultanément par immunosuppresseurs (MTX) ont présenté un taux de formation d'anticorps plus faible que les patients ne prenant pas d'immunosuppresseurs à l'inclusion. La formation d'anticorps a été associée à une baisse de la concentration plasmatique du médicament et, chez certains patients, à une réduction de l'efficacité.; Un modèle pharmacodynamique basé sur les données des études de phase III prévoit qu'environ 15 % des patients traités à la posologie recommandée (200 mg toutes les 2 semaines après une dose de charge) et sans traitement concomitant par MTX, développeront des anticorps à 6 mois. Ce chiffre diminue avec l'augmentation de la dose de MTX associé. Ces données sont cohérentes avec les données observées.; Les données reflètent le pourcentage de patients pour lesquels les résultats ont été considérés comme positifs pour les anticorps anti-Cimzia dosés par technique Elisa et elles dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité de la méthode de dosage. Par ailleurs, le taux d'anticorps observé lors d'un dosage peut être influencé par plusieurs facteurs tels que la manipulation de l'échantillon, l'heure de recueil, les traitements concomitants et la maladie sous-jacente. C'est pourquoi la comparaison du taux d'anticorps anti-Cimzia avec le taux d'anticorps dirigés contre d'autres anti-TNF n'est pas appropriée.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les concentrations plasmatiques de certolizumab pegol ont généralement été proportionnelles à la dose. La pharmacocinétique observée chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde a été cohérente avec celle observée chez le volontaire sain.

Absorption :: Après administration sous-cutanée, les concentrations plasmatiques maximales de certolizumab pegol ont été atteintes entre 54 et 171 heures après l'injection. Le certolizumab pegol a une biodisponibilité (F) d'approximativement 80 % (de 76 % à 88 %) après une administration sous-cutanée par rapport à une administration intraveineuse.

Distribution :: Le volume apparent de distribution (Vd/F) a été estimé à 8,01 l lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde.

Métabolisme et élimination :: La PEGylation, fixation de polymères de PEG aux peptides par liaison covalente, retarde l'élimination de ces molécules de la circulation par plusieurs mécanismes incluant une diminution de la clairance rénale, une diminution de la protéolyse et une diminution de l'immunogénicité. Ainsi, le certolizumab pegol est un fragment Fab' d'anticorps qui a été conjugué au PEG afin d'allonger la demi-vie plasmatique d'élimination terminale du fragment Fab' jusqu'à une valeur comparable à celle d'un anticorps complet. La demi-vie d'élimination terminale (t½) a été approximativement de 14 jours pour toutes les doses étudiées.; Après administration sous-cutanée, la clairance a été estimée à 21,0 ml/h lors d'une analyse pharmacocinétique de population atteinte de polyarthrite rhumatoïde, avec une variabilité interindividuelle de 30,8 % (CV) et une variabilité intra-individuelle de 22,0 %. La présence d'anticorps anti-certolizumab pegol a entraîné une augmentation de la clairance d'environ trois fois. Par rapport à une personne de 70 kg, un patient ayant une PR, a une clairance de 29 % inférieure et de 38 % supérieure, respectivement, pour un poids de 40 kg et 120 kg.; Le fragment Fab' contient des composés protéiques et devrait être dégradé en peptides et en acides aminés par protéolyse. Le composant PEG déconjugué est rapidement éliminé du plasma et est excrété par voie rénale dans une proportion inconnue.

Populations particulières :

Insuffisant rénal :
Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance rénale sur les propriétés pharmacocinétiques du certolizumab pegol ou de sa fraction PEG. Cependant, une analyse pharmacocinétique de population chez des patients ayant une insuffisance rénale légère n'a pas montré d'effet de la clairance de la créatinine. Les données sont insuffisantes pour recommander des posologies dans l'insuffisance rénale modérée ou sévère. La pharmacocinétique de la fraction PEG du certolizumab pegol devrait dépendre de la fonction rénale mais n'a pas été évaluée chez l'insuffisant rénal.
Insuffisant hépatique :
Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du certolizumab pegol.
Sujet âgé (>= 65 ans) :
Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Aucun effet de l'âge n'a toutefois été observé lors d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, parmi lesquels 78 (13,2 % de la population) étaient âgés de 65 ans et plus, et dont le plus âgé avait 83 ans.

Sexe :: Le sexe n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du certolizumab pegol. La clairance diminuant avec la diminution du poids corporel, les femmes peuvent généralement avoir une exposition systémique au certolizumab pegol légèrement plus élevée.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie :: Sur la base des données des études cliniques de phase II et de phase III, une relation exposition/réponse a été établie entre la concentration plasmatique moyenne du certolizumab pegol entre deux administrations (Cmoy) et l'efficacité (répondeur ACR 20). La Cmoy produisant la moitié de la probabilité maximale de réponse ACR 20 (CE50) a été de 17 µg/ml (IC 95 % : 10-23 µg/ml).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études pivot de sécurité préclinique ont été conduites chez le singe cynomolgus. Chez le rat et le singe, à des doses supérieures à celles administrées chez l'homme, l'histopathologie a révélé une vacuolisation cellulaire, principalement dans les macrophages, dans un certain nombre de sites (ganglions lymphatiques, sites d'injection, rate, surrénales, utérus, col utérin, plexus choroïde cérébral et cellules épithéliales des plexus choroïdes). Il est vraisemblable que cette observation soit due à la capture cellulaire de la fraction PEG. Les études fonctionnelles in vitro de macrophages humains vacuolisés ont indiqué que toutes les fonctions étudiées étaient conservées. Les études chez le rat ont indiqué que > 90 % du PEG administré étaient éliminés dans les 3 mois suivant l'administration d'une dose unique, l'urine étant la principale voie d'excrétion.

Le certolizumab pegol n'a pas de réactivité croisée avec le TNF de rongeur. C'est pourquoi les études de toxicologie sur la reproduction ont été réalisées avec un réactif homologue reconnaissant le TNF de rat. L'intérêt de ces données pour l'évaluation du risque humain pourrait être limité. Aucun effet indésirable n'a été observé sur le bien-être maternel ou la fertilité des femelles, les indices de développement embryofoetal, péri- et postnatal chez le rat, en utilisant un fragment Fab' de rongeur anti-TNFalpha de rat PEGylé (cTN3 PF), après suppression prolongée du TNFalpha. Chez les rats mâles, une réduction de la motilité des spermatozoïdes et une tendance à la réduction du nombre de spermatozoïdes ont été observées.

Les études de distribution ont démontré que le passage transplacentaire ainsi que le passage dans le lait maternel du cTN3 PF sont négligeables. Il n'a, jusqu'à présent, pas été établi que ces résultats étaient transposables à l'homme.

Les études précliniques n'ont mis en évidence aucun effet mutagène ou clastogène.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec Cimzia.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 18 mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Ce médicament est à usage unique.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Des instructions détaillées pour la préparation et l'administration de Cimzia en seringue préremplie sont données dans la notice d'information des patients.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie ou en médecine interne.
AMM	EU/1/09/544/001 ; CIP 3400939732008 (RCP rév 09.02.2011).


Prix :	852.52 euros (boîte de 2 seringues).
Remb Séc soc à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique). Collect.

Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : UCB Pharma SA, allée de la Recherche, 60 B-1070 Bruxelles, Belgique.

UCB Pharma SA
420, rue d'Estienne-d'Orves. 92700 Colombes
Tél : 01 47 29 44 35
Pharmacovigilance : Tél : 01 47 29 45 40
Info médic : Tél : 01 47 29 45 55

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