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REPLAGAL®

agalsidase alpha

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion à 1 mg/ml (transparente et incolore) : Flacon de 3,5 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Agalsidase alpha^*	3,5 mg

Excipients : phosphate monosodique monohydraté, polysorbate 20, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau ppi. ^* L'agalsidase alpha est la protéine humaine alpha-galactosidase A produite par génie génétique dans une lignée cellulaire humaine.

INDICATIONS

Enzymothérapies substitutives à long terme, lorsque le diagnostic médical a permis de confirmer la présence de la maladie de Fabry (déficit en alpha-galactosidase A) chez les patients.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement par Replagal doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Fabry ou d'autres maladies métaboliques héréditaires.
Replagal doit être administré par doses de 0,2 mg/kg de poids corporel, une semaine sur deux, par perfusion intraveineuse de 40 minutes.
Pour les instructions de préparation et d'administration, cf Modalités manipulation/élimination.

Sujets âgés de plus de 65 ans :: Aucune étude n'a été menée chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Aucun schéma posologique ne peut donc être recommandé à ce jour pour ce type de patients, les données de sécurité et d'efficacité n'ayant pas encore été établies.

Sujets atteints d'insuffisance hépatique :: Aucune étude n'a été réalisée sur les personnes présentant des troubles de la fonction hépatique.

Sujets atteints d'insuffisance rénale :: Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les sujets atteints d'insuffisance rénale.; La présence d'une lésion rénale étendue (filtration glomérulaire estimée [eGFR] < 60 ml/min) est susceptible de limiter la réponse rénale à l'enzymothérapie de substitution. Des données limitées sont disponibles chez les patients sous dialyse ou après une transplantation rénale ; aucun ajustement de dose n'est recommandé.

Population pédiatrique :: L'expérience chez l'enfant est limitée. Aucun schéma posologique chez les enfants de 0 à 6 ans ne peut être à ce jour recommandé, la sécurité et l'efficacité dans cette population n'étant pas suffisamment établies. Les données cliniques concernant les enfants âgés de 7 à 18 ans étant limitées, elles ne permettent pas de recommander un schéma posologique optimal à ce jour (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).; Étant donné qu'aucun problème inattendu de sécurité n'a été rencontré au cours des 6 mois de l'étude avec Replagal administré à 0,2 mg/kg dans cette population, ce schéma posologique est suggéré chez l'enfant âgé de 7 à 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Réactions idiosyncrasiques liées à la perfusion :: 13,7 % des patients adultes traités par Replagal au cours d'études cliniques ont souffert de réactions idiosyncrasiques liées à la perfusion. Quatre des 17 enfants (23,5 %) âgés > 7 ans inclus dans les études cliniques ont présenté au moins une réaction à la perfusion sur une période de traitement de 4,5 ans (durée moyenne d'environ 4 ans). Trois des 8 enfants (37,5 %) âgés < 7 ans ont présenté au moins une réaction liée à la perfusion sur une durée moyenne d'observation de 4,2 ans. Les symptômes les plus fréquents étaient les suivants : frissons, céphalées, nausées, pyrexie, bouffées congestives et fatigue. Des réactions graves à la perfusion ont été peu fréquemment rapportées. Les symptômes suivants ont notamment été rapportés : pyrexie, frissons, tachycardie, urticaire, nausées/vomissements, oedème angioneurotique avec sensation de boule pharyngée, stridor et tuméfaction de la langue. D'autres symptômes liés à la perfusion peuvent inclure vertiges et hyperhidrose. Une analyse des troubles cardiaques rapportés a montré que les réactions liées à la perfusion pouvaient être associées à un stress hémodynamique, lui-même responsable de troubles cardiaques chez les patients présentant des manifestations cardiaques préexistantes de la maladie de Fabry.; L'apparition des réactions liées à la perfusion a généralement eu lieu entre les 2^e et 4^e premiers mois suivant le début du traitement par Replagal, bien qu'une apparition tardive (après 1 an) ait été également rapportée. Ces effets ont diminué avec le temps. En cas de réactions d'intolérance à la perfusion aiguës, modérées ou légères, il est nécessaire de solliciter immédiatement l'attention d'un médecin et de prendre les mesures qui s'imposent. Il est possible d'interrompre momentanément la perfusion (pendant 5 à 10 minutes) jusqu'à disparition des symptômes. La perfusion peut alors ensuite être poursuivie. Il est possible que des réactions légères et passagères ne nécessitent ni traitement médical ni interruption de la perfusion. En outre, un traitement préalable par antihistaminiques et/ou corticostéroïdes administré per os ou par voie intraveineuse 1 à 24 heures avant la perfusion peut éviter des réactions consécutives chez les patients qui exigeaient un traitement symptomatique.

Réactions d'hypersensibilité de type allergique :: Comme avec tous les produits protéiniques administrés par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité (allergies) sont possibles. Si des réactions allergiques sévères ou à type anaphylactique se produisent, il faut interrompre immédiatement l'administration de Replagal et débuter un traitement approprié. Les normes médicales actuelles pour les traitements d'urgence devront être respectées.

Anticorps IgG anti-protéine :: Comme avec tous les produits pharmaceutiques protéiniques, les patients sont susceptibles de développer des anticorps IgG à la protéine. Une réponse par anticorps IgG de faible titre a été observée chez environ 24 % des patients de sexe masculin traités par Replagal. D'après des données limitées, ce pourcentage s'est révélé inférieur (7 %) chez la population pédiatrique masculine. Apparemment, ces anticorps IgG apparaissent après environ 3 à 12 mois de traitement. Après 12 à 54 mois de traitement, 17 % des patients traités par Replagal continuaient à être positifs en anticorps, tandis que 7 % d'entre eux montraient des signes de tolérance immunologique, prouvée par la disparition des anticorps IgG avec le temps. Les 76 % restants sont restés négatifs en anticorps tout au long de l'étude. Chez les enfants de > 7 ans, 1 patient sur les 16 de sexe masculin a été testé positif aux anticorps IgG anti-agalsidase alfa au cours de l'étude. Aucune augmentation de l'incidence des effets indésirables n'a été observée chez ce patient. Chez les enfants de < 7 ans, aucun patient sur les 7 de sexe masculin n'a été testé positif aux anticorps IgG anti-agalsidase alfa. Aucun anticorps IgE n'a été détecté chez les patients recevant Replagal.

Patients atteints d'une insuffisance rénale :: L'existence d'une détérioration importante de la fonction rénale peut limiter la réponse rénale à l'enzymothérapie substitutive, probablement en raison des modifications pathologiques irréversibles sous-jacentes. Dans ce cas, la diminution de la fonction rénale reste dans les limites normales de la progression naturelle de la maladie.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Replagal ne doit pas être associé à la chloroquine, à l'amiodarone, au monobenzone ou à la gentamicine, car ces substances ont le potentiel d'inhiber l'activité intracellulaire de l'alpha-galactosidase.
Puisque l'alpha-galactosidase A est une enzyme, il est peu probable qu'il existe une possibilité d'interaction médicamenteuse avec d'autres substances utilisant le cytochrome P450 comme médiateur. Lors des études cliniques, on a administré à la plupart des patients des traitements concomitants contre la douleur neuropathique (par exemple, de la carbamazépine, de la phénytoïne et de la gabapentine) sans qu'aucun signe d'interaction ait pu être constaté.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Des données cliniques très limitées concernant des cas de grossesse exposés à Replagal (n = 4) n'ont révélé aucun effet indésirable ni pour la mère, ni pour le nouveau-né. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation ou le développement embryonnaire/foetal en cas d'exposition pendant l'organogenèse (cf Sécurité préclinique).
On ne sait pas si Replagal est excrété dans le lait maternel. Replagal ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte ou allaitant.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Replagal n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés, apparus chez 13,7 % des patients adultes traités par Replagal au cours d'études cliniques, étaient des réactions d'intolérance à la perfusion. La plupart des effets indésirables étaient de gravité légère à modérée. Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables constatés chez les 177 patients traités par Replagal dans le cadre d'études cliniques, notamment 21 patients présentant des antécédents de maladie rénale en phase terminale terminale, patients pédiatriques (âgés de 7 à 17 ans) et 17 patients de sexe féminin.
Les informations sont présentées par classes de systèmes d'organes et par fréquence (très fréquent : > 1/10) ; fréquent : > 1/100, < 1/10) ; peu fréquent : > 1/1000, < 1/100). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On considérera que l'occurrence d'un événement chez un seul patient constitue un événement peu fréquent au vu du nombre de patients traités. Un même patient peut être touché par plusieurs effets indésirables.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
- Fréquent	OEdèmes périphériques
Affections du système nerveux
- Très fréquent	Céphalées
- Fréquent	Étourdissement, dysgueusie, douleurs neuropathiques, tremblements, hypersomnie, hypoesthésie, paresthésie
- Peu fréquent	Parosmie
Affections oculaires
- Fréquent	Augmentation de l'activité lacrymale
Affections de l'oreille et du labyrinthe
- Fréquent	Acouphène, acouphène aggravé
Affections cardiaques
- Fréquent	Tachycardie, palpitations
Affections vasculaires
- Très fréquent	Bouffées congestives
- Fréquent	Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
- Fréquent	Toux, enrouement, sensation de boule pharyngée, dyspnée, rhinopharyngite, pharyngite, augmentation des sécrétions de la gorge, rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
- Très fréquent	Nausées
- Fréquent	Diarrhée, vomissements, douleurs/gêne abdominales
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
- Fréquent	Acné, érythèmes, prurits, rash, livedo reticularis
- Peu fréquent	OEdème angioneurotique, urticaire
Affections musculosquelettiques et systémiques
- Fréquent	Inconfort musculosquelettique, myalgie, douleurs dorsales, douleurs dans les membres, oedème périphérique, arthralgie, tuméfaction articulaire
- Peu fréquent	Sensation de lourdeur
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
- Très fréquent	Frissons, pyrexie, douleur et gêne, fatigue
- Fréquent	Fatigue aggravée, sensation de chaleur, sensation de froid, asthénie, douleurs thoraciques, oppression thoracique, syndromes grippaux, rash au point d'injection, malaises
Investigations
- Fréquent	Diminution du réflexe cornéen
- Peu fréquent	Diminution de la saturation en oxygène

Cf également Mises en garde/Précautions d'emploi.
Les effets indésirables liés au traitement rapportés chez les patients présentant des antécédents de maladie rénale en phase terminale étaient similaires à ceux rapportés dans la population générale de patients.
Les réactions liées à la perfusion (cf également Mises en garde/Précautions d'emploi) peuvent également inclure des troubles cardiaques tels que l'arythmie cardiaque (fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachyarythmie), l'ischémie myocardique et l'insuffisance cardiaque chez les patients présentant des manifestations cardiaques de la maladie de Fabry. Les symptômes liés à la perfusion peuvent inclure vertiges et hyperhidrose. Les effets indésirables les plus fréquents étaient des réactions légères liées à la perfusion, incluant principalement frissons, pyrexie, bouffées congestives, céphalées, nausées et dyspnée.
Les effets indésirables liés au traitement rapportés dans la population pédiatrique (enfants et adolescents) étaient, en général, similaires à ceux rapportés chez les adultes. Toutefois, les réactions liées à la perfusion (pyrexie, dyspnée, douleurs thoraciques) et l'exacerbation de la douleur sont survenus plus fréquemment.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits agissant sur le système alimentaire et sur le métabolisme - enzymes (code ATC : A16AB03 ; agalsidase alpha).

La maladie de Fabry est un trouble du stockage des glycosphingolipides causé par une activité déficiente de l'enzyme lysosomale appelée alpha-galactosidase A, provoquant une accumulation de globotriaosylcéramide (que l'on appelle également Gb3 ou CTH), substrat glycosphingolipide de cette enzyme. L'agalsidase alpha catalyse l'hydrolyse du Gb3 en séparant de la molécule un résidu de galactose terminal. L'administration de cette enzyme réduit donc l'accumulation de Gb3 dans de nombreux types de cellules, notamment les cellules endothéliales et parenchymales. L'agalsidase alpha est produite dans une lignée cellulaire humaine ; elle fournit un profil de glycosylation humain qui a une action sur l'absorption réalisée par les récepteurs du mannose-6-phosphate situés à la surface des cellules cibles.

La sécurité et l'efficacité de Replagal ont été évaluées lors de deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo, et d'études d'extension ouvertes, portant sur un total de 40 patients chez lesquels on avait diagnostiqué une maladie de Fabry suite à des analyses cliniques et biochimiques. Les patients ont reçu la dose recommandée de 0,2 mg/kg de Replagal. Vingt-cinq patients ont terminé la première étude puis ont participé à l'étude d'extension. Après 6 mois de thérapie, on a constaté, grâce au Brief Pain Inventory (outil validé de mesure de la douleur), une réduction significative de la douleur chez les patients sous Replagal par rapport à ceux sous placebo (p = 0,021). On a observé également une réduction significative de l'utilisation chronique de médicaments contre les douleurs neuropathiques et du nombre de jours pendant lesquels les patients prenaient des médicaments antalgiques. Au cours des études ultérieures, on a observé chez le patient pédiatrique âgé de plus de 7 ans de sexe masculin une réduction de la douleur après 9 et 12 mois de traitement par Replagal comparé aux valeurs initiales préthérapeutiques. Cette diminution de la douleur a persisté sur 4 ans de traitement par Replagal chez 9 patients (patients âgés de 7 à 18 ans).

Un traitement par Replagal de 12 à 18 mois a permis une amélioration de la qualité de vie (QdV) d'après les scores obtenus par des instruments validés. Concernant les patients âgés de 0 à 7 ans, les données limitées n'indiquent aucun problème de sécurité particulier.

Après 6 mois de traitement, Replagal a stabilisé la fonction rénale de la population traitée, alors que les patients sous placebo ont vu la leur diminuer. Les recherches effectuées sur des échantillons de biopsie du rein ont révélé une augmentation significative de la proportion des glomérules normaux et une diminution significative de la proportion des glomérules avec hypertrophie mésangiale chez les patients sous Replagal (à l'inverse du placebo). Après 12 à 18 mois de traitement d'entretien, Replagal a amélioré la fonction rénale : on a constaté une amélioration de 8,7 ml/min ± 3,7 du taux de filtration glomérulaire mesuré par la clairance de l'inuline (p = 0,030). Un traitement à long terme (de 48 à 54 mois) a permis une stabilisation du taux de filtration glomérulaire chez les patients de sexe masculin dont le taux de filtration glomérulaire à la baseline était normal (>= 90 ml/min/1,73 m²) et ceux ayant une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire de 60 à < 90 ml/min/1,73 m²), ainsi qu'un ralentissement de la diminution de la fonction rénale et de la progression vers la maladie rénale en phase terminale chez le patient de sexe masculin atteint de maladie de Fabry et ayant une insuffisance rénale plus sévère (taux de filtration glomérulaire de 30 à < 60 ml/min/1,73 m²).

Chez les patients pédiatriques de sexe masculin atteints de la maladie de Fabry, âgés de plus de 7 ans, l'hyperfiltration peut être le signal le plus précoce d'implication rénale de la maladie. Une réduction de leurs taux estimés de filtration glomérulaire hypernormaux a été observée dans les 6 mois suivant la mise en place du traitement par Replagal. Après un an de traitement par 0,2 mg/kg d'agalsidase alfa une semaine sur deux, le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) anormalement élevé a diminué de 143,4 ml/min/1,73 m² ± 6,8 à 121,3 ml/min/1,73 m² ± 5,6 dans ce sous-groupe et ces eGFR se sont stabilisés dans les valeurs normales au cours des 4 années de traitement par 0,2 mg/kg de Replagal (tendance également observée chez les eGFR des patients non atteints d'hyperfiltration).

Dans une deuxième étude, quinze patients présentant une hypertrophie du ventricule gauche ont suivi une étude contrôlée par placebo pendant 6 mois puis ont intégré une étude d'extension. On a constaté, grâce à un examen par résonance magnétique (IRM), que Replagal avait permis d'obtenir une diminution de 11,5 g de la masse du ventricule gauche chez les patients participant à l'étude contrôlée, tandis que les patients sous placebo présentaient une augmentation de 21,8 g de la masse de leur ventricule gauche. De plus, dans la première étude à laquelle ont participé 25 patients, Replagal a provoqué une réduction significative de la masse cardiaque après 12 à 18 mois de traitement d'entretien (p < 0,001). Replagal a également été associé à une amélioration de la contractilité myocardiale, à une diminution de la durée de QRS moyenne et à une diminution concomitante de l'épaisseur septale mesurée par échographie. Deux patients souffrant de bloc de branche droit sont revenus à la normale grâce à la thérapie par Replagal. Des études ultérieures en ouvert ont montré une réduction significative par rapport à la baseline de la masse ventriculaire gauche mesurée par échocardiographie chez les patients atteints de maladie de Fabry à la fois de sexe masculin et féminin lors d'un traitement par Replagal de 24 à 36 mois. La réduction de la masse ventriculaire gauche, observée par échocardiographie chez les patients atteints de maladie de Fabry à la fois de sexe masculin et féminin lors d'un traitement par Replagal de 24 à 36 mois, a été associée à une amélioration notable des symptômes, d'après les mesures ultérieures selon les classifications NYHA et CCS chez les patients atteints de maladie de Fabry avec insuffisance cardiaque sévère ou symptômes angineux à la baseline.

Chez les patients pédiatriques de sexe masculin âgés > 7 ans, les valeurs initiales de variabilité du rythme cardiaque étaient anormales et se sont améliorées après 6 mois de traitement par Replagal chez 15 garçons. Cette amélioration a été maintenue pendant 4 ans de traitement par 0,2 mg/kg de Replagal au cours d'une étude d'extension ouverte à long terme chez 9 garçons. Les valeurs individuelles initiales de masse ventriculaire gauche indexée à la taille^2,7 étaient comprises dans les valeurs normales chez les enfants (< 39 g/m^2,7 chez les garçons). Une réduction relative de 11 % de la MVG moyenne a été observée au cours des 4,5 années de traitement. Les valeurs initiales de masse ventriculaire gauche indexée à la taille ^2,7 se situaient à la limite des valeurs hautes, voire étaient élevées (> 95 %) chez 5 enfants sur 6 âgés < 7 ans (< 39 g/m^2,7 chez les garçons). Les valeurs de MVG indexée pour l'ensemble des 5 enfants sont revenues à la normale une fois le traitement débuté.

Par rapport au placebo, Replagal est également parvenu à réduire l'accumulation du Gb3. Après les 6 premiers mois de thérapie, on a observé une régression moyenne d'environ 20 à 50 % dans le plasma, le sédiment urinaire et le foie ainsi que dans les échantillons de biopsie du coeur et du rein. Après 12 à 18 mois de traitement, on a observé une réduction de 50 à 80 % dans le plasma et le sédiment urinaire. Ces effets métaboliques ont également été associés à des gains de poids cliniquement significatifs, à une augmentation de la sudation et de l'énergie. Le traitement par l'enzyme a réduit l'accumulation de Gb3 dans un grand nombre de types de cellules, y compris les cellules épithéliales tubulaires et glomérulaires du rein, les cellules endothéliales capillaires rénales (les cellules endothéliales capillaires dermiques et cardiaques n'ont pas été examinées) et les cellules du muscle cardiaque, ce qui corrobore les effets cliniques déjà constatés avec Replagal. Chez le patient pédiatrique de sexe masculin atteint de la maladie de Fabry, le Gb3 plasmatique a diminué de 40 à 50 % après 6 mois de traitement par 0,2 mg/kg de Replagal. Cette réduction s'est maintenue après un total de 4 ans de traitement chez 11 patients.

On a montré que les anticorps de l'agalsidase alpha ne sont associés à aucun effet cliniquement significatif du point de vue de la sécurité (par exemple les réactions à la perfusion) ou de l'efficacité.

La perfusion de Replagal à domicile est une option envisageable chez les patients tolérant bien leurs perfusions.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur ce médicament. L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie, et ce résumé des caractéristiques du produit sera mis à jour si nécessaire.

PHARMACOCINÉTIQUE

On a administré à des patients adultes de sexe masculin des doses uniques d'agalsidase alpha allant de 0,007 à 0,2 mg d'enzyme par kg de poids corporel en perfusion intraveineuse de 20 à 40 minutes et à des adultes de sexe féminin, 0,2 mg d'enzyme par kg de poids corporel en perfusion intraveineuse de 40 minutes. Les propriétés pharmacocinétiques n'ont globalement pas été affectées par la dose d'enzyme. Après une unique dose intraveineuse de 0,2 mg/kg, l'agalsidase alpha a eu dans la circulation un profil de distribution et d'élimination biphasique. Les paramètres pharmacocinétiques ne se sont pas avérés significativement différents entre les hommes et les femmes. La demi-vie d'élimination de la protéine a été d'environ 108 minutes ± 17 chez les hommes contre 89 minutes ± 28 chez les femmes ; le volume de distribution a été estimé à environ 17 % du poids corporel pour les deux sexes. La clairance normalisée en fonction du poids corporel est de 2,66 ml/min/kg chez les hommes et de 2,10 ml/min/kg chez les femmes. Étant donné la similarité des propriétés pharmacocinétiques de l'agalsidase alpha chez l'homme et la femme, on peut s'attendre à ce que sa distribution dans les principaux tissus et organes soit également comparable chez l'homme et la femme.

Chez l'enfant (âgé de 7 à 18 ans), Replagal administré à 0,2 mg/kg était éliminé plus rapidement de la circulation que chez l'adulte. La clairance moyenne de Replagal chez l'enfant (âgé de 7 à 11 ans), chez l'adolescent (âgé de 12 à 18 ans) et chez l'adulte était respectivement de 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg et de 2,3 ml/min/kg. Les données pharmacodynamiques suggèrent qu'à une dose de 0,2 mg/kg de Replagal, les réductions en Gb3 plasmatique sont plus ou moins comparables chez l'adolescent et le jeune enfant (cf Pharmacodynamie).

Après 6 mois de traitement sous Replagal, la pharmacocinétique s'est altérée chez 12 des 28 patients masculins, avec augmentation visible de la clairance. Ces modifications ont été associées au développement d'anticorps à faible titre à l'agalsidase alpha mais aucun effet cliniquement significatif pour la sécurité ou l'efficacité n'a été observé chez les patients étudiés.

L'analyse de biopsies hépatiques pré- et post-doses chez des hommes souffrant de maladie de Fabry a révélé une demi-vie tissulaire supérieure à 24 heures. L'absorption hépatique de l'enzyme est estimée à 10 % de la dose administrée.

L'agalsidase alpha est une protéine. Par conséquent :

elle ne devrait pas se lier aux protéines ;
sa dégradation métabolique devrait suivre les mêmes voies que celle des autres protéines, c'est-à-dire l'hydrolyse peptidique ;
elle ne devrait pas être la cause d'interactions médicamenteuses.

L'élimination rénale de l'agalsidase alpha est considérée comme une voie de clairance minime car les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas affectés par une dégradation de la fonction rénale. Le métabolisme devant se produire par hydrolyse peptidique, une diminution de la fonction hépatique ne devrait pas affecter les propriétés pharmacocinétiques de l'agalsidase alpha de façon cliniquement significative.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucun potentiel génotoxique ou cancérogène n'a été mis en évidence. Les études toxicologiques sur la reproduction, réalisées sur la femelle du rat et du lapin, n'ont révélé aucun effet sur la gestation ou sur le développement du foetus. Aucune étude n'a été menée concernant la parturition ou le développement périnatal/postnatal. On ne sait pas si Replagal passe dans le placenta.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études d'incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

La stabilité physique et chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être administré immédiatement. S'il n'est pas administré immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devront normalement pas dépasser les 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution effectuée dans des conditions d'asepsie validées et contrôlées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Calculer la dose et le nombre de flacons de Replagal nécessaires.
Diluer le volume total de la solution à diluer Replagal requis dans 100 ml d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Veiller à garantir la stérilité des solutions préparées car Replagal ne contient ni conservateur ni agent bactériostatique ; les mesures d'asepsie doivent être respectées. Après dilution, la solution doit être mélangée doucement sans l'agiter.
Avant administration, la solution doit faire l'objet d'un contrôle visuel afin de détecter la présence de particules ou une éventuelle décoloration.
Administrer la solution pour perfusion pendant 40 minutes à l'aide d'un nécessaire de perfusion IV équipé d'un filtre intégré. Étant donné que la solution ne contient pas de conservateur, il est recommandé de commencer la perfusion au plus tôt et dans les 3 heures suivant la dilution.
Ne pas perfuser Replagal avec d'autres agents dans la même perfusion.
La solution est à usage unique : tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	EU/1/01/189/001 ; CIP 3400956340057 (RCP rév 02.02.2011).
Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 3400892388618 (flacon de 3,5 ml) : 1685.220 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

SHIRE FRANCE
88, rue du Dôme. 92514 Boulogne-Billancourt cdx
Tél : 01 46 10 90 00. Fax : 01 46 08 21 49

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