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FIRAZYR®

icatibant

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable à 30 mg (transparente et incolore) : Seringue préremplie de 3 ml + 1 aiguille hypodermique (25 G ; 16 mm), boîte unitaire.

COMPOSITION

	p seringue
Icatibant (DCI) acétate exprimé en icatibant	30 mg

Excipients : chlorure de sodium, acide acétique glacial et hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau ppi.

Chaque ml de la solution contient 10 mg d'icatibant.

INDICATIONS

Firazyr est indiqué dans le traitement symptomatique des crises aiguës d'angio-oedème héréditaire (AOH) chez l'adulte (présentant un déficit en inhibiteur de la C1 estérase).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La voie d'administration de Firazyr est la voie sous-cutanée, de préférence dans la région abdominale.
Firazyr doit être administré sous la supervision d'un professionnel de santé.
En cas d'autoadministration ou d'administration par une tierce personne, une formation préalable sur la technique de l'injection sous-cutanée devra avoir été dispensée par un professionnel de santé.
La décision de recourir à l'autoadministration de Firazyr revient exclusivement au médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des angio-oedèmes héréditaires (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les patients souffrant d'oedèmes laryngés doivent être pris en charge au sein d'un établissement médical approprié après l'injection jusqu'à ce que le médecin juge que leur sortie peut avoir lieu en toute sécurité.
Chaque seringue de Firazyr est à usage unique.
Posologie :

La dose recommandée est une injection unique de Firazyr 30 mg en sous-cutané.

Firazyr, solution injectable, doit être injecté lentement en raison du volume à administrer (3 ml).

Dans la majorité des cas, une seule injection de Firazyr suffit à traiter une crise. En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes, une deuxième injection de Firazyr peut être administrée 6 heures plus tard. Si la deuxième injection produit un soulagement insuffisant ou en cas de récurrence des symptômes, une troisième injection de Firazyr peut être administrée de nouveau 6 heures plus tard. Il convient de ne pas dépasser 3 injections de Firazyr sur une période de 24 heures.

Lors des essais cliniques, 8 injections de Firazyr par mois ont été administrées au maximum.

Populations spéciales :

Patient âgé :: Des données limitées sont disponibles sur les patients de plus de 65 ans.; Il a été démontré que les patients âgés présentent une exposition systémique accrue à l'icatibant. L'importance de ceci en termes d'innocuité de Firazyr est inconnue (cf Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale :: Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Population pédiatrique :: La tolérance et l'efficacité de Firazyr chez l'enfant de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Il n'existe pas de données pédiatriques disponibles.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Autoadministration :: Chez les patients n'ayant jamais utilisé Firazyr, il convient d'instaurer le premier traitement au sein d'un établissement médical ou sous la supervision d'un médecin.; En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes après une autoadministration, il est recommandé que le patient consulte un médecin et que les doses suivantes lui soient administrées au sein d'un établissement médical (cf Posologie et Mode d'administration).; Les patients souffrant d'oedèmes laryngés doivent toujours consulter un médecin et être gardés sous observation au sein d'un établissement médical, même si l'injection a été administrée à domicile.

Cardiopathie ischémique :: En cas de cardiopathie ischémique, une détérioration de la fonction cardiaque et une diminution du débit sanguin coronaire seraient théoriquement provoquées par l'antagonisme du récepteur bradykinine de type 2. Il convient donc d'être prudent lors de l'administration de Firazyr aux patients présentant une cardiopathie ischémique aiguë ou une angine de poitrine instable (cf Sécurité préclinique).

Accident vasculaire cérébral :: Bien que certaines données prouvent un effet bénéfique du blocage du récepteur B2 immédiatement après un accident vasculaire cérébral, il existe une possibilité théorique que l'icatibant puisse atténuer les effets neuroprotecteurs positifs de phase tardive de la bradykinine. Ainsi, il conviendrait d'être prudent dans l'administration de l'icatibant aux patients dans les semaines suivant un accident vasculaire cérébral.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune interaction pharmacocinétique des médicaments impliquant le CYP450 ne devrait être observée (cf Pharmacocinétique)
La coadministration de Firazyr avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion n'a pas été étudiée. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont contre-indiqués chez les patients souffrant d'AOH en raison de l'augmentation possible des taux de bradykinine.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Aucune donnée n'est disponible sur l'exposition des femmes enceintes à l'icatibant. Des études menées chez l'animal ont montré des effets sur l'implantation utérine et la mise bas (cf Sécurité préclinique) mais le risque chez l'homme n'est pas connu.
Firazyr ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque pour le foetus (exemple : pour traiter des oedèmes laryngés susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital).
L'icatibant est excrété dans le lait des rates en lactation à des concentrations similaires à celles retrouvées dans le sang maternel. Aucun effet n'a été constaté dans le développement postnatal des rats nouveau-nés.
On ne sait pas si l'icatibant est excrété dans le lait maternel humain mais il est recommandé aux femmes allaitantes souhaitant prendre du Firazyr de ne pas allaiter pendant les 12 heures qui suivent l'administration du traitement.
Chez le rat et le chien, l'administration répétée d'icatibant a eu des effets sur les organes reproducteurs. L'icatibant n'a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles et des rats mâles (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Firazyr a une influence faible ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Parmi les effets secondaires rarement signalés sous Firazyr figurent : fatigue, léthargie, fatigabilité, somnolence et vertiges. Ces symptômes peuvent se produire suite à une crise d'AOH. Cependant, un lien causal impliquant l'utilisation de Firazyr ne peut être exclu. Il convient de recommander aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines s'ils se sentent fatigués ou ressentent des vertiges.

EFFETS INDÉSIRABLES

L'innocuité de l'icatibant a été établie chez 1304 sujets traités par diverses doses, programmes et voies d'administration au cours d'études de phase I-III pour différentes indications.
63 patients souffrant d'AOH ont reçu de l'icatibant lors de deux essais de phase III relatifs au traitement d'une crise en phase contrôlée et 126 patients ont été traités au cours de la phase ouverte.
La quasi-totalité des sujets ayant reçu de l'icatibant en injection sous-cutanée lors des essais cliniques ont présenté des réactions au niveau du site d'injection (caractérisées par des irritations cutanées, un oedème, une douleur, des démangeaisons, un érythème, une sensation de cuisson). Ces réactions étaient généralement légères, temporaires et ont disparu sans aucune intervention.

La fréquence des réactions indésirables figurant dans le tableau 1 est définie à l'aide de la convention suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).

Note : en raison du nombre réduit de patients, chacune des manifestations peu fréquentes n'a été signalée que chez un seul patient.

Tableau 1 : Réactions indésirables signalées sous icatibant lors des essais cliniques de phase III
Troubles congénitaux, familiaux et génétiques :
Fréquent	Angio-oedème héréditaire^*
Affections gastro-intestinales :
Peu fréquent	Nausées, vomissements
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent	Réactions au site d'injection (à savoir : irritation cutanée, oedème, douleurs, démangeaisons, érythème, sensation de cuisson)
Peu fréquent	Asthénie, fatigue, état fébrile
Infections et infestations :
Peu fréquent	Zona, pharyngite
Lésions, empoisonnement et complications d'intervention :
Peu fréquent	Contusion
Investigations :
Fréquent	Augmentation du taux sanguin de créatinine phosphokinase, temps de prothrombine allongé
Peu fréquent	Prise de poids, augmentation de la glycémie, bilan hépatique anormal
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquent	Hyperuricémie, hyperglycémie
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Peu fréquent	Spasmes musculaires
Affections du système nerveux :
Fréquent	Vertiges, céphalées
Affections des reins et des voies urinaires :
Peu fréquent	Protéinurie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent	Asthme, toux, congestion nasale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent	Irritation cutanée, prurit, érythème
Peu fréquent	Urticaire généralisée
Affections vasculaires :
Peu fréquent	Bouffées de chaleur

^* Les crises d'AOH ont été répertoriées comme réactions indésirables même si, au moment de leur survenance, la majorité d'entre elles étaient des crises récurrentes et non des phénomènes liés au traitement à l'aide de Firazyr.

Autoadministration :: Une étude en ouvert a montré que le profil de tolérance de Firazyr autoadministré était similaire à celui du Firazyr administré par des professionnels de santé.

SURDOSAGE

Aucune donnée clinique concernant le surdosage n'est disponible.
Une dose de 3,2 mg/kg administrée par voie intraveineuse (environ 8 fois la dose thérapeutique) a provoqué un érythème, des démangeaisons ou une hypotension transitoires chez des sujets sains. Aucune intervention thérapeutique n'a été nécessaire.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : thérapie cardiaque, autres médicaments en cardiologie (code ATC : C01EB19).

L'AOH (une maladie autosomique dominante) est provoqué par une absence ou un dysfonctionnement de l'inhibiteur de la C1 estérase. Les crises d'AOH s'accompagnent d'une libération accrue de bradykinine, qui constitue le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.

L'AOH se manifeste par des crises intermittentes d'oedème sous-cutané et/ou sous-muqueux touchant les voies respiratoires supérieures, la peau et le tractus gastro-intestinal. Une crise dure généralement de 2 à 5 jours.

L'icatibant est un antagoniste compétitif sélectif au niveau du récepteur de la bradykinine de type 2 (B2). Il s'agit d'un décapeptide de synthèse ayant une structure similaire à celle de la bradykinine mais comportant 5 acides aminés non protéinogènes. Dans l'AOH, les concentrations accrues de bradykinine constituent le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.

Chez les sujets jeunes et sains recevant de l'icatibant à des doses de 0,8 mg/kg pendant 4 heures, de 1,5 mg/kg/jour pendant 1 jour ou de 0,15 mg/kg/jour pendant 3 jours, le développement de l'hypotension, de la vasodilatation et de la tachycardie réflexe induites par la bradykinine a pu être évité. Il a été démontré que l'icatibant est un antagoniste compétitif lorsque la dose de bradykinine de départ était multipliée par 4.

Des données d'efficacité ont été obtenues au cours d'une étude initiale en ouvert de phase II et de 2 essais multicentriques de phase III, randomisés, contrôlés et menés en double aveugle (l'un contrôlé par acide tranexamique oral en tant que traitement de comparaison, l'autre par placebo). Par ailleurs, les plans expérimentaux des études pivots de phase III étaient identiques. Au total, 130 patients ont été répartis au hasard pour recevoir soit une dose de 30 mg d'icatibant (63 patients), soit le comparateur (acide tranexamique pour 38 d'entre eux, placebo pour 29 patients). Les épisodes ultérieurs d'AOH ont été traités lors d'une prolongation de l'étude effectuée en ouvert. Les patients présentant des symptômes d'angio-oedème laryngé ont reçu un traitement en ouvert par icatibant.

Au cours des essais de phase III, le critère primaire d'efficacité était la durée nécessaire à l'apparition du soulagement des symptômes, mesurée à l'aide d'une échelle visuelle analogique (EVA). Dans les 2 études, les patients sous icatibant ont présenté un temps médian de début de soulagement des symptômes plus court (2,0 et 2,5 heures, respectivement) par rapport à l'acide tranexamique (12,0 heures) et au placebo (4,6 heures). L'effet du traitement par icatibant a été confirmé par les critères secondaires d'efficacité.

Le tableau suivant présente les résultats pour les 2 essais pivots :

Essai clinique contrôlé de Firazyr vs acide tranexamique/placebo : critères d'efficacité
	ÉTUDE 1		ÉTUDE 2
	Icatibant	Acide tranexamique	Icatibant	Placebo
Nombre de sujets dans la population en intention de traiter	36	38	27	29
EVA de départ (mm)	63,7	61,5	69,3	67,7
Modification après 4 heures par rapport aux valeurs de départ	- 41,6	- 14,6	- 44,8	- 23,5
Différence entre les traitements (95 % IC, valeur p)	- 27,8 (- 39,4, - 16,2) p < 0,001		- 23,3 (- 37,1, - 9,4) p = 0,002
Modification après 12 heures par rapport aux valeurs de départ	- 54,0	- 30,3	- 54,2	- 42,4
Différence entre les traitements (95 % IC, valeur p)	- 24,1 (- 33,6, - 14,6) p < 0,001		- 15,2 (- 28,6 - 1,7) p = 0,028
Temps médian avant début de soulagement des symptômes (heures) : Tous les épisodes
- (N = 74)	2,0	12,0
- (N = 56)			2,5	4,6
Taux de réponse (%, IC) 4 heures après le début du traitement : Tous les épisodes
- (N = 74)	80,0 (63,1, 91,6)	30,6 (16,3, 48,1)
- (N = 56)			66,7 (46,0, 83,5)	46,4 (27,5, 66,1)
Temps médian avant début de soulagement des symptômes (heures) : Tous les symptômes
- Douleur abdominale	1,6	3,5	2,0	3,3
- Gonflement cutané	2,6	18,1	3,1	10,2
- Douleur cutanée	1,5	12,0	1,6	9,0
Temps médian avant soulagement quasi complet des symptômes (heures) : Tous les épisodes
- (N = 74)	10,0	51,0
- (N = 56)			8,5	19,4
Temps médian avant régression des symptômes, par le patient (heures) : Tous les épisodes
- (N = 74)	0,8	7,9
- (N = 56)			0,8	16,9
Temps médian pour une amélioration globale du patient, par le médecin (heures) : Tous les épisodes
- (N = 74)	1,5	6,9
- (N = 56)			1,0	5,7

Au cours de la phase de prolongation ouverte, 126 patients ont été traités pour 714 crises distinctes au total. Les résultats d'efficacité étaient similaires à ceux observés lors de la phase contrôlée des études. La majorité des crises (88,2 % au cours de l'étude 2 et 89,8 % au cours de l'étude 1) des deux études a nécessité une seule dose d'icatibant.

Au total, 38 patients ont été traités pour 78 crises d'AOH au niveau du larynx. Les résultats étaient similaires à ceux des patients ayant présenté des crises d'AOH non laryngé avec un temps médian de début de régression des symptômes de 0,6 à 1,0 heure (phase contrôlée).

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique de l'icatibant a été caractérisée de manière approfondie par des études utilisant à la fois l'administration intraveineuse et sous-cutanée à des volontaires sains et à des patients. Le profil pharmacocinétique de l'icatibant chez les patients souffrant d'AOH était similaire à celui des volontaires sains.

Absorption :: Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue de l'icatibant est de 97 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d'environ 30 minutes.

Distribution :: Le volume de distribution de l'icatibant (Vss) est d'environ 20-25 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est de 44 %.

Élimination :: L'icatibant est principalement éliminé par métabolisme avec moins de 10 % de la dose excrétée dans les urines sous forme non modifiée. La clairance est d'environ 15 à 20 l/h et est indépendante de la dose. La demi-vie terminale plasmatique est d'environ 1 à 2 heures.

Métabolisme :: L'icatibant est métabolisé de façon importante par les enzymes protéolytiques en métabolites inactifs qui sont principalement excrétés dans les urines.; Des études in vitro ont confirmé que l'icatibant n'est pas dégradé par les voies métaboliques oxydatives et qu'il n'est pas un inhibiteur des principales isoenzymes (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) du cytochrome P450 (CYP) et qu'il n'est pas un inducteur des CYP 1A2 et 3A4.

Populations particulières :: Les données suggèrent une diminution, liée à l'âge, de la clairance, qui entraîne une exposition supérieure d'environ 50 à 60 % chez les personnes âgées (75-80 ans) par rapport à un patient de 40 ans. Les données laissent également à penser que la pharmacocinétique de l'icatibant n'est pas affectée significativement par le poids et par le sexe.; Des données limitées suggèrent que l'exposition à l'icatibant n'est pas influencée par une insuffisance hépatique ou rénale. L'influence de la race sur la pharmacocinétique de l'icatibant n'a pas été évaluée. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Des études à doses répétées menées pendant une période maximale de 6 mois chez le rat et de 9 mois chez le chien ont montré une diminution dose-dépendante du taux d'hormones sexuelles circulantes, ainsi qu'un retard réversible de la maturation sexuelle dû à l'administration répétée d'icatibant chez les deux espèces.

L'exposition journalière maximale définie par l'aire sous la courbe (ASC) à la dose sans effet nocif observé (NOAEL) lors de l'étude de 9 mois menée chez le chien était 2,3 fois l'ASC chez l'homme après une dose sous-cutanée de 30 mg. Une NOAEL n'était pas mesurable dans l'étude chez le rat ; toutefois, tous les résultats issus de cette étude ont montré un effet soit totalement, soit partiellement réversible chez les rats traités. Une hypertrophie surrénalienne a été observée chez le rat à toutes les doses testées. Une réversibilité de l'hypertrophie surrénalienne a été constatée une fois le traitement par icatibant interrompu. La pertinence clinique de l'exploration des glandes surrénales n'est pas connue.

L'icatibant n'a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles (dose maximale : 80,8 mg/kg/jour) et des rats mâles (dose maximale : 10 mg/kg/jour).

Aucune étude à long terme visant à déterminer le potentiel carcinogène de l'icatibant n'a été menée à ce jour.

Lors d'une batterie classique de tests in vitro et in vivo, l'icatibant n'a montré aucun signe de génotoxicité.

L'icatibant n'est pas tératogène lorsqu'il est administré par injection sous-cutanée pendant le développement embryonnaire et foetal précoce chez le rat (dose maximale de 25 mg/kg/jour) et chez le lapin (dose maximale de 10 mg/kg/jour). L'icatibant est un antagoniste puissant de la bradykinine et, par conséquent, à des doses élevées, le traitement peut avoir des effets sur le processus d'implantation utérine et sur la stabilité utérine ultérieure en début de gestation. Ces effets sur l'utérus se manifestent également plus tard au cours de la gestation où l'icatibant présente un effet tocolytique entraînant le retard de la mise bas chez le rat, avec une souffrance foetale accrue et une mort périnatale lors de l'administration d'une forte dose (10 mg/kg/jour).

L'icatibant n'a provoqué aucune modification de la conduction cardiaque in vitro (canal hERG) ou in vivo chez les chiens sains ou divers modèles de chien (régulation du rythme ventriculaire, effort physique et ligature coronaire) chez lesquels aucune modification hémodynamique associée n'a été observée. Il a été démontré que l'icatibant aggrave l'ischémie cardiaque induite chez plusieurs modèles non cliniques, mais il n'a pas été prouvé qu'il ait un effet délétère systématique dans les cas d'ischémie aiguë.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas congeler.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La solution doit être transparente, incolore et sans particules visibles. Exclusivement à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	EU/1/08/461/001 ; CIP 3400938736809 (RCP rév 18.04.2011).

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9320166 (seringue) : 1680.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : Jerini AG, Invalidenstrasse 130, D-10115 Berlin, Allemagne.

SHIRE FRANCE
88, rue du Dôme. 92514 Boulogne-Billancourt cdx
Tél : 01 46 10 90 00. Fax : 01 46 08 21 49

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