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SALVACYL® LP

triptoréline

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (blanche à blanc cassé) et solvant (solution limpide) pour suspension injectable à libération prolongée à 11,25 mg : Flacon de poudre + ampoule de solvant de 2 ml + 1 seringue et 2 aiguilles, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Triptoréline (DCI) embonate exprimé en triptoréline	11,25 mg

Excipients : polymère-d,l-lactide-co-glycolide, mannitol, carmellose sodique, polysorbate 80.

Solvant : eau ppi.

Après reconstitution dans 2 ml de solvant, la suspension reconstituée contient 11,25 mg de triptoréline sous forme d'embonate de triptoréline.

INDICATIONS

Salvacyl LP est indiqué pour la réduction majeure et réversible des taux de testostérone afin de diminuer les pulsions sexuelles chez l'homme adulte ayant des déviances sexuelles sévères.
Le traitement par Salvacyl LP doit être instauré et contrôlé par un psychiatre. Le traitement doit être associé à une psychothérapie dans le but de diminuer le comportement sexuel déviant.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La dose recommandée de Salvacyl LP est de 11,25 mg de triptoréline (1 flacon) administrée toutes les douze semaines par injection intramusculaire unique.
Les microgranules lyophilisés sont à reconstituer avec 2 ml d'eau pour préparations injectables (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Il est nécessaire de changer périodiquement de site d'injection.
Salvacyl LP est une suspension de microgranules, son injection accidentelle par voie intravasculaire doit être strictement évitée.
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal ou hépatique.
Salvacyl LP doit être administré sous contrôle médical (personnel soignant ou médecin).
Le bénéfice thérapeutique sera suivi régulièrement, par exemple avant une nouvelle injection.

CONTRE-INDICATIONS

Ostéoporose grave.
Hypersensibilité connue à la triptoréline, à la LH-RH (hormone libérant l'hormone lutéinisante), aux autres analogues de la LH-RH ou à un des excipients de Salvacyl LP.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Au début du traitement, la triptoréline peut entraîner une augmentation transitoire du taux de testostérone sérique. Ainsi, lors de la phase initiale du traitement, le patient sera suivi attentivement par le médecin traitant et l'administration additionnelle d'un anti-androgène adapté sera envisagée si nécessaire, ceci afin de neutraliser l'augmentation initiale du taux sérique de testostérone et ainsi la possible augmentation des pulsions sexuelles.
A l'arrêt du traitement, il existe un risque d'augmentation de la sensibilité à la testostérone, ce qui peut conduire à une forte augmentation des pulsions sexuelles. Dès lors, l'administration additionnelle d'un anti-androgène adapté avant l'arrêt de Salvacyl LP doit être envisagée.
Une fois le taux de castration de la testostérone atteint à la fin du premier mois, ce taux est maintenu aussi longtemps que les patients reçoivent leur injection toutes les douze semaines.
L'évaluation de l'efficacité du traitement est essentiellement clinique. Une évaluation clinique de l'efficacité sera faite régulièrement, par exemple avant chaque injection trimestrielle. En cas de doute sur l'efficacité du traitement, cette dernière pouvant être liée à la compliance du traitement ou à un problème technique lors de l'injection, les taux sériques de testostérone peuvent être mesurés.
La prudence est requise chez les patients traités par des anticoagulants, en raison du risque potentiel d'hématome au site d'injection.
L'administration de triptoréline aux doses thérapeutiques conduit à une suppression du système hypophysogonadique. Un retour à la normale est généralement obtenu après l'interruption du traitement. Des tests diagnostiques de la fonction hypophysogonadique effectués pendant le traitement et après l'interruption de la thérapie avec un agoniste de la LH-RH peuvent donc être erronés.
L'utilisation à long terme des analogues de synthèse de la LH-RH peut être associée à une augmentation de la perte osseuse et peut conduire à une ostéoporose et ainsi augmenter le risque de fracture osseuse.
La densité minérale osseuse peut être mesurée avant le début du traitement et suivie régulièrement pendant le traitement.
Afin de prévenir la perte osseuse liée au traitement, un changement du mode de vie, comprenant l'arrêt du tabac, une consommation modérée d'alcool et des exercices physiques réguliers entraînant une charge sur le squelette, est recommandé. Un régime alimentaire adéquat en calcium et en vitamine D est également recommandé.
Le traitement par des analogues de la LH-RH peut révéler la présence jusque là inconnue d'un adénome gonadotrophique préexistant de l'hypophyse. Une apoplexie pituitaire se caractérise par l'apparition soudaine de maux de tête, d'altération de la vision et d'ophtalmoplégie.
Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patients traités par des analogues de la LH-RH. Cette lymphocytose secondaire est apparemment liée à la castration induite par la LH-RH et semble indiquer que les hormones gonadiques sont impliquées dans l'involution thymique.

INTERACTIONS

Aucune étude d'interaction contrôlée n'a été réalisée.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Salvacyl LP n'est pas indiqué chez la femme.
Des études chez l'animal ont mis en évidence des effets sur les paramètres de l'appareil reproducteur (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines.
Cependant, certains effets indésirables tels que sensations vertigineuse, somnolence et troubles de la vision, peuvent diminuer l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Comme il a été observé avec d'autres agonistes de la LH-RH ou après castration chirurgicale, les effets indésirables le plus communément observés lors de traitement avec la triptoréline étaient dus à ses effets pharmacologiques attendus : augmentation initiale des taux de testostérone, suivie d'une suppression presque complète de la testostérone. Ces effets incluaient des bouffées de chaleur (observées chez 46 % des patients), une impuissance et une diminution de la libido (observées chez 1 % à 10 % des patients). A l'exception de réactions d'hypersensibilité (peu fréquent) et de douleur au site d'injection (< 5 %), tous les effets indésirables sont connus pour être liés aux changements de la testostéronémie. L'utilisation au long terme des analogues de synthèse de la LH-RH peut être associée à une augmentation de la perte osseuse, conduire à une ostéoporose et augmenter le risque de fracture osseuse.
Les effets indésirables suivants (classification par système et organe) ont été rapportés et sont considérés comme étant au moins possiblement reliés au traitement. La plupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castration biochimique ou chirurgicale. La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : Purpura.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : Acouphènes.

Affections endocriniennes :

Peu fréquent : Diabète.

Affections oculaires :

Peu fréquent : Sensation anormale dans l'oeil, perturbation visuelle.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : Nausées.
Peu fréquent : Distension abdominale, douleur abdominale, constipation, diarrhée, bouche sèche, dysgueusie, flatulence, vomissement.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : Asthénie, douleurs au site d'injection, oedèmes périphériques.
Peu fréquent : Douleur thoracique, dystasie (difficulté à se tenir debout), fatigue, syndrome grippal, contusions, sensation de brûlure, érythème ou induration au point d'injection, oedèmes, douleur, fièvre, frissons, somnolence.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : Réaction anaphylactique, hypersensibilité.

Infections et infestations :

Peu fréquent : Nasopharyngite.

Investigations :

Peu fréquent : Augmentation de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la phosphatase alcaline du sang, de la créatininémie, de l'urée sanguine ; augmentation de la température corporelle, diminution du poids, augmentation du poids.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : Anorexie, goutte, augmentation de l'appétit.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : Dorsalgie, douleur aux extrémités.
Peu fréquent : Arthralgie, raideur articulaire, tuméfaction articulaire, contractures musculaires, faiblesse musculaire, myalgie, cervicalgie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : Sensation vertigineuse, céphalée.
Peu fréquent : Paresthésies, vertige.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : Labilité affective, confusion, diminution de l'activité, dépression, humeur euphorique, insomnie, irritabilité, sautes d'humeur.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquent : Dysérection, diminution de la libido.
Peu fréquent : Douleur mammaire, hypersensibilité mammaire, anéjaculation, gynécomastie, douleur du mamelon, douleur testiculaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : Dyspnée, orthopnée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : Acné, alopécie, vésicule cutanée, prurit.

Affections vasculaires :

Très fréquent : Bouffée de chaleur.
Peu fréquent : Épistaxis, hypertension, hypotension.

SURDOSAGE

La forme pharmaceutique de Salvacyl LP et son mode d'administration rendent le risque de surdosage accidentel ou intentionnel improbable. Il n'y a pas d'expérience de surdosage chez l'homme.
Des tests réalisés chez l'animal suggèrent qu'aucun autre effet que les effets thérapeutiques sur la concentration d'hormones sexuelles et sur l'appareil reproducteur n'est attendu avec des doses plus élevées de Salvacyl LP.
En cas de surdosage, celui-ci sera traité de façon symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Hormones et apparentés, analogue de l'hormone entraînant la libération des gonadotrophines (code ATC : L02AE04).

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :: La triptoréline, un agoniste de la LH-RH, agit comme inhibiteur puissant de la sécrétion des gonadotrophines lorsqu'elle est donnée de façon continue et à doses thérapeutiques. Chez l'homme, des études ont montré qu'après administration de triptoréline, survient dans un premier temps une augmentation transitoire des taux circulant de l'hormone lutéinique (LH), de l'hormone de stimulation folliculaire (FSH) et de la testostérone.; Cependant, une administration chronique et continue de triptoréline provoque une diminution de la sécrétion de la LH et de la FSH ainsi que la suppression de la synthèse des stéroïdes testiculaires. Une diminution des taux sériques de testostérone à des taux observés chez les hommes castrés chirurgicalement survient approximativement entre 2 et 4 semaines après le début du traitement. Ceci entraîne une atrophie des organes sexuels accessoires. Ces effets sont généralement réversibles après arrêt du médicament.; La testostérone joue un rôle majeur dans la régulation de la sexualité, des agressions, de la cognition, des émotions et de la personnalité. En particulier, c'est un déterminant majeur du désir, des fantasmes et du comportement sexuels et de façon fondamentale, du contrôle de la fréquence, de la durée et de l'ampleur des érections spontanées. Les effets de la testostérone (et de son métabolite, le 5alpha-dihydrotestostérone [DHT]) agissent par leur action sur les récepteurs androgéniques intracellulaires.

Efficacité clinique :: L'administration par voie intramusculaire d'un total de 3 doses (9 mois) de Salvacyl LP chez des patients ayant un cancer avancé de la prostate permet d'atteindre, après quatre semaines, des taux de testostérone à un niveau de castration chez 97,6 % d'entre eux, taux maintenus du 2^e au 9^e mois de traitement chez 94,1 % des patients.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après une injection unique par voie intramusculaire de Salvacyl LP, le Tmax était de 2 (2-6) heures et le Cmax (0-85 jours) de 37,1 (22,4-57,4) ng/ml. La triptoréline ne s'est pas accumulée après 9 mois de traitement.

Distribution :: Les résultats d'études pharmacocinétiques conduites chez l'homme sain indiquent qu'après une administration par voie intraveineuse en bolus, la triptoréline est distribuée et éliminée selon un modèle à trois compartiments et les demi-vies correspondantes sont d'environ 6 minutes, 45 minutes et 3 heures.; Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la triptoréline après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline est approximativement de 30 l chez les volontaires sains masculins.

Métabolisme :: Le métabolisme de la triptoréline n'a pas été déterminé chez l'homme.

Élimination :: La triptoréline est éliminée par le foie et les reins. Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez le volontaire sain, 42 % de la dose était éliminée dans les urines sous forme de triptoréline inchangée. Chez ces volontaires sains, la demi-vie terminale de la triptoréline est de 2,8 heures et la clairance totale de 212 ml/min.

Populations particulières :

La clairance de la triptoréline diminue chez l'insuffisant rénal ou hépatique. Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez les sujets avec une insuffisance rénale modérée (Clcreat 40 ml/min), la triptoréline avait une clairance de 120 ml/min ; 88,6 ml/min chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (Clcreat 8,9 ml/min) et 57,8 ml/min chez les patients avec une insuffisance hépatique faible à modérée (Clcreat 89,9 ml/min).
Au vu de l'importante marge thérapeutique de Salvacyl LP aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique.
Les effets de l'âge et de l'ethnie sur la pharmacocinétique de la triptoréline n'ont pas été étudiés.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La toxicité de la triptoréline sur les organes extragénitaux est faible.

Les effets observés sont principalement liés à une exacerbation des effets pharmacologiques de la triptoréline.

Lors d'études de toxicologie chronique, la triptoréline induit à doses cliniques des changements macro et microscopiques sur les organes de la reproduction chez les rats, les chiens et les singes mâles. Ceux-ci sont considérés comme reflétant la suppression de la fonction gonadique due à l'activité pharmacologique du principe actif. Ces changements sont partiellement réversibles pendant la période de récupération. Après administration chez le rat par voie sous cutanée de 10 µg/kg du jour 6 à 15 de la gestation, la triptoréline n'a pas démontré d'embryotoxicité, de tératogénicité, ou d'effet sur le développement de la progéniture (génération F1) ou sur leur performance reproductrice. Une diminution de l'augmentation du poids maternel et une augmentation des résorptions ont été observées à 100 µg/kg.

La triptoréline n'est pas mutagénique in vitro ou in vivo. Aucun effet oncogénique n'a été observé chez la souris à des doses de triptoréline allant jusqu'à 6000 µg/kg, après 18 mois de traitement. Une étude de carcinogénicité conduite chez le rat pendant 23 mois, a montré une incidence de près de 100 % des tumeurs bénignes pituitaires à chaque dose, conduisant à une mort prématurée. L'augmentation de l'incidence des tumeurs pituitaires chez le rat est un effet fréquemment associé au traitement par les agonistes de la LH-RH. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.; A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Après reconstitution :: La stabilité physicochimique de la suspension reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

A l'aide de l'aiguille d'injection simple, le solvant pour suspension doit être aspiré dans la seringue et transféré dans le flacon contenant la poudre. Le flacon doit être agité doucement pour bien disperser les particules et obtenir une suspension uniforme. La suspension prendra un aspect laiteux. La suspension obtenue doit être aspirée dans la seringue. L'aiguille doit être changée et la suspension pour injection obtenue doit être administrée immédiatement. Cette aiguille d'injection est munie d'un système de sécurité.

La suspension doit être jetée si elle n'est pas utilisée immédiatement après reconstitution.

Pour administration unique seulement. Toute suspension non utilisée doit être jetée.

Les aiguilles utilisées doivent être éliminées dans un récipient spécifique prévu à cet effet. Tout produit restant doit être jeté.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en psychiatrie.
AMM	3400938081459 (2007, RCP rév 28.10.2009).


Prix :	378.84 euros (1 flacon).
Remb Séc soc à 100 %.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9324299 (flacon à 11,25 mg) : 327.71 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Collect.

IPSEN Pharma
65, quai Georges-Gorse
92100 Boulogne Billancourt
Tél : 01 58 33 50 00. Fax : 01 58 33 50 01
Info médic : Tél : 01 58 33 58 20

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