Bienvenue Sur Medical Education

RASILEZ HCT®

aliskiren, hydrochlorothiazide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 150 mg/12,5 mg (ovaloïde, biconvexe, portant l'inscription « LCI » sur une face et « NVR » sur l'autre face ; blanc), à 300 mg/12,5 mg (ovaloïde, biconvexe, portant l'inscription « CVI » sur une face et « NVR » sur l'autre face ; blanc violet), ou à 300 mg/25 mg (ovaloïde, biconvexe, portant l'inscription « CVV » sur une face et « NVR » sur l'autre face ; jaune clair) : Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées.
Modèles hospitaliers : Boîtes de 56, sous plaquettes thermoformées prédécoupées pour délivrance à l'unité.

COMPOSITION

Comprimé à 150 mg/12,5 mg :	p cp
Aliskiren (DCI) hémifumarate exprimé en aliskiren	150 mg
Hydrochlorothiazide (DCI)	12,5 mg

Comprimé à 300 mg/12,5 mg :	p cp
Aliskiren (DCI) hémifumarate exprimé en aliskiren	300 mg
Hydrochlorothiazide (DCI)	12,5 mg

Comprimé à 300 mg/25 mg :	p cp
Aliskiren (DCI) hémifumarate exprimé en aliskiren	300 mg
Hydrochlorothiazide (DCI)	25 mg

Excipients (communs) : cellulose microcristalline, crospovidone, lactose monohydraté, amidon de blé, povidone, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, talc. Pelliculage : talc, hypromellose, macrogol, dioxyde de titane E 171, oxyde de fer rouge E 172 (cp à 300 mg/12,5 mg et à 300 mg/25 mg), oxyde de fer noir E 172 (cp à 300 mg/12,5 mg), oxyde de fer jaune E 172 (cp à 300 mg/25 mg).

Teneur en lactose monohydraté : 25 mg/cp à 150 mg/12,5 mg et à 300 mg/12,5 mg ; 50 mg/cp à 300 mg/25 mg.

Teneur en amidon de blé : 24,5 mg/cp à 150 mg/12,5 mg et à 300 mg/12,5 mg ; 49 mg/cp à 300 mg/25 mg.

INDICATIONS

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte :

Chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'aliskiren ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.
En traitement de substitution chez les patients dont la pression artérielle est suffisamment contrôlée par l'aliskiren et l'hydrochlorothiazide coadministrés à la même dose que dans l'association.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La dose recommandée de Rasilez HCT est de 1 comprimé par jour. Rasilez HCT doit être pris avec un repas léger une fois par jour, de préférence à la même heure chaque jour. Rasilez HCT ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.
Coût du traitement journalier : 0,69 euro(s) (150 mg/12,5 mg) ; 0,82 euro(s) (300 mg/12,5 mg et 300 mg/25 mg).L'effet antihypertenseur se manifeste pleinement en 1 semaine et l'effet maximal est généralement observé en 4 semaines.

Posologie chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'aliskiren ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie :: Une titration de la dose individuelle de chacun des deux composants peut être recommandée avant de passer à l'association fixe. Le passage direct de la monothérapie à l'association fixe peut être envisagé s'il est cliniquement justifié.; Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'aliskiren 150 mg ou l'hydrochlorothiazide 12,5 mg en monothérapie.; Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'aliskiren 300 mg ou l'hydrochlorothiazide 12,5 mg en monothérapie, ou par Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg.; Rasilez HCT 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'aliskiren 300 mg ou l'hydrochlorothiazide 25 mg en monothérapie, ou par Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg, ou par Rasilez HCT 150 mg/25 mg.; Si la pression artérielle reste non contrôlée après 2 à 4 semaines de traitement, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 300 mg/25 mg par jour de Rasilez HCT. La posologie doit être individualisée et adaptée en fonction de la réponse clinique du patient.

Posologie en traitement de substitution :: Pour des raisons de commodité, les patients traités par l'aliskiren et l'hydrochlorothiazide sous forme de comprimés séparés peuvent prendre à la place un comprimé de l'association fixe Rasilez HCT contenant les mêmes doses de composants.

Insuffisance rénale :: Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique). En raison de la présence du composant hydrochlorothiazide, l'utilisation de Rasilez HCT est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire [DFG] < 30 ml/min/1,73 m² : cf Contre-indications, Pharmacocinétique.

Insuffisance hépatique :: Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (cf Pharmacocinétique). En raison de la présence du composant hydrochlorothiazide, Rasilez HCT est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Patient âgé (plus de 65 ans) :: Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés.

Enfant et adolescent :: Rasilez HCT ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent en dessous de 18 ans, compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité (cf Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients (cf Composition), ou à d'autres dérivés sulfamidés.
Antécédents d'angioedèmes avec l'aliskiren.
Angioedème héréditaire ou idiopathique.
Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m²).
Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie.
Insuffisance hépatique sévère.
Utilisation concomitante d'aliskiren avec la ciclosporine et l'itraconazole, deux inhibiteurs hautement puissants de la glycoprotéine-P (gp-P), ainsi qu'avec d'autres inhibiteurs puissants de la gp-P (quinidine, vérapamil) : cf Interactions.
2^e et 3^e trimestres de la grossesse, et allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Insuffisance cardiaque :: L'aliskiren doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère (classe fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association [NYHA]). Rasilez HCT doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, en raison de données limitées concernant l'efficacité clinique et la tolérance.

Angioedèmes :: Comme avec d'autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, des angioedèmes ou des symptômes évocateurs d'un angioedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont été rapportés chez des patients traités par l'aliskiren.; Un certain nombre de ces patients avaient des antécédents d'angioedème ou des symptômes évocateurs d'un angioedème qui, dans certains cas, avaient fait suite à l'utilisation d'autres médicaments susceptibles de provoquer un angioedème, incluant les inhibiteurs du SRA (inhibiteurs de l'enzyme de conversion [IEC] de l'angiotensine ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine [ARA]) : cf Effets indésirables.; Les patients ayant des antécédents d'angioedème peuvent avoir un risque accru de développer un angioedème pendant le traitement par l'aliskiren (cf Contre-indications, Effets indésirables). Des précautions doivent donc être prises en cas de prescription d'aliskiren chez les patients ayant des antécédents d'angioedème et ces patients doivent être surveillés étroitement pendant le traitement (cf Effets indésirables), en particulier en début de traitement.; En cas de survenue d'un angioedème, Rasilez HCT doit être rapidement arrêté et un traitement approprié ainsi qu'une surveillance doivent être mis en place jusqu'à disparition complète et durable des signes et des symptômes. De l'adrénaline doit être administrée en cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures nécessaires doivent être mises en place afin de maintenir les voies aériennes dégagées.

Déplétion volémique :: Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients qui présentent une déplétion volémique et/ou sodée, due à un traitement diurétique intensif, à un régime hyposodé, à des diarrhées ou à des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'administration de Rasilez HCT.

Déséquilibre électrolytique :: Comme pour tout patient recevant un traitement diurétique, il convient de contrôler régulièrement les taux d'électrolytes sériques à des intervalles appropriés. Les diurétiques thiazidiques, dont fait partie l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydrique ou électrolytique (incluant une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signes d'alarme d'un déséquilibre hydrique ou électrolytique sont : sécheresse buccale, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, nervosité, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées ou vomissements (cf Effets indésirables).; Bien que les diurétiques thiazidiques puissent entraîner le développement d'une hypokaliémie, l'administration concomitante d'aliskiren peut réduire l'hypokaliémie induite par le diurétique. Le risque d'hypokaliémie est plus élevé chez les patients présentant une cirrhose hépatique, les patients présentant une diurèse importante, les patients ayant un apport oral d'électrolytes inadéquat et les patients recevant un traitement concomitant avec des corticoïdes ou l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) : cf Interactions, Effets indésirables.; A l'inverse, une hyperkaliémie peut survenir du fait de la présence du composant aliskiren de Rasilez HCT. Bien qu'il n'ait pas été documenté d'hyperkaliémie de façon cliniquement significative avec Rasilez HCT, les facteurs de risque de développer une hyperkaliémie comprennent une insuffisance rénale et/ou cardiaque et un diabète. Il est recommandé d'effectuer un contrôle adéquat du taux sérique de potassium chez les patients à risque. La prudence est recommandée en cas de coadministration de Rasilez HCT avec des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments potassiques ou des substituts de sel contenant du potassium (cf Interactions, Effets indésirables).; Il n'a pas été mis en évidence que Rasilez HCT pouvait réduire ou prévenir l'hyponatrémie induite par les diurétiques. En général, la déplétion chlorée est légère et ne nécessite pas de traitement.; Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion urinaire de calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence d'anomalies connues du métabolisme calcique. Une hypercalcémie marquée peut être le signe d'une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.; Les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut provoquer une hypomagnésémie (cf Interactions).

Insuffisance rénale et transplantation rénale :: En cas d'administration de Rasilez HCT chez des patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sériques de potassium, de créatinine et d'acide urique. Il n'existe pas de données concernant l'administration de Rasilez HCT chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ayant un DFG >= 30 ml/min/1,73 m². Cependant, Rasilez HCT doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFG >= 30 ml/min/1,73 m² mais < 60 ml/min/1,73 m²).; Comme pour les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, des précautions doivent être prises lorsque l'aliskiren est administré en présence de conditions prédisposant à une dysfonction rénale telles qu'une hypovolémie (due, par exemple, à une perte de sang, à une diarrhée sévère ou prolongée, à des vomissements prolongés, etc.), une maladie cardiaque, une maladie hépatique ou une maladie rénale. Une insuffisance rénale aiguë, réversible à l'arrêt du traitement, a été rapportée chez des patients à risque recevant l'aliskiren au cours de sa commercialisation. En cas de survenue de tout signe d'insuffisance rénale, l'aliskiren doit être rapidement arrêté.

Insuffisance hépatique :: Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une hépatopathie évolutive, car des modifications mineures de l'équilibre hydroélectrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.; Il n'existe pas de données cliniques concernant l'utilisation de Rasilez HCT chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Inhibiteurs modérés de la gp-P :: L'administration concomitante de 300 mg d'aliskiren avec 200 mg de kétoconazole a entraîné une augmentation de 76 % de l'ASC de l'aliskiren mais il est attendu que les inhibiteurs de la gp-P tels que le kétoconazole augmentent les concentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l'aliskiren est administré avec des inhibiteurs modérés de la gp-P tels que le kétoconazole (cf Interactions).

Rétrécissement des valves aortiques et mitrales, cardiomyopathie hypertrophique obstructive :: Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière s'impose chez les patients qui présentent un rétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Sténose de l'artère rénale et hypertension rénovasculaire :: On ne dispose d'aucune donnée issue d'essais cliniques contrôlés concernant l'utilisation de Rasilez HCT chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, ou une sténose sur rein unique. Toutefois, comme avec les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, le risque d'insuffisance rénale, y compris d'insuffisance rénale sévère, est augmenté lorsque les patients présentant une sténose de l'artère rénale sont traités par l'aliskiren. Par conséquent, des précautions doivent être prises chez ces patients. En cas de survenue d'une insuffisance rénale, le traitement doit être arrêté.

Effets métaboliques et endocriniens :: Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux chez les patients diabétiques. Un diabète latent peut se développer pendant le traitement par des diurétiques thiazidiques. A ce jour, on ne dispose d'aucune donnée issue d'essais cliniques conçus spécifiquement pour évaluer la tolérance de Rasilez HCT chez les patients diabétiques.; Des élévations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été associées avec un traitement par des diurétiques thiazidiques. Chez certains patients, les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher une hyperuricémie ou une crise de goutte.

Général :: En cas de diarrhée sévère et persistante, le traitement par Rasilez HCT doit être arrêté.; Comme avec tout agent antihypertenseur, une diminution excessive de la pression artérielle chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie cardiovasculaire ischémique peut provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.; Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergie ou d'asthme, mais elles sont plus susceptibles de se produire chez les patients ayant de tels antécédents. Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux disséminé a été observée lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Excipients :: Rasilez HCT contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).; Rasilez HCT contient de l'amidon de blé. Il peut être administré en cas de maladie coeliaque. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie coeliaque).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Médicaments ayant une influence sur le potassium :: L'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide est atténué par l'effet d'épargne potassique de l'aliskiren. Cependant, cet effet de l'hydrochlorothiazide sur le potassium sérique est susceptible d'être potentialisé par d'autres médicaments associés à une déplétion potassique et à une hypokaliémie (par exemple les autres diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine, la carbénoxolone, la pénicilline G sodique, les corticoïdes, l'ACTH, les dérivés de l'acide acétylsalicylique). A l'inverse, sur la base de l'expérience acquise lors de l'utilisation d'autres médicaments qui atténuent le système rénine-angiotensine (SRA), l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs du potassium, de suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d'autres médicaments pouvant augmenter les taux sériques de potassium (par exemple l'héparine sodique) peut entraîner une augmentation de la kaliémie. Il est recommandé de contrôler de façon adéquate la kaliémie chez les patients à risque (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

Médicaments influencés par des perturbations de la kaliémie :: Il est recommandé de contrôler régulièrement la kaliémie lorsque Rasilez HCT est administré avec des médicaments qui sont influencés par des perturbations de la kaliémie (par exemple glucosides digitaliques, antiarythmiques).

Autres agents antihypertenseurs :: L'effet antihypertenseur de Rasilez HCT peut être majoré en cas d'administration concomitante d'autres agents antihypertenseurs.

Informations supplémentaires sur les interactions de l'aliskiren :

L'aliskiren ne présente aucune interaction connue cliniquement pertinente avec les médicaments fréquemment utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou le diabète.

Les produits étudiés au cours des études cliniques de pharmacocinétique de l'aliskiren comprennent l'acénocoumarol, l'aténolol, le célécoxib, le fénofibrate, la pioglitazone, l'allopurinol, l'isosorbide-5-mononitrate, l'irbésartan, la digoxine, le ramipril, le valsartan, la metformine, l'amlodipine, l'atorvastatine, la cimétidine et l'hydrochlorothiazide. Aucune interaction cliniquement pertinente n'a été identifiée. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie de l'aliskiren ou de ces médicaments coadministrés n'est nécessaire.

Interactions avec la glycoprotéine-P :: Au cours d'études précliniques, MDR1/Mdr1a/1b (gp-P) est apparu comme le principal système d'efflux impliqué dans l'absorption intestinale et l'excrétion biliaire d'aliskiren. Les inducteurs de la gp-P (millepertuis, rifampicine) peuvent donc réduire la biodisponibilité de l'aliskiren. Bien que ceci n'ait pas été étudié pour l'aliskiren, la gp-P est connue pour contrôler également l'absorption tissulaire d'un grand nombre de substrats et les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter le rapport de la concentration tissulaire sur la concentration plasmatique. C'est pourquoi, les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter les concentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Le potentiel d'interactions médicamenteuses au site gp-P dépendra probablement du degré d'inhibition de ce transporteur.

Inhibiteurs puissants de la gp-P :: Une étude d'interaction médicamenteuse en dose unique chez des volontaires sains a montré que la ciclosporine (200 et 600 mg) augmente la Cmax de 75 mg d'aliskiren d'environ 2,5 fois, et l'ASC d'environ 5 fois. L'augmentation peut être plus importante avec des doses d'aliskiren plus élevées.; Chez des volontaires sains, l'itraconazole (100 mg) augmente l'ASC et la Cmax de l'aliskiren (150 mg) de 6,5 fois et de 5,8 fois, respectivement. Aussi, l'administration concomitante d'aliskiren avec des inhibiteurs puissants de la gp-P est contre-indiquée (cf Contre-indications).

Inhibiteurs modérés de la gp-P :: L'administration concomitante de kétoconazole (200 mg) avec l'aliskiren (300 mg) a entraîné une augmentation de 80 % des concentrations plasmatiques d'aliskiren (ASC et Cmax). Les études précliniques indiquent que l'administration concomitante d'aliskiren et de kétoconazole augmente l'absorption gastro-intestinale d'aliskiren et diminue l'excrétion biliaire. En présence de kétoconazole, on s'attend à ce que les taux plasmatiques d'aliskiren atteignent les valeurs que l'on obtiendrait en cas de doublement de la dose d'aliskiren ; au cours d'études cliniques contrôlées, l'administration de doses d'aliskiren allant jusqu'à 600 mg, soit le double de la dose thérapeutique maximale recommandée, s'est avérée bien tolérée. Néanmoins, il est attendu que les inhibiteurs de la gp-P augmentent les concentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l'aliskiren est administré avec le kétoconazole ou d'autres inhibiteurs modérés de la gp-P (itraconazole, clarithromycine, télithromycine, érythromycine, amiodarone).

Substrats de la gp-P ou inhibiteurs faibles :: Aucune interaction pertinente avec l'aténolol, la digoxine, l'amlodipine ou la cimétidine n'a été observée. En cas d'administration avec l'atorvastatine (80 mg), l'ASC et la Cmax d'aliskiren (300 mg) à l'état d'équilibre ont augmenté de 50 %.

Jus de pamplemousse :: La prise de jus de pamplemousse avec l'aliskiren a entraîné une diminution de l'ASC et de la Cmax de l'aliskiren. La prise concomitante avec 150 mg d'aliskiren a entraîné une diminution de 61 % de l'ASC de l'aliskiren et celle avec 300 mg d'aliskiren a entraîné une diminution de 38 % de l'ASC de l'aliskiren. Cette diminution est probablement due à une inhibition, par le jus de pamplemousse, des polypeptides transporteurs des anions organiques, résultant en une diminution de l'absorption de l'aliskiren au niveau du tractus gastro-intestinal. Par conséquent, en raison du risque d'échec thérapeutique, Rasilez HCT ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.

Furosémide :: Lorsque l'aliskiren a été coadministré avec le furosémide, l'ASC et la Cmax du furosémide ont été diminuées de 28 % et 49 % respectivement. Il est donc recommandé de surveiller les effets du traitement par le furosémide lors de l'instauration et de l'ajustement du traitement afin d'éviter une éventuelle insuffisance de l'effet en cas de surcharge volémique.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) :: Comme avec les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, les AINS peuvent réduire l'effet antihypertenseur de l'aliskiren. Chez certains patients présentant une altération de la fonction rénale (patients déshydratés ou patients âgés), l'administration concomitante d'aliskiren avec les AINS peut aggraver la détérioration de la fonction rénale, y compris jusqu'à une possible insuffisance rénale aiguë, qui est généralement réversible. Par conséquent, l'association d'aliskiren avec un AINS nécessite des précautions, en particulier chez les patients âgés.

Warfarine :: Les effets de l'aliskiren sur la pharmacocinétique de la warfarine n'ont pas été étudiés.

Aliments :: Les repas à haute teneur en graisse réduisent de façon substantielle l'absorption de l'aliskiren.

Informations supplémentaires sur les interactions de l'hydrochlorothiazide :

Les produits ci-dessous peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques en cas d'administration concomitante :

Lithium :: Les diurétiques thiazidiques diminuant la clairance rénale du lithium, le risque de toxicité du lithium peut donc être majoré avec l'hydrochlorothiazide. La coadministration de lithium et d'hydrochlorothiazide n'est pas recommandée. Si cette association s'avère indispensable, la lithémie doit être surveillée étroitement pendant le traitement concomitant.

Alcool :: Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir.

Antidiabétiques (agents oraux et insulines) :: Il peut être nécessaire d'adapter la posologie de l'antidiabétique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Résines de cholestyramine et colestipol :: L'absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d'anions.

Glucosides digitaliques :: L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induites par les diurétiques thiazidiques favorisent l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

AINS :: Chez certains patients, les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques peuvent être diminués en cas d'administration avec un AINS.

Amines pressives (par exemple noradrénaline) :: L'effet des amines pressives peut être diminué.

Médicaments antigoutteux :: Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antigoutteux car l'hydrochlorothiazide peut augmenter le taux d'acide urique sérique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut s'avérer nécessaire. L'incidence de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol peut être majorée en cas de coadministration avec des diurétiques thiazidiques.

Sels de calcium :: Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le taux sérique de calcium du fait de la diminution de son excrétion. Si des suppléments calciques ou des médicaments épargneurs de calcium (traitement par la vitamine D par exemple) doivent être prescrits, il convient de surveiller la calcémie et d'adapter la dose de calcium en conséquence.

Dérivés du curare (par exemple tubocurarine) :: L'hydrochlorothiazide peut potentialiser l'effet des relaxants non dépolarisants des muscles squelettiques.

Autres interactions :: Les diurétiques thiazidiques peuvent majorer l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide. Les agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidiques en diminuant la motilité gastro-intestinale et la vitesse de vidange gastrique. Les diurétiques thiazidiques peuvent majorer le risque d'effets indésirables dus à l'amantadine. Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de l'aliskiren chez la femme enceinte. L'aliskiren n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin (cf Sécurité préclinique). D'autres substances agissant directement sur le SRA ont été associées à la survenue de malformations foetales sévères et de décès néonataux en cas d'utilisation pendant le deuxième et le troisième trimestre.

Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisième trimestre de la grossesse peut diminuer le volume plasmatique maternel et le débit sanguin utéroplacentaire, ce qui peut entraîner une ischémie foetoplacentaire et un retard de croissance. De plus, de rares cas d'hypoglycémie et de thrombopénies néonatales ont été observés après une exposition proche du terme.

Il n'a pas été mené d'études cliniques spécifiques avec cette association ; par conséquent, Rasilez HCT ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse ni chez les femmes envisageant une grossesse, et est contre-indiqué pendant le deuxième et le troisième trimestre (cf Contre-indications). En cas de grossesse envisagée, le passage à un autre traitement alternatif adapté doit être effectué à l'avance. Si une grossesse est détectée pendant le traitement, Rasilez HCT doit être interrompu dès que possible.

Allaitement :

Rasilez HCT est contre-indiqué pendant l'allaitement (cf Contre-indications). Dans l'espèce humaine, on ignore si l'aliskiren est excrété dans le lait maternel. Chez la rate, l'aliskiren était excrété dans le lait. Les diurétiques thiazidiques sont retrouvés dans le lait maternel humain et ils peuvent inhiber la lactation. Ils peuvent entraîner des effets indésirables biologiques incluant une hypokaliémie, une hémolyse (déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase [G6PD]) et une hypersensibilité dues aux propriétés du sulfamide.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il est peu probable que Rasilez HCT ait un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, l'attention doit être portée sur le fait que lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, des sensations vertigineuses ou une somnolence peuvent survenir occasionnellement lors de la prise de tout traitement antihypertenseur.

EFFETS INDÉSIRABLES

La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Aliskiren/hydrochlorothiazide en association :

La sécurité d'emploi de Rasilez HCT a été évaluée dans 9 études cliniques menées chez plus de 3900 patients, dont plus de 700 patients traités pendant plus de 6 mois et 190 patients pendant plus d'un an. Aucun lien n'a été observé entre l'incidence des effets indésirables et le sexe, l'âge, l'indice de masse corporelle, la race ou le groupe ethnique. L'incidence globale des effets indésirables rapportés chez les patients traités par Rasilez HCT à des doses allant jusqu'à 300 mg/25 mg a été comparable à celle observée avec le placebo. Les effets indésirables ont été généralement d'intensité légère et de nature transitoire et ils n'ont nécessité que peu fréquemment une interruption du traitement. La diarrhée est l'effet indésirable le plus fréquent.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : diarrhée.
La diarrhée est un effet indésirable dose-dépendant pour l'aliskiren. Dans les études cliniques contrôlées, l'incidence de la diarrhée chez les patients traités par Rasilez HCT a été de 1,3 % par rapport à 1,4 % pour les patients recevant l'aliskiren ou de 1,9 % pour les patients recevant l'hydrochlorothiazide.

Kaliémie :: Dans une vaste étude clinique contrôlée contre placebo, les effets contraires de l'aliskiren (150 mg ou 300 mg) et de l'hydrochlorothiazide (12,5 mg ou 25 mg) sur la kaliémie se sont à peu près compensés mutuellement chez de nombreux patients. Chez d'autres patients, l'un ou l'autre des effets peut être dominant. La kaliémie doit être surveillée régulièrement à des intervalles appropriés afin de détecter un éventuel déséquilibre électrolytique chez les patients à risque (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).

Informations supplémentaires sur chacun des composants :

Les effets indésirables rapportés antérieurement avec un des deux composants peuvent survenir avec Rasilez HCT, même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques.

Aliskiren :

L'incidence globale des effets indésirables rapportés avec l'aliskiren à des doses allant jusqu'à 300 mg a été comparable à celle observée avec le placebo. Les effets indésirables ont été généralement d'intensité légère et de nature transitoire, et n'ont nécessité que peu fréquemment une interruption du traitement. La diarrhée constitue l'effet indésirable le plus fréquent.

Les effets indésirables connus de l'aliskiren sont les suivants :

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hyperkaliémie.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : rash cutané.
Rare : angioedèmes.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : insuffisance rénale aiguë, altération de la fonction rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Peu fréquent : oedèmes périphériques.

Investigations :

Rare : diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite.
Rare : augmentation de la créatinine sanguine.

Dans les études cliniques contrôlées, des angioedèmes sont rarement survenus durant le traitement par l'aliskiren avec des fréquences comparables à celles observées avec le placebo ou l'hydrochlorothiazide.

Des cas d'angioedèmes ou des symptômes évocateurs d'un angioedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont également été rapportés au cours de la commercialisation. Un certain nombre de ces patients avaient des antécédents d'angioedème ou des symptômes évocateurs d'un angioedème qui, dans certains cas, étaient associés à l'administration d'autres médicaments susceptibles de provoquer un angioedème, incluant les inhibiteurs du SRA (IEC ou ARA).

En cas de signes suggérant une réaction d'hypersensibilité/un angioedème (en particulier difficultés à respirer, ou à avaler, ou gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue), les patients doivent arrêter le traitement et contacter le médecin (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Hémoglobine et hématocrite :

De légères diminutions de l'hémoglobine et de l'hématocrite (réductions moyennes d'environ 0,05 mmol/l et 0,16 %, respectivement) ont été observées. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'une anémie. Cet effet s'observe également avec d'autres agents agissant sur le système rénine-angiotensine, tels que les IEC et les ARA.

Kaliémie :

Chez les patients atteints d'hypertension artérielle essentielle et traités par l'aliskiren en monothérapie, les augmentations de la kaliémie ont été mineures et peu fréquentes (0,9 % par rapport à 0,6 % avec le placebo). Néanmoins, dans une étude au cours de laquelle l'aliskiren a été utilisé en association avec un IEC chez des patients diabétiques, les augmentations de la kaliémie ont été plus fréquentes (5,5 %). Par conséquent, comme avec toute substance agissant sur le SRA, une surveillance régulière des électrolytes et de la fonction rénale est préconisée chez les patients présentant un diabète, une néphropathie, ou une insuffisance cardiaque.

Au cours de la commercialisation, des altérations de la fonction rénale et des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients à risque (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Des oedèmes périphériques ainsi qu'une augmentation de la créatinine sanguine ont également été rapportés.

Hydrochlorothiazide :

Les événements indésirables (quelle que soit la relation causale avec le médicament) rapportés lors de l'administration de l'hydrochlorothiazide en monothérapie comprennent :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquence indéterminée : anémie aplasique, hypoplasie médullaire, neutropénie/agranulocytose, anémie hémolytique, leucopénie, thrombopénie.

Affections psychiatriques :

Fréquence indéterminée : dépression, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux :

Fréquence indéterminée : nervosité, sensations d'ébriété, vertiges, paresthésies, étourdissements.

Affections oculaires :

Fréquence indéterminée : vision trouble transitoire, xanthopsie.

Affections cardiaques :

Fréquence indéterminée : arythmies cardiaques.

Affections vasculaires :

Fréquence indéterminée : hypotension orthostatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquence indéterminée : détresse respiratoire (incluant pneumonie et oedème pulmonaire).

Affections gastro-intestinales :

Fréquence indéterminée : pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation, irritation gastrique, sialite, perte d'appétit.

Affections hépatobiliaires :

Fréquence indéterminée : ictère (ictère cholestatique intrahépatique).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques, syndrome de Lyell, angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée), réactions cutanées à type de lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané, réactions de photosensibilité, rash cutané, urticaire.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquence indéterminée : faiblesse, spasmes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquence indéterminée : néphrite interstitielle, dysfonction rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquence indéterminée : fièvre.

Investigations :

Fréquence indéterminée : déséquilibre électrolytique, dont hypokaliémie et hyponatrémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie, élévations du cholestérol et des triglycérides.

SURDOSAGE

Il n'existe pas de données sur le traitement d'un surdosage par Rasilez HCT. L'hypotension constituerait la manifestation la plus probable d'un surdosage, en raison de l'effet antihypertenseur de l'aliskiren.
Un surdosage avec l'hydrochlorothiazide est associé à une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et à une déshydratation due à une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents d'un surdosage sont des nausées et une somnolence. L'hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ou accentuer les arythmies cardiaques associées à l'utilisation concomitante de glucosides digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement approprié doit être instauré.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Associations d'un inhibiteur de la rénine (aliskiren) avec un diurétique (hydrochlorothiazide) ; code ATC : C09XA52.

Rasilez HCT associe deux composants antihypertenseurs pour contrôler la pression artérielle chez les patients présentant une hypertension essentielle : l'aliskiren appartient à la classe des inhibiteurs directs de la rénine, et l'hydrochlorothiazide à la classe des diurétiques thiazidiques. L'association de ces substances ayant des mécanismes d'action complémentaires apporte un effet antihypertenseur additif, en diminuant la pression artérielle de façon plus importante que chaque composant seul.

Aliskiren :: L'aliskiren est un inhibiteur direct de la rénine humaine, non peptidique, sélectif et puissant, actif par voie orale.; En inhibant l'enzyme rénine, l'aliskiren inhibe le système rénine-angiotensine (SRA) au point d'activation, en bloquant la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I et en diminuant les taux d'angiotensine I et d'angiotensine II. Alors que d'autres inhibiteurs du SRA (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [IEC] et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II [ARAII]) entraînent, par compensation, une élévation de l'activité rénine plasmatique (ARP), le traitement par l'aliskiren diminue l'ARP d'environ 50 à 80 % chez les patients hypertendus. Des réductions similaires ont été observées lorsque l'aliskiren a été associé à d'autres antihypertenseurs. Les conséquences cliniques des effets sur l'ARP ne sont pas connues à ce jour.; Chez les patients hypertendus, l'administration une fois par jour d'aliskiren à des doses de 150 mg et 300 mg a entraîné des diminutions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique et diastolique qui ont été maintenues pendant toute la durée de l'intervalle de dose de 24 heures (maintien du bénéfice au petit matin), avec un rapport pic/vallée moyen pour la réponse diastolique allant jusqu'à 98 % pour la dose de 300 mg. 85 à 90 % de l'effet antihypertenseur maximal a été observé après 2 semaines de traitement. L'effet antihypertenseur s'est maintenu au cours du traitement à long terme (12 mois), indépendamment de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle et de l'origine ethnique.; Chez les patients traités lors d'études cliniques contrôlées, il n'a pas été mis en évidence d'hypotension survenant après la première dose ou d'effet sur la fréquence cardiaque. A l'arrêt du traitement, la pression artérielle est revenue progressivement à sa valeur initiale en quelques semaines, sans mise en évidence d'un effet rebond sur la pression artérielle ou l'ARP.; Dans une étude de 6 mois chez 599 patients hypertendus, diabétiques de type 2 et présentant une néphropathie, tous traités par 100 mg de losartan et un traitement antihypertenseur de fond optimisé, l'ajout de 300 mg d'aliskiren a permis une diminution de 20 % versus placebo du rapport albumine/créatinine urinaire (RAC urinaire), c'est-à-dire de 58 mg/mmol à 46 mg/mmol. La proportion de patients présentant une diminution du RAC urinaire d'au moins 50 % entre la valeur initiale et la valeur finale était respectivement de 24,7 % et de 12,5 % pour l'aliskiren et le placebo. En l'absence d'un effet sur la pression artérielle, la pertinence clinique d'une réduction du RAC urinaire n'est pas établie. L'aliskiren n'a pas modifié la concentration sérique de créatinine mais a été associé à une augmentation de la fréquence (4,2 % versus 1,9 % pour le placebo) de la concentration sérique de potassium (>= 6,0 mmol/l), bien que cette fréquence n'ait pas été statistiquement significative.; Dans une étude de 3 mois chez 302 patients présentant une insuffisance cardiaque stable légère, tous traités par un traitement standard de l'insuffisance cardiaque stable, l'ajout de 150 mg d'aliskiren a été bien toléré. Les taux de peptide natriurétique de type B (PNB) ont été réduits de 25 % dans le bras aliskiren par rapport au placebo. Toutefois, la significativité clinique de cette réduction est inconnue.; Des études d'association ont été menées avec l'aliskiren ajouté au diurétique hydrochlorothiazide, à l'IEC ramipril, à l'inhibiteur calcique amlodipine, à l'ARAII valsartan et au bêtabloquant aténolol. Ces associations ont été efficaces et bien tolérées.

Hydrochlorothiazide :: Le tubule contourné distal rénal est le site d'action principal des diurétiques thiazidiques. Le site de liaison principal pour l'action diurétique thiazidique est le récepteur à haute affinité présent dans le cortex rénal qui inhibe le transport du NaCl dans le tubule contourné distal. Les diurétiques thiazidiques agissent en inhibant le cotransporteur Na+Cl- par compétition pour le site Cl-, ce qui agit ainsi sur les mécanismes de réabsorption des électrolytes : directement en augmentant l'excrétion de sodium et de chlorure en quantités à peu près égales, et indirectement en réduisant le volume plasmatique par cette action diurétique, avec par conséquent une augmentation de l'activité rénine plasmatique, de la sécrétion d'aldostérone et de la perte de potassium urinaire, et une diminution de la kaliémie.

Aliskiren/hydrochlorothiazide :: Plus de 3900 patients hypertendus ont reçu Rasilez HCT une fois par jour dans les études cliniques.; Chez des patients hypertendus, Rasilez HCT administré une fois par jour a induit des réductions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique et diastolique qui se sont maintenues entre deux prises pendant la totalité de l'intervalle des 24 heures. L'effet antihypertenseur se manifeste pleinement en 1 semaine et l'effet maximal est généralement observé en 4 semaines. L'effet hypotenseur s'est maintenu pendant un traitement au long cours et il était indépendant de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle et du groupe ethnique. L'effet antihypertenseur d'une dose unique de l'association a persisté pendant 24 heures. A l'arrêt du traitement par l'aliskiren (aliskiren avec ou sans ajout d'hydrochlorothiazide), la pression artérielle est revenue progressivement à sa valeur initiale (en 3 à 4 semaines), sans mise en évidence d'un effet rebond.; Rasilez HCT a été étudié dans une étude contrôlée contre placebo incluant 2 762 patients hypertendus ayant une pression artérielle diastolique >= 95 mmHg et < 110 mmHg (pression artérielle initiale moyenne de 153,6/99,2 mmHg). Dans cette étude, Rasilez HCT administré à des doses de 150 mg/12,5 mg à 300 mg/25 mg a induit des réductions dose-dépendantes de la pression artérielle (systolique/diastolique) de respectivement 17,6/11,9 mmHg à 21,2/14,3 mmHg, comparées à 7,5/6,9 mmHg avec le placebo. Les réductions supérieures de la pression artérielle observées avec ces doses en association ont également été significativement plus importantes que celles induites par les mêmes doses d'aliskiren et d'hydrochlorothiazide administrés en monothérapie. L'association d'aliskiren et d'hydrochlorothiazide a neutralisé l'augmentation réactionnelle de l'ARP causée par l'hydrochlorothiazide.; Chez des patients hypertendus présentant une hypertension marquée (pression artérielle systolique >= 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique >= 100 mmHg), Rasilez HCT à des doses de 150 mg/12,5 mg à 300 mg/25 mg, administré sans augmentation de la posologie à partir de la monothérapie, a induit des taux de contrôle tensionnel systoliques/diastoliques (< 140/90 mmHg) significativement plus élevés que les monothérapies respectives. Dans cette population, le passage de 150 mg/12,5 mg à 300 mg/25 mg de Rasilez HCT a induit des réductions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique/diastolique allant de 20,6/12,4 mmHg à 24,8/14,5 mmHg, significativement supérieures à celles observées avec les monothérapies respectives. La tolérance du traitement en association a été comparable à celui des monothérapies respectives, indépendamment de la sévérité de l'hypertension et de la présence ou l'absence d'un surcroît de risque cardiovasculaire. L'hypotension et les événements indésirables associés ont été peu fréquents avec le traitement en association, sans augmentation de leur incidence chez les patients âgés.; Dans une étude menée chez 880 patients randomisés qui ne répondaient pas suffisamment au traitement par 300 mg d'aliskiren, l'association d'aliskiren/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg a induit des réductions de la pression artérielle systolique/diastolique de 15,8/11,0 mmHg, significativement supérieures à celles observées avec 300 mg d'aliskiren en monothérapie. Dans une étude menée chez 722 patients randomisés qui ne répondaient pas suffisamment au traitement par 25 mg d'hydrochlorothiazide, l'association d'aliskiren/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg a induit des réductions de la pression artérielle systolique/diastolique de 16,78/10,7 mmHg, significativement supérieures à celles observées avec 25 mg d'hydrochlorothiazide en monothérapie.; Dans une autre étude clinique, l'efficacité et la tolérance de Rasilez HCT ont également été évaluées chez 489 patients hypertendus obèses qui ne répondaient pas à 25 mg d'hydrochlorothiazide (pression artérielle systolique/diastolique initiale de 149,4/96,8 mmHg). Dans cette population difficile à traiter, Rasilez HCT a induit une diminution de la pression artérielle (systolique/diastolique) de 15,8/11,9 mmHg comparée à 15,4/11,3 mmHg pour l'irbésartan/hydrochlorothiazide, 13,6/10,3 mmHg pour l'amlodipine/hydrochlorothiazide et 8,6/7,9 mmHg pour l'hydrochlorothiazide en monothérapie, avec un profil de tolérance comparable à celui de l'hydrochlorothiazide en monothérapie.; Dans une étude menée chez 183 patients randomisés présentant une hypertension sévère (pression artérielle diastolique moyenne en position assise >= 105 et < 120 mmHg), le traitement par l'aliskiren avec ajout optionnel de 25 mg d'hydrochlorothiazide s'est avéré sûr et efficace pour faire baisser la pression artérielle.

PHARMACOCINÉTIQUE

Aliskiren :

Absorption :: Après administration orale, le pic des concentrations plasmatiques d'aliskiren est atteint après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l'aliskiren est d'environ 2 à 3 %. Les repas à haute teneur en graisse réduisent la Cmax de 85 % et l'ASC de 71 %. Après une administration quotidienne en prise unique, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 5 à 7 jours et sont environ 2 fois plus élevées qu'après la prise de la dose initiale.

Distribution :: Après administration intraveineuse, le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 135 litres, ce qui indique que l'aliskiren se distribue principalement dans l'espace extravasculaire. La liaison de l'aliskiren aux protéines plasmatiques est modérée (47-51 %) et ne dépend pas de la concentration.

Métabolisme et élimination :: La demi-vie moyenne est d'environ 40 heures (allant de 34 à 41 heures). L'aliskiren est éliminé principalement dans les selles sous forme inchangée (récupération d'une dose orale radiomarquée = 91 %). Environ 1,4 % de la dose orale totale est métabolisé. L'enzyme responsable de ce métabolisme est le CYP3A4. Après une administration orale, environ 0,6 % de la dose est retrouvé dans les urines. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique moyenne est d'environ 9 l/h.

Linéarité :: L'exposition à l'aliskiren a légèrement augmenté de façon proportionnellement plus importante que l'augmentation de la dose. Après administration d'une dose unique dans l'intervalle de dose de 75 à 600 mg, un doublement de la dose résulte en une augmentation de l'ASC et de la Cmax d'environ 2,3 et 2,6 fois, respectivement. Les mécanismes responsables de la déviation de la dose-proportionnalité n'ont pas été identifiés. Un mécanisme possible est la saturation des transporteurs au site d'absorption ou au niveau de la voie de clairance hépatobiliaire.

Hydrochlorothiazide :

Absorption :: Après administration orale, l'hydrochlorothiazide est absorbé rapidement (Tmax d'environ 2 heures), les caractéristiques d'absorption étant comparables pour les formes en suspension et en comprimé. Après administration orale, la biodisponibilité absolue de l'hydrochlorothiazide est de 60 % à 80 %. Après administration concomitante avec un repas, il a été observé une augmentation et une diminution de la biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide par rapport à l'administration à jeun. L'amplitude de ces effets est faible et a peu de répercussions cliniques.

Distribution :: Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg. L'hydrochlorothiazide circulant est lié aux protéines sériques (40 % à 70 %), essentiellement à l'albumine sérique. L'hydrochlorothiazide s'accumule également dans les érythrocytes à une concentration représentant trois fois environ le niveau plasmatique.

Métabolisme et élimination :: Après administration orale, plus de 95 % de la dose absorbée est excrétée dans les urines sous forme inchangée. La cinétique de distribution et d'élimination a généralement été décrite par une fonction de décroissance bi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l'ordre de 6 à 15 heures.

Linéarité :: L'augmentation de l'ASC moyenne est linéaire et dose-proportionnelle dans l'intervalle thérapeutique. La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide n'est pas modifiée après des administrations répétées et l'accumulation est minime lorsque le médicament est pris une fois par jour.

Aliskiren/hydrochlorothiazide :: Après administration orale de comprimés de Rasilez HCT, le temps moyen d'atteinte de la concentration plasmatique maximale est de 1 heure pour l'aliskiren et de 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide.; La vitesse et l'amplitude d'absorption de Rasilez HCT sont équivalentes à la biodisponibilité de l'aliskiren et de l'hydrochlorothiazide administrés chacun en monothérapie. L'effet des aliments observé pour Rasilez HCT a été similaire à celui observé pour chacune des monothérapies.

Caractéristiques chez les patients :: L'efficacité antihypertensive de Rasilez HCT administré en une prise quotidienne chez les patients adultes a été démontrée, indépendamment du sexe, de l'âge, de l'indice de masse corporelle et du groupe ethnique.; Les pharmacocinétiques de l'aliskiren et de l'hydrochlorothiazide ne sont pas significativement modifiées chez les patients présentant une hépatopathie légère à modérée. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie initiale de Rasilez HCT n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'existe pas de données concernant l'administration de Rasilez HCT chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Cependant, en raison de la présence du composant hydrochlorothiazide, Rasilez HCT est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications).; Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi). Il n'existe pas de données concernant l'administration de Rasilez HCT chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m²). Cependant, comme il peut être attendu pour un composé éliminé presque exclusivement par les reins, la fonction rénale a un effet notable sur la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide. Rasilez HCT est donc contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m²) : cf Contre-indications.; Aucun ajustement de la dose initiale de Rasilez HCT n'est nécessaire chez les patients âgés.; Il n'existe pas de données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de pharmacologie de sécurité de l'aliskiren n'ont révélé aucun effet indésirable sur le système nerveux central, respiratoire ou cardiovasculaire. Les résultats des études de toxicité à doses répétées chez l'animal ont concordé avec le potentiel irritant local connu ou les effets pharmacologiques attendus de l'aliskiren. Aucun potentiel cancérigène de l'aliskiren n'a été observé dans une étude de 2 ans chez le rat et de 6 mois chez la souris transgénique. Un adénome colique et un adénocarcinome cæcal rapportés chez le rat à la dose de 1500 mg/kg/jour n'ont pas été statistiquement significatifs. L'aliskiren s'est montré dénué de potentiel mutagène, de toxicité embryofoetale ou d'effet tératogène. La fertilité et le développement prénatal et postnatal n'ont pas été modifiés chez le rat.

Les études précliniques destinées à étayer l'utilisation de l'hydrochlorothiazide chez l'homme ont inclus des tests de génotoxicité in vitro et des études de toxicité sur la reproduction et de carcinogénicité chez le rongeur. Il existe de larges données cliniques pour l'hydrochlorothiazide et celles-ci sont mentionnées aux rubriques appropriées.

Les résultats observés dans les études de toxicité de 2 et 13 semaines étaient en ligne avec ceux précédemment observés avec l'aliskiren ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie. Aucun résultat nouveau ou inattendu pertinent pour une utilisation chez l'homme n'a été observé. Au cours de l'étude de toxicité de 13 semaines chez le rat, une augmentation de la vacuolisation cellulaire de la zone glomérulée de la surrénale a été observée. Ceci a été observé chez les animaux traités par l'hydrochlorothiazide mais pas chez les animaux recevant l'aliskiren seul ou le véhicule. Il n'a pas été montré que cet effet était majoré par l'association d'aliskiren/hydrochlorothiazide car il n'était apparent qu'à une sévérité minime chez tous les animaux.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 24 mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/08/491/013 ; CIP 3400939215167 (RCP rév 18.03.2011) 30 cp à 150 mg/12,5 mg.
	EU/1/08/491/016 ; CIP 3400957453770 (RCP rév 18.03.2011) 56 cp à 150 mg/12,5 mg.
	EU/1/08/491/053 ; CIP 3400939215396 (RCP rév 18.03.2011) 30 cp à 300 mg/12,5 mg.
	EU/1/08/491/056 ; CIP 3400957454203 (RCP rév 18.03.2011) 56 cp à 300 mg/12,5 mg.
	EU/1/08/491/073 ; CIP 3400939215457 (RCP rév 18.03.2011) 30 cp à 300 mg/25 mg.
	EU/1/08/491/076 ; CIP 3400957454432 (RCP rév 18.03.2011) 56 cp à 300 mg/25 mg.


Prix :	20.57 euros (30 comprimés à 150 mg/12,5 mg).
	24.67 euros (30 comprimés à 300 mg/12,5 mg).
	24.67 euros (30 comprimés à 300 mg/25 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Royaume-Uni.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

Liste Des Sections Les Plus Importantes :