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HAEMOPRESSIN®

terlipressine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre à 1 mg (solide ; blanche à blanc cassé) et solvant (solution incolore) pour solution injectable : Flacons de poudre + ampoules (5 ml) de solvant, boîte de 5.

COMPOSITION

Poudre :	p flacon
Terlipressine (DCI) acétate	1 mg
(soit en terlipressine : 0,85 mg/fl)

Excipients : mannitol, acide acétique (pour ajuster le pH).

Solvant : chlorure de sodium, eau ppi.

1 ml de solution reconstituée contient 0,2 mg d'acétate de terlipressine.

INDICATIONS

Traitement des saignements par rupture des varices oesophagiennes.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La terlipressine est administrée pour le traitement d'urgence des saignements par rupture des varices oesophagiennes, en attente de la mise en route du traitement endoscopique. Puis, l'administration de terlipressine pour le traitement des varices oesophagiennes est habituellement un traitement adjuvant à l'hémostase endoscopique.

Adulte :

L'administration initiale est de 1 à 2 mg d'acétate de terlipressine (équivalant à 1 à 2 flacons d'Haemopressin 1 mg, poudre et solvant pour solution injectable).

Selon le poids du patient, la dose peut être adaptée de la façon suivante :

Moins de 50 kg : 1 mg.
Entre 50 kg et 70 kg : 1,5 mg.
Plus de 70 kg : 2 mg.

Après la première injection, la dose peut être diminuée à 1 mg toutes les 4 à 6 heures.

En général, la dose journalière maximale d'Haemopressin administrée est de 120 µg/kg.

Le traitement ne doit pas dépasser 2 à 3 jours et être adapté à l'évolution de la maladie.

Haemopressin 1 mg, poudre et solvant est dissout à l'aide du solvant fourni et administré par voie intraveineuse. L'injection intraveineuse doit durer 1 minute. Pour une dilution plus importante, cf Modalités de manipulation/Élimination.

Personne âgée :: Haemopressin 1 mg, poudre et solvant pour solution injectable doit être utilisé avec précaution chez les patients de plus de 70 ans (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Enfant et adolescent :: En raison de l'absence de données d'efficacité et de tolérance, l'utilisation d'Haemopressin 1 mg, poudre et solvant pour solution injectable, n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Insuffisance rénale :: Haemopressin doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique :: Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Choc d'origine septique

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Haemopressin doit être utilisé avec précaution et sous surveillance stricte des patients dans les cas suivants :

Asthme, insuffisances respiratoires.
Hypertension artérielle non contrôlée.
Maladies vasculaires cérébrales ou périphériques.
Arythmies cardiaques.
Insuffisances coronariennes ou antécédent d'infarctus du myocarde.
Insuffisance rénale chronique.
Chez les patients de plus de 70 ans, l'expérience étant limitée dans ce groupe.
grossesse (cf Grossesse/allaitement).

De plus, les patients hypovolémiques ont souvent des réactions cardiaques atypiques et une vasoconstriction accrue.
En raison du faible effet antidiurétique de la terlipressine (seulement 3 % de l'effet antidiurétique de la vasopressine native), il est nécessaire de porter une attention toute particulière aux patients souffrant déjà de troubles du métabolisme électrolytique et de surveiller une éventuelle hyponatrémie ou hypokaliémie.
En principe, l'utilisation de ce produit doit être soumise à la surveillance d'un spécialiste dans des unités permettant de surveiller régulièrement le fonctionnement cardiovasculaire, les valeurs sanguines relatives à l'hématologie et aux électrolytes.
Dans des situations d'urgence qui nécessitent un traitement immédiat du patient avant de l'envoyer à l'hôpital, les symptômes d'hypovolémie doivent être particulièrement bien évalués.
La terlipressine est sans effet sur les hémorragies artérielles.
Afin d'éviter les nécroses locales au niveau du site d'injection, ce produit doit être administré par voie intraveineuse.
Nécrose de la peau : des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marché ont rapporté plusieurs cas d'ischémie et de nécroses cutanées sans relation avec le site d'injection (cf Effets indésirables). Les patients souffrant d'hypertension veineuse périphérique ou d'obésité morbide semblent être plus enclins à cette réaction. Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'administration de terlipressine chez ces patients.
Torsade de pointes : lors d'essais cliniques et d'après des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires y compris des torsades de pointes ont été rapportés (cf Effets indésirables). Dans la plupart des cas, les patients présentaient des facteurs de prédisposition comme par exemple un allongement basal de l'intervalle QT, des anomalies des électrolytes (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou prenaient des médicaments à effet concomitant sur l'allongement de l'intervalle QT. Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT ou d'anomalies des électrolytes, ou prenant des médicaments concomitants qui peuvent prolonger l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de classes Ia et III, l'érythromycine, certains antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer une hypokalémie ou une hypomagnésémie (exemple certains diurétiques) : cf Interactions
L'utilisation d'Haemopressin n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents compte tenu de l'absence de données cliniques et d'expérience.
Après reconstitution de la solution à l'aide du solvant fourni, ce médicament contient moins de 1 mmol (soit 23 mg) de sodium pour 5 ml de solution, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
La terlipressine augmente l'effet hypotenseur des bêtabloquants non sélectifs dans la veine porte. La réduction du rythme et du débit cardiaques provoquée par le traitement peut être attribuée à l'inhibition de l'activité réflexogène du coeur à travers le nerf vagal en raison de l'augmentation de la pression artérielle. Un traitement concomitant avec des médicaments connus pour induire la bradycardie (exemple : propofol, sufentanil) peut provoquer une bradycardie grave.
La terlipressine peut provoquer des arythmies ventriculaires y compris des torsades de pointes (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Effets indésirables). Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients prenant un traitement concomitant pouvant prolonger l'intervalle QT, comme, par exemple, les antiarythmiques de classes Ia et III, l'érythromycine, certaines antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer une hypokalémie ou une hypomagnésémie (exemple : certains diurétiques).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L'utilisation de la terlipressine n'est pas recommandée pendant la grossesse car il a été montré qu'elle pouvait provoquer des contractions utérines et une pression intra-utérine accrue au début de la grossesse et diminuer le flux sanguin utérin. La terlipressine peut avoir des effets nocifs sur la grossesse et le foetus. Un avortement spontané et une malformation ont été rapportés chez des lapins après un traitement par la terlipressine (cf Sécurité préclinique).

Haemopressin ne doit, par conséquent, être utilisé qu'en cas de nécessité vitale, décidée au cas par cas, en particulier lors du premier trimestre, lorsque les saignements ne peuvent être contrôlés par traitement endoscopique.

Allaitement :

Le passage de la terlipressine dans le lait humain n'est pas connu. L'excrétion de terlipressine dans le lait n'a pas été étudiée chez les animaux. Le risque encouru par l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de continuer/d'arrêter l'allaitement de l'enfant ou de continuer/d'arrêter le traitement par la terlipressine pour la mère doit être prise en mettant en balance les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et ceux du traitement par la terlipressine pour la mère.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquences suivantes : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Le traitement des saignements par rupture des varices de l'oesophage avec Haemopressin 1 mg, poudre et solvant (1 mg et plus par voie intraveineuse) peut être accompagné des effets indésirables suivants :
Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : hyponatrémie.
Très rare : hyperglycémie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées .
Peu fréquent : déclenchement d'un trouble convulsif.
Très rare : attaque.

Affections cardiaques :

Fréquent : arythmie ventriculaire et supraventriculaire, bradycardie, tachycardie, signes d'ischémie sur l'ECG.
Peu fréquent : angine de poitrine, hausse importante de l'hypertension, plus particulièrement chez les patients souffrant d'hypertension (en général, elle diminue spontanément).
Très rare : ischémie et infarctus du myocarde, insuffisance ventriculaire gauche.

Affections vasculaires :

Fréquent : hypertension, hypotension, ischémie périphérique, cyanose.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : douleur dans la poitrine, spasme bronchique, arrêt respiratoire.
Très rare : dyspnée.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : crampes abdominales, nausées, diarrhées.

Affections de la peau et du tissu sous cutané :

Fréquent : pâleur.
Peu fréquent : lymphangite.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquent : douleurs abdominales convulsives (chez les femmes).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très rare : nécrose cutanée locale.

Lors d'essais cliniques et d'après des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas de prolongations de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires y compris des torsades de pointes ont été rapportés (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Interactions).
D'après des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas d'ischémie cutanée et de nécrose sans relation avec le site d'injection ont été rapportés (f Mises en garde/Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

La dose recommandée ne doit jamais être dépassée car le risque d'effets indésirables graves sur la circulation sanguine dépend du dosage.
Une crise d'hypertension aiguë, plus particulièrement chez les patients hypertendus, peut être contrôlée à l'aide d'un alphabloquant de type vasodilatateur, par exemple en administrant 150 µg de clonidine par voie intraveineuse.
La bradycardie nécessitant un traitement doit être traitée par de l'atropine.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Hormones systémiques, hormones sexuelles exclues, hormones hypophysaires, hypothalamiques et analogues, hormones de la posthypophyse, vasopressine et analogues (code ATC : H01BA04).

La terlipressine inhibe l'hypertension portale avec réduction simultanée de la circulation sanguine dans les vaisseaux portaux. La terlipressine permet la contraction des muscles lisses de l'oesophage avec compression consécutive des varices oesophagiennes.

La terlipressine, préhormone inactive, libère lentement de la lysine-vasopressine bioactive. L'élimination métabolique se déroule concomitamment et dans une période de 4 à 6 heures. Par conséquent, les concentrations demeurent continuellement au-dessus de la concentration effective minimale et en dessous des concentrations toxiques.

Les effets spécifiques de la terlipressine sont évalués de la façon suivante :

Système gastro-intestinal : la terlipressine augmente la tonicité des cellules musculaires lisses vasculaires et extravasculaires. L'augmentation de la résistance vasculaire artérielle conduit à la diminution de l'hypervolémie splanchnique. La diminution de l'apport en sang artériel conduit à la diminution de la pression dans la circulation portale. Les muscles intestinaux se contractent parallèlement, ce qui augmente la motilité intestinale. La paroi musculaire de l'oesophage se contracte également, ce qui conduit à la fermeture des varices induites artificiellement.
Reins : la terlipressine présente un effet antidiurétique équivalent à seulement 3 % de la vasopressine native. L'activité résiduelle n'a aucune signification clinique. La circulation sanguine rénale ne subit aucun effet significatif en condition normovolémique. La circulation sanguine rénale est toutefois accrue en cas d'hypovolémie.
Pression artérielle : la terlipressine induit un effet hémodynamique lent qui dure 2 à 4 heures. La pression systolique et la pression diastolique augmentent modérément. Une augmentation plus significative de la pression sanguine a été observée chez les patients souffrant d'hypertension rénale et de sclérose générale des vaisseaux sanguins.
Coeur : aucune des études concernée n'a mis en évidence d'effet cardiotoxique de la terlipressine même avec le dosage maximal. Il est possible d'observer des effets sur le coeur, comme la bradycardie, l'arythmie, l'insuffisance coronarienne, en raison de l'action réflexe ou de l'effet constrictif vasculaire direct de la terlipressine.
Utérus : la terlipressine provoque une diminution significative du flux sanguin du myomètre et de l'endomètre.
Peau : l'effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminution significative de la circulation sanguine de la peau. Toutes les études ont démontré une pâleur évidente du visage et du corps.

En conclusion, les propriétés pharmacologiques principales de la terlipressine sont ses effets hémodynamiques et ses effets sur les muscles lisses. L'effet de centralisation en cas d'hypovolémie est un effet secondaire recherché chez les patients souffrant de saignements par rupture des varices de l'oesophage.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après injection par voie intraveineuse, l'élimination de la terlipressine suit une cinétique de second ordre. La demi-vie plasmatique a été estimée de 8 à 12 minutes lors de la phase de distribution (0 à 40 minutes) et de 50 à 80 minutes lors de la phase d'élimination (40 à 180 minutes). La libération de lysine-vasopressine est maintenue pendant au moins 180 minutes. En raison du clivage des groupes glycyl provenant de la terlipressine, la lysine-vasopressine est lentement libérée et atteint des concentrations maximales après 120 minutes. L'urine contient seulement 1 % de la terlipressine injectée, ce qui indique un métabolisme presque complet par les endo et exopeptidases du foie et des reins.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité et de génotoxicité en administration unique ou répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. A des doses adaptées à l'homme, les seuls effets observés chez les animaux sont ceux attribués à l'activité pharmacologique de la terlipressine.

Les effets indésirables observés lors d'études sur les animaux pouvant avoir une signification éventuelle lors de l'utilisation clinique sont les suivants :

En raison de son effet pharmacologique sur les muscles lisses, Haemopressin peut induire un avortement lors du premier trimestre de grossesse.
Une étude embryo-foetale chez le rat n'a démontré aucun effet indésirable de la terlipressine. Chez les lapins, des avortements ont été rapportés, probablement liés à la toxicité maternelle, et des anomalies de l'ossification ont été observées chez un petit nombre de foetus et un cas isolé de palatoschisis est apparu.

Aucune étude de cancérogénicité n'a été conduite avec la terlipressine.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Après reconstitution avec l'ampoule de solvant :: A utiliser immédiatement.; D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Ne reconstituer la poudre qu'avec le solvant fourni.

Préparation de l'injection :

Tout le contenu de l'ampoule de solvant doit être lentement ajouté au flacon de poudre et le flacon doit être doucement mélangé jusqu'à complète dissolution de la poudre. La poudre doit se dissoudre en 10 secondes. Une solution claire et incolore doit apparaître.
Une dilution supplémentaire de 10 ml avec une solution de chlorure de sodium stérile de 9 mg/ml (0,9 %) est possible.
Pour usage unique seulement. Tout produit non utilisé doit être éliminé.
Il est nécessaire d'inspecter la solution visuellement à la recherche de particules ou d'une décoloration avant l'administration.

Ne pas utiliser Haemopressin si :

la poudre ne se dissout pas dans le solvant fourni ;
la solution se décolore après avoir dissous la poudre.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R. 5121-96 du code de la Santé publique.
AMM	3400957537210 (2009).

Collect.

Titulaire de l'AMM : IS Pharmaceuticals Ltd, Office Village, Chester Business Park, Chester, CH4 9QZ, Royaume-Uni.

SPECIALITY EUROPEAN PHARMA
28, rue de Londres. 75009 Paris
Tél : 01 78 42 38 09

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