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CONÉBILOX®

nébivolol, hydrochlorothiazide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 5 mg/12,5 mg (rond, légèrement biconvexe, marqué d'un « 5/12,5 » sur l'une des faces et présentant une barre de cassure^* sur l'autre face ; rose) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à 5 mg/25 mg (rond, légèrement biconvexe, marqué d'un « 5/25 » sur l'une des faces ; violet) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées. ^* Cette barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi doses égales

COMPOSITION

	p comprimé
Nébivolol (DCI) chlorhydrate exprimé en nébivolol^*	5 mg	5 mg
Hydrochlorothiazide (DCI)	12,50 mg	25 mg

Excipients (communs) : polysorbate 80 (E 433), hypromellose (E 464), lactose monohydraté, amidon de maïs, croscarmellose sodique (E 468), cellulose microcristalline (E 460), silice colloïdale anhydre (E 551), stéarate de magnésium (E 572). Pelliculage : hypromellose (E 464), cellulose microcristalline (E 460), macrogol 40 stéarate de type I, dioxyde de titane (E 171), carmins (laque aluminée d'acide carminique, E 120).

Teneur en lactose : 129,25 mg/cp à 5 mg/12,5 mg ; 116,75 mg/cp à 5 mg/25 mg.

^* soit 2,5 mg de SRRR-nébivolol (ou d-nébivolol) et 2,5 mg de RSSS-nébivolol (ou l-nébivolol)

INDICATIONS

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
Conébilox 5 mg/12,5 mg est une association fixe indiquée chez les patients dont la pression artérielle est contrôlée par la prise concomitante de 5 mg de nébivolol et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Conébilox 5 mg/25 mg est une association fixe indiquée chez les patients dont la pression artérielle est contrôlée par la prise concomitante de 5 mg de nébivolol et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Adulte :: Conébilox 5 mg/12,5 mg est indiqué chez les patients dont la pression artérielle est contrôlée par la prise concomitante de 5 mg de nébivolol et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.; Conébilox 5 mg/25 mg est indiqué chez les patients dont la pression artérielle est contrôlée par la prise concomitante de 5 mg de nébivolol et 25 mg d'hydrochlorothiazide.; La posologie est d'un comprimé (5 mg/12,5 mg ou 5 mg/25 mg) par jour, de préférence au même moment de la journée.; Les comprimés peuvent être pris avec les repas.; Coût du traitement journalier : 0,42 euro(s) (30 cp) à 0,38 euro(s) (90 cp).

Insuffisant rénal :: Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, Conébilox ne doit pas être utilisé (cf Contre-indications et Mises en garde/Précautions d'emploi).

Insuffisant hépatique :: L'expérience étant limitée en cas d'insuffisance hépatique ou d'altération de la fonction hépatique, l'utilisation de Conébilox est contre-indiquée chez ces patients.

Sujet âgé :: L'expérience étant limitée chez les patients âgés de plus de 75 ans, la prudence s'impose et ces patients doivent être étroitement surveillés.

Enfant et adolescent :: En l'absence d'étude spécifique, l'utilisation chez l'enfant et l'adolescent est déconseillée.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de ce médicament.
Hypersensibilité à d'autres substances dérivées des sulfamides (l'hydrochlorothiazide étant un médicament dérivé des sulfamides).
Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique.
Anurie, insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes de décompensation de l'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotrope intraveineux.
Maladie du sinus incluant bloc sino-auriculaire.
Blocs auriculoventriculaires des 2^e et 3^e degrés (non appareillés).
Bradycardie (fréquence cardiaque < 60 battements/minute avant le début du traitement).
Hypotension (pression artérielle systolique < 90 mmHg).
Troubles circulatoires périphériques dans leurs formes sévères.
Antécédents de bronchospasme et d'asthme bronchique.
Phéochromocytome non traité.
Acidose métabolique.
Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique.
2^e et 3^e trimestres de la grossesse.
Allaitement.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Les mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi liées à chacun des composants listées ci-dessous s'appliquent également à l'association fixe Conébilox (cf également Effets indésirables).

Lié au nébivolol :

Les mises en gardes spéciales et précautions particulières d'emploi suivantes sont communes aux bêtabloquants.

Anesthésie générale :: La poursuite du traitement par bêtabloquant diminue le risque d'arythmie pendant l'induction et l'intubation. Si le traitement par bêtabloquant est arrêté en vue d'une intervention, il sera suspendu pour au moins 24 heures avant. Il convient d'observer une prudence particulière avec certains anesthésiques dépresseurs myocardiques. Le patient peut être protégé d'une prédominance vagale par l'administration d'atropine par voie intraveineuse.

Cardiovasculaires :

Généralement, les bêtabloquants ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée, à moins qu'elle ne soit stabilisée.

Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement par bêtabloquant devra être diminué progressivement, c'est-à-dire sur 1 à 2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif devra être commencé en même temps pour éviter une aggravation de l'angor.

Les bêtabloquants peuvent induire une bradycardie : si la fréquence s'abaisse au dessous de 50-55 battements/minute au repos et/ou que les patients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, la posologie devra être diminuée.

Les bêtabloquants doivent être administrés avec prudence :

chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), une aggravation de ces troubles pouvant apparaître ;
chez les patients présentant un bloc auriculoventriculaire du 1^er degré, en raison de leur effet dromotrope négatif ;
chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal, en raison de la vasoconstriction des coronaires due à la potentialisation de l'effet alphabloquant : les bêtabloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises ;
l'association du nébivolol avec les antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem, avec les antiarythmiques de classe I et avec les antihypertenseurs d'action centrale n'est en général pas recommandée (pour plus d'information, cf Interactions).

Métaboliques/endocriniennes :: Le nébivolol n'affecte pas la glycémie chez les patients diabétiques. Cependant une surveillance devra être effectuée chez ces patients car certains symptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués (tachycardie, palpitations).; En cas d'hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent masquer l'apparition d'une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peut intensifier les symptômes.

Respiratoires :: Les bêtabloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive car ils peuvent aggraver la constriction des voies aériennes.

Autres :: L'administration de bêtabloquants mérite d'être pesée chez les patients ayant des antécédents de psoriasis.; Les bêtabloquants peuvent accroître la sensibilité vis-à-vis des allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.

Lié à l'hydrochlorothiazide :

Insuffisance rénale :: Le bénéfice d'un traitement par un diurétique thiazidique ne peut être obtenu que si la fonction rénale n'est pas altérée. Chez les patients ayant une insuffisance rénale, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter l'azotémie. Les effets cumulatifs de cette substance peuvent apparaître chez les patients insuffisants rénaux. Si une insuffisance rénale progressive s'installe, dont le marqueur est l'augmentation de l'azote non protéique, il est nécessaire de réévaluer avec attention le traitement et de considérer l'arrêt du diurétique.

Effets métaboliques ou endocriniens :: Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire (cf Interactions). Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.; Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Chez certains patients, le traitement par dérivé thiazidique peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte.

Déséquilibre hydro-électrolytique :: Comme pour tout patient traité par diurétiques, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers. Les dérivés thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (notamment une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que nausées ou vomissements.; Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l'apport oral d'électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par corticostéroïdes ou l'ACTH (cf Interactions). Les patients ayant un syndrome du QT long, congénital ou iatrogénique, sont particulièrement à risque élevé en cas d'hypokaliémie. L'hypokaliémie augmente la cardiotoxicité des glucosides digitaliques et le risque d'arythmies cardiaques. Chez les patients à risque d'hypokaliémie une surveillance de la kaliémie devra être effectuée plus régulièrement, dès la première semaine de traitement.; Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentant des oedèmes en période de chaleur. La baisse de la natrémie est en général légère et ne nécessite habituellement aucun traitement.; Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence d'anomalie connue du métabolisme du calcium. L'apparition d'une hypercalcémie peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.; Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie.

Lupus érythémateux :: Une exacerbation ou une activation de lupus érythémateux disséminé a été rapportée lors du traitement par diurétiques thiazidiques.

Test antidopage :: Cette spécialité contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Autre précaution :: Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.; Rarement, des réactions de photosensibilisation ont été rapportées lors du traitement par diurétiques thiazidiques (cf Effets indésirables). En cas de survenue de telles réactions, le traitement doit être interrompu. Si la reprise du traitement s'avère nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil ou des lampes à UVA.

Iode liée aux protéines :: Les dérivés thiazidiques peuvent diminuer les taux sériques d'iode liée aux protéines, sans signe de trouble de la fonction thyroïdienne.

Lié à l'association nébivolol/hydrochlorothiazide :

En plus des mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi liées à chacun des composants, la précaution suivante s'applique également au Conébilox.

Intolérance au lactose, déficit en lactase, malabsorption du glucose et du lactose :: En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie, de syndrome de malabsorption du glucose et du lactose ou de déficit en lactase.

INTERACTIONS

Interactions pharmacodynamiques : Lié au nébivolol :

Les interactions suivantes sont communes aux bêtabloquants :

Déconseillées :

Anti-arythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline, flecaïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone) : potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire et augmentation de l'effet inotrope négatif (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem : Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculoventriculaire. L'administration de vérapamil par voie IV chez les patients traités par bêtabloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc auriculoventriculaire (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Antihypertenseurs d'action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine, méthyldopa, rilménidine) : l'utilisation concomitante d'antihypertenseurs d'action centrale peut aggraver l'insuffisance cardiaque par diminution du tonus central sympathique (réduction de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi. Il existe un risque accru d'hypertension rebond en cas d'arrêt brutal du traitement par antihypertenseur central, en particulier s'il a lieu avant l'arrêt du bêtabloquant.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Anti-arythmiques de classe III (amiodarone) : potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculoventriculaire.
Anesthésiques volatiles halogénés : l'administration concomitante de bêtabloquants et d'anesthésiques peut réduire la tachycardie réflexe et augmenter le risque d'hypotension (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Il convient d'éviter l'arrêt brutal d'un traitement par bêtabloquant. Il convient d'avertir l'anesthésiste lorsque le patient est traité par Conébilox.
Insuline et antidiabétiques oraux : bien que le nébivolol n'affecte pas la glycémie, certains symptômes de l'hypoglycémie (palpitations, tachycardie) peuvent être masqués en cas d'administration concomitante d'insuline ou d'antidiabétiques oraux.

A prendre en compte :

Digitaliques : l'utilisation concomitante de digitaliques peut augmenter le temps de conduction auriculoventriculaire. Les études cliniques conduites avec le nébivolol n'ont pas mis en évidence de manifestation clinique d'une interaction. Le nébivolol n'influe pas la cinétique de la digoxine.
Antagonistes calciques du type dihydropyridine (amlodipine, félodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine) : l'utilisation concomitante d'antagonistes calciques peut augmenter le risque d'hypotension, et l'augmentation du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ne peut être exclue.
Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques, barbituriques et phénothiazines) : l'utilisation concomitante d'antipsychotiques ou d'antidépresseurs peut augmenter l'effet hypotenseur des bêta-bloquants (effet additif).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : il n'y a pas d'interaction avec l'effet antihypertenseur du nébivolol.
Agents sympathomimétiques : l'utilisation concomitante d'agents sympathomimétiques peut neutraliser l'effet des antagonistes bêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques peuvent contribuer à la potentialisation de l'activité alpha-adrénergique des agents sympathomimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques (risques d'hypertension, de bradycardie sévère et de bloc cardiaque).

Lié à l'hydrochlorothiazide :
Déconseillées :

Lithium : la clairance rénale du lithium étant réduite par les dérivés thiazidiques, le risque de toxicité d'un traitement concomitant au lithium pourrait être majoré. Par conséquent, l'association de Conébilox et de lithium est déconseillée. Si cette association s'avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.
Médicaments modifiant la kaliémie : la déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) peut être potentialisée par l'administration concomitante d'autres médicaments qui induisent une perte potassique et une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, les corticostéroïdes, l'ACTH, l'amphotéricine, le carbénoxolone, la pénicilline G sodique ou les dérivés de l'acide salicylique). De telles associations sont donc déconseillées.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : les AINS (c'est-à-dire l'acide acétylsalicylique [> 3 g/jour], les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 [COX-2] et les AINS non sélectifs) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques.
Sels de calcium : en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologie du calcium en fonction des résultats.
Glucosides digitaliques : l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les dérivés thiazidiques favorise l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques.
Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie : une surveillance régulière de la kaliémie et de l'ECG est recommandée en cas d'association de Conébilox à des médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (tels que digitaliques et antiarythmiques) et les médicaments suivants (incluant certains antiarythmiques) pouvant induire des torsades de pointes (tachycardies ventriculaires), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes (tachycardies ventriculaires) :
- antiarythmiques de classe Ia (par exemple, quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ;
- antiarythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ;
- certains antipsychotiques (par exemple, thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol) ;
- autres médicaments (par exemple, bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).
Myorelaxants non dépolarisants (par exemple, tubocurarine) : l'effet des myorelaxants non dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.
Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline) : un traitement par dérivé thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaire (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Metformine : la metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d'acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.
Bêtabloquants et diazoxide : l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés thiazidiques.
Amines vasopressives (par exemple, noradrénaline) : l'effet des amines vasopressives peut être diminué.
Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol) : l'hydrochlorothiazide pouvant augmenter les taux sériques d'acide urique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire. Une augmentation des doses de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration concomitante d'un dérivé thiazidique peut accroître le risque de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
Amantadine : les dérivés thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables liés à l'amantadine.
Salicylés : l'hydrochlorothiazide peut augmenter l'effet toxique des salicylés sur le système nerveux central lorsque ceux-ci sont utilisés à forte dose.
Ciclosporine : un traitement associant la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte.
Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation liée à la prise d'un diurétique, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, particulièrement lorsque ces produits de contraste iodés sont utilisés à fortes doses. Les patients devront être réhydratés avant l'administration de ces produits.

Lié au nébivolol et à l'hydrochlorothiazide :
A prendre en compte :

Autres agents antihypertenseurs : l'effet antihypertenseur de Conébilox peut être augmenté lors de l'utilisation concomitante avec d'autres antihypertenseurs.
Antipsychotiques, antidépresseurs tricycliques, barbituriques, narcotiques et alcool : majoration possible de l'effet hypotenseur et/ou de l'hypotension orthostatique lors de l'utilisation concomitante avec Conébilox.

Interactions pharmacocinétiques : Lié au nébivolol :

Le métabolisme du nébivolol impliquant l'isoenzyme CYP 2D6, l'administration concomitante d'inhibiteurs de cette iso-enzyme telles la paroxétine, la fluoxétine, la thioridazine et la quinidine peut augmenter les taux plasmatiques de nébivolol, augmenter le risque de bradycardie excessive et d'événements indésirables.
La coadministration de cimétidine a augmenté les taux plasmatiques de nébivolol sans modifier l'effet clinique. La coadministration de ranitidine n'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. La coprescription de nébivolol et d'antiacide est possible sous réserve que Conébilox soit administré pendant le repas et l'antiacide, entre les repas.
L'association du nébivolol à la nicardipine augmente légèrement les taux plasmatiques des deux produits sans changer les effets cliniques. L'administration concomitante d'alcool, de furosémide ou d'hydrochlorothiazide n'influence pas la pharmacocinétique du nébivolol. Le nébivolol ne modifie pas la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine.

Lié à l'hydrochlorothiazide :

L'absorption de l'hydrochlorothiazide peut être diminuée en présence de résines échangeuses anioniques (telles que les résines de cholestyramine et de colestipol).
Agents cytotoxiques : l'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et d'agents cytotoxiques (tels que le cyclophosphamide, le fluorouracile ou le méthotrexate) peut potentialiser leurs effets myélosuppressifs (avec en particulier une granulocytopénie).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Conébilox contient un diurétique thiazidique. Par conséquent, l'utilisation de Conébilox au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est contre-indiquée.

Il n'y a pas de données pertinentes sur l'utilisation de Conébilox chez la femme enceinte. Les études conduites chez l'animal avec chacun des composants ne permettent de déterminer les effets de l'association du nébivolol et de l'hydrochlorothiazide sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Nébivolol :: Par manque de données, les éventuels effets nocifs du nébivolol lors de son utilisation chez la femme enceinte ne peuvent être établis. Toutefois, le nébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d'entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le foetus/nouveau-né. D'une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire ; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie, bradycardie) peuvent survenir chez le foetus et le nouveau-né.

Hydrochlorothiazide :: L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Il peut entraîner un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombocytopénie chez le foetus/nouveau-né. L'hydrochlorothiazide peut réduire le volume plasmatique et le flux sanguin utéroplacentaire.

Allaitement :

Conébilox est contre-indiqué en cas d'allaitement.

L'excrétion du nébivolol dans le lait maternel chez la femme n'est pas connue. Les études menées chez l'animal ont montré que le nébivolol est excrété dans le lait maternel. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel. L'hydrochlorothiazide peut diminuer voire supprimer la sécrétion lactée.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Cependant, la possibilité de survenue occasionnelle de sensations vertigineuses ou de fatigue lors du traitement antihypertenseur doit être prise en compte.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables sont listés séparément pour chacune des substances actives.

Lié au nébivolol :

Les effets indésirables rapportés après administration de nébivolol seul, qui sont dans la majorité des cas d'intensité faible à modérée, se trouvent dans la liste ci-dessous, classés par systèmes-organes et par ordre de fréquence : fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, <= 1/100), très rare (< 1/10 000) et non connu

Affections du système immunitaire :

Non connu : oedème angioneurotique, hypersensibilité.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : cauchemars, dépression.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées, étourdissements, paresthésie.
Très rare : syncope.

Affections oculaires :

Peu fréquent : altération de la vision.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : bradycardie, insuffisance cardiaque, ralentissement de la conduction auriculoventriculaire, bloc auriculoventriculaire.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : hypotension, augmentation d'une claudication intermittente.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : dyspnée.
Peu fréquent : bronchospasme.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : constipation, nausées, diarrhée.
Peu fréquent : dyspepsie, flatulence, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : prurit, rash érythémateux.
Très rare : oedème angioneurotique, aggravation d'un psoriasis.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : impuissance.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : fatigue, oedème.

Les effets indésirables suivants ont été également observés avec certains bêta-bloquants : hallucinations, psychoses, confusion, refroidissement et cyanose des extrémités, syndrome de Raynaud, sécheresse oculaire, syndrome oculo-muco-cutané de type practolol.

Lié à l'hydrochlorothiazide :

Les effets indésirables décrits avec l'hydrochlorothiazide seul incluent :

Affections du système sanguin et lymphatique : leucopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplastique, anémie hémolytique, insuffisance médullaire.
Affections du système immunitaire : réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie, déshydratation, crises de gouttes, diabète sucré, alcalose métabolique, hyperuricémie, déséquilibres hydro-électrolytiques (incluant hyponatrémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypochlorémie, hypercalcémie), hyperglycémie, hyperamylasémie.
Affections psychiatriques : apathie, état confusionnel, dépression, nervosité, troubles de l'humeur, troubles du sommeil.
Affections du système nerveux : convulsions, diminution de la conscience, coma, maux de tête, étourdissements, paresthésie, parésie.
Affections oculaires : xanthopsie, vision trouble, (aggravation d'une) myopie, diminution des sécrétions lacrymales.
Affections auditives et du labyrinthe : vertiges.
Affections cardiaques : arythmies, palpitations.
Affections vasculaires : hypotension orthostatique, thrombose, embolie, choc.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : détresse respiratoire, pneumonie, pneumonie interstitielle, oedème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales : sensation de bouche sèche, nausée, vomissements, irritation gastrique, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, iléus paralytique, flatulence, sialite, pancréatite.
Affections hépatobiliaires : ictère cholestatique, cholécystite.
Affections cutanées et du tissu sous-cutané : prurit, purpura, urticaire, réactions de photosensibilité, éruptions, lupus érythémateux, angéite nécrosante, nécrolyse épidermique toxique.
Affections musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : spasmes musculaires, myalgies.
Affections rénales et urinaires : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle, glycosurie.
Affections du système reproductif et des seins : dysfonction érectile.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie, pyrexie, fatigue, sensation de soif.
Investigations : modification de l'ECG, augmentation de la cholestérolémie, augmentation des triglycérides.

SURDOSAGE

Symptômes :: Il n'y a pas de données actuellement disponibles sur le surdosage par nébivolol. Les symptômes de surdosage avec les bêtabloquants sont : bradycardie, hypotension, bronchospasme et insuffisance cardiaque aiguë.; Les signes et symptômes les plus fréquents de surdosage par hydrochlorothiazide sont une perte en électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation liée à une diurèse importante. Les signes et symptômes les plus fréquents d'un surdosage par hydrochlorothiazide sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ou aggraver les arythmies cardiaques lors d'une prise concomitante de digitaliques ou de certains antiarythmiques.

Traitement :: En cas de surdosage ou en cas d'hypersensibilité, le patient doit être placé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs. La glycémie sera mesurée. Les taux sériques d'électrolytes et la créatininémie seront régulièrement surveillés. L'absorption de tout résidu de médicament encore présent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par lavage gastrique, administration de charbon actif et d'un laxatif. La respiration artificielle peut être nécessaire.; La bradycardie et les réactions vagales importantes peuvent être traitées par l'administration d'atropine ou de méthylatropine. Hypotension et choc peuvent être traités par l'administration de plasma ou de substituts du plasma et si nécessaire par des catécholamines. Les perturbations électrolytiques devront être corrigées. L'effet bêtabloquant peut être neutralisé par des injections intraveineuses lentes de chlorhydrate d'isoprénaline en démarrant avec une posologie approximative de 5 µg/min, ou de dobutamine en démarrant avec une posologie de 2,5 µg/min jusqu'à ce que l'effet souhaité soit obtenu. Dans les cas réfractaires, l'isoprénaline peut être associée à la dopamine. Si cette association ne produit pas l'effet souhaité, une administration intraveineuse de glucagon pourra être envisagée à raison de 50-100 µg/kg. Si nécessaire, l'injection pourra être répétée dans l'heure et être suivie, si nécessaire, par une perfusion intraveineuse de glucagon à raison de 70 µg/kg/h. Dans les cas extrêmes de résistance de la bradycardie au traitement, un pacemaker pourra être mis en place.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : bêtabloquant, sélectif et diurétiques (code ATC : C07BB).

Conébilox est un médicament associant un antagoniste sélectif des récepteurs bêta-1, le nébivolol, à un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'effet antihypertenseur additif résultant de l'association de ces 2 principes actifs se traduit par une réduction de la pression artérielle supérieure à celle observée avec l'un ou l'autre des principes actifs utilisés seuls.

Nébivolol :

Le nébivolol est un racémique de deux énantiomères, SRRR-nébivolol (ou d-nébivolol) et RSSS-nébivolol (ou l-nébivolol). Il combine 2 activités pharmacologiques :

C'est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs bêta-1 : cette activité est attribuée au SRRR-énantiomère (énantiomère d).
Il possède des propriétés vasodilatatrices modérées, dues à une interaction avec la voie L-arginine/oxyde nitrique.

En dose unique ou répétée, le nébivolol réduit la fréquence cardiaque et la pression artérielle au repos et durant l'effort, tant chez les sujets normotendus que chez les patients hypertendus. L'effet antihypertenseur est maintenu au cours des traitements chroniques.

Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d'antagonisme alpha-adrénergique.

Au cours d'un traitement aigu ou chronique par nébivolol chez les patients hypertendus, les résistances vasculaires systémiques sont diminuées. Malgré la diminution de la fréquence cardiaque, la réduction du débit cardiaque au repos et à l'effort peut être limitée du fait de l'augmentation du volume d'éjection systolique. La pertinence clinique de ces différences hémodynamiques, comparativement aux autres antagonistes des récepteurs bêta-1, n'a pas été complètement établie.

Chez les hypertendus, le nébivolol accroît la réponse vasculaire à l'acétylcholine (Ach) médié par le NO qui est diminuée chez les patients présentant un dysfonctionnement endothélial.

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ont montré que le nébivolol n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque.

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ont montré qu'aux doses pharmacologiques, le nébivolol n'a pas d'effet stabilisant de membrane.

Chez les volontaires sains, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur la capacité d'effort maximal ni sur la durée de résistance à l'effort.

Hydrochlorothiazide :: L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Les dérivés thiazidiques modifient les mécanismes de réabsorption tubulaire rénale des électrolytes, avec une action directe sur l'excrétion du sodium et des chlorures dans des proportions équivalentes. L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l'activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, ce qui a pour conséquences d'augmenter la perte urinaire de potassium et de bicarbonates et d'abaisser la kaliémie.; La diurèse apparaît 2 heures après le début du traitement par hydrochlorothiazide et le pic est observé environ 4 heures après la prise, l'effet persistant pendant environ 6-12 heures.

PHARMACOCINÉTIQUE

L'administration simultanée de nébivolol et d'hydrochlorothiazide n'a pas d'effet sur la biodisponibilité de chacun des deux principes actifs. Il y a bioéquivalence entre le comprimé associant les deux principes actifs et l'administration simultanée des deux principes actifs pris séparément.

Nébivolol :

Absorption :: Les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement absorbés après administration orale. L'absorption du nébivolol n'est pas influencée par la nourriture ; le nébivolol peut être administré pendant ou en dehors des repas.; Par voie orale, la biodisponibilité du nébivolol est d'environ 12 % chez les métaboliseurs rapides et est pratiquement complète chez les métaboliseurs lents. A l'état d'équilibre et à dose égale, le pic des concentrations plasmatiques du nébivolol inchangé est environ 23 fois plus élevé chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides. Lorsque l'ensemble, produit inchangé et métabolites actifs, est pris en compte, les niveaux des concentrations au pic plasmatique ne diffèrent entre les 2 phénotypes que d'un facteur 1,3 à 1,4. Du fait des variations interindividuelles dans la vitesse de métabolisme, une adaptation posologique doit toujours être réalisée. Des doses plus faibles peuvent donc être nécessaires chez les métaboliseurs lents.; Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose entre 1 et 30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas modifiée par l'âge.

Distribution :: Dans le plasma, les 2 énantiomères du nébivolol sont principalement liés à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,1 % pour le SRRR-nébivolol et de 97,9 % pour le RSSS-nébivolol.

Métabolisation :: Le nébivolol est largement métabolisé, en partie en métabolites actifs hydroxylés. Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique et aromatique, N-déalkylation et glucuronidation, avec de surcroît, formation de glucuronides avec les métabolites hydroxylés. Le métabolisme du nébivolol par hydroxylation aromatique est soumis au polymorphisme génétique oxydatif d'expression de l'isoenzyme CYP 2D6.

Élimination :: Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination des énantiomères du nébivolol sont en moyenne de 10 heures. Chez les métaboliseurs lents elles sont 3 à 5 fois plus longues. Chez les métaboliseurs rapides, les taux plasmatiques d'énantiomère RSSS sont légèrement plus élevés que ceux de l'énantiomère SRRR. Chez les métaboliseurs lents, cette différence est plus importante. Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination des métabolites hydroxylés des 2 énantiomères sont en moyenne de 24 heures et sont environ 2 fois plus longues chez les métaboliseurs lents. Chez la plupart des sujets (métaboliseurs rapides) les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 heures pour le nébivolol et en quelques jours pour les métabolites hydroxylés.; Après une semaine d'administration, 38 % de la dose est excrétée dans les urines et 48 % dans les fèces. L'excrétion urinaire sous forme inchangée est inférieure à 0,5 % de la dose.

Hydrochlorothiazide :

Absorption :: Après administration orale, l'hydrochlorothiazide est bien absorbé (65 à 75 %). Les concentrations plasmatiques sont dose-dépendantes. L'absorption d'hydrochlorothiazide est fonction de la vitesse du transit intestinal ; elle est augmentée lorsque la vitesse est lente, par exemple lors d'une administration avec de la nourriture.; L'observation des taux plasmatiques pendant au moins 24 heures a montré que la demi-vie varie entre 5,6 et 14,8 heures et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 1 et 5 heures après la prise.

Distribution :: L'hydrochlorothiazide est lié aux protéines plasmatiques (68 %) et le volume apparent de distribution est de 0,83-1,14 l/kg. L'hydrochlorothiazide passe la barrière placentaire mais pas la barrière hématocérébrale.

Métabolisation :: L'hydrochlorothiazide est très faiblement métabolisé. Il est essentiellement éliminé par le rein sous forme inchangée.

Élimination :: L'hydrochlorothiazide est principalement éliminé par voie rénale. Plus de 95 % de l'hydrochlorothiazide est retrouvé sous forme inchangée dans les urines 3 à 6 heures après une prise orale. Chez les patients souffrant d'une affection rénale, les concentrations plasmatiques d'hydrochlorothiazide sont augmentées et la demi-vie d'élimination allongée.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme avec l'association de nébivolol et d'hydrochlorothiazide. Ces données sont basées sur les études pharmacologiques de tolérance, les études de toxicité après administration répétée, les études de génotoxicité et de potentiel carcinogénique sur chacun des principes actifs.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400939396347 (2009) 30 cp 5 mg/12,5 mg.
	3400939396637 (2009) 90 cp 5 mg/12,5 mg.
	3400939397177 (2009) 30 cp 5 mg/25 mg.
	3400939397528 (2009) 90 cp 5 mg/25 mg.


Prix :	12.51 euros (30 comprimés à 5 mg/12,5 mg).
	34.33 euros (90 comprimés à 5 mg/12,5 mg).
	12.51 euros (30 comprimés à 5 mg/25 mg).
	34.33 euros (90 comprimés à 5 mg/25 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Laboratoires NEGMA
10, rue Paul-Dautier. 78140 Vélizy-Villacoublay
Tél : 01 39 25 81 15
Info médic et pharmaceutique : Tél : 01 39 25 81 18

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