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COVERAM®

périndopril, amlodipine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 5 mg/5 mg (en forme de bâtonnet, gravé « 5/5 » sur une face et le logo du laboratoire sur l'autre face ; blanc), à 5 mg/10 mg (en forme de carré, gravé « 5/10 » sur une face et le logo du laboratoire sur l'autre face ; blanc), à 10 mg/5 mg (en forme de triangle, gravé « 10/5 » sur une face et le logo du laboratoire sur l'autre face ; blanc), à 10 mg/10 mg (rond, gravé « 10/10 » sur une face et le logo du laboratoire sur l'autre face ; blanc) : Boîtes de 30 et de 90, sous piluliers.

COMPOSITION

	par comprimé
Périndopril (DCI) arginine	5 mg	5 mg	10 mg	10 mg
(soit en périndopril : 3,395 mg/cp à 5 mg de périndopril arginine ou 6,790 mg/cp à 10 mg de périndopril arginine)
Amlodipine (DCI)	5 mg	10 mg	5 mg	10 mg
(sous forme de bésilate d'amlodipine : 6,935 mg/cp à 5 mg d'amlodipine ou 13,870 mg/cp à 10 mg d'amlodipine)

Excipients (communs) : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E 460), silice colloïdale anhydre (E 551), stéarate de magnésium (E 470B).

INDICATIONS

Coveram est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec périndopril et amlodipine pris simultanément à la même posologie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie orale.
Un comprimé par jour en une prise, de préférence le matin et avant le repas.
L'association à dose fixe n'est pas appropriée pour le traitement initial.
Si un changement de posologie est nécessaire, la dose de Coveram peut être modifiée ou une adaptation individuelle de l'association libre peut être considérée.

Insuffisant rénal et sujet âgé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique) :: L'élimination de périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé et l'insuffisant rénal. Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.; Coveram peut être administré chez les patients avec une Clcr >= 60 ml/min, mais n'est pas recommandé chez les patients avec une Clcr < 60 ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée.; Les changements de concentrations plasmatiques en amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d'insuffisance rénale.

Insuffisant hépatique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique) :: La nécessité d'un ajustement posologique chez les patients insuffisants hépatiques n'a pas été établie, cependant Coveram doit être administré avec prudence.

Enfant et adolescent :: Coveram ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent car l'efficacité et la tolérance du périndopril et de l'amlodipine, seuls ou en association, n'ont pas été établies.

Coût du traitement journalier : 0,98 euro(s) (30 cp 5 mg/5 mg et 5 mg/10 mg) ; 0,84 euro(s) (90 cp 5 mg/5 mg et 5 mg/10 mg) ; 1,36 euro(s) (30 cp 10 mg/5 mg et 10 mg/10 mg) ; 1,19 euro(s) (90 cp 10 mg/5 mg et 10 mg/10 mg).

CONTRE-INDICATIONS

Lié au périndopril :

Hypersensibilité au périndopril ou à tout autre IEC.
Antécédent d'angio-oedème lié à la prise d'un IEC.
Angio-oedème héréditaire ou idiopathique.
2^e et 3^e trimestres de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Lié à l'amlodipine :

Hypotension sévère.
Hypersensibilité à l'amlodipine ou à tout autre dihydropyridine.
État de choc, incluant choc cardiogénique.
Obstruction au niveau du système d'éjection du ventricule gauche (exemple : degré élevé de sténose aortique).
Angor instable (sauf angor de Prinzmetal).
Insuffisance cardiaque après infarctus aigu du myocarde (pendant les 28 premiers jours).

Lié à Coveram :

Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, citées précédemment, doivent également s'appliquer à l'association fixe Coveram.
Hypersensibilité à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citées ci-après, doivent également s'appliquer à l'association fixe Coveram.

Lié au périndopril :

Hypersensibilité/Angio-oedème :: Un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris le périndopril (cf Effets indésirables). Ceci peut survenir à tout moment durant le traitement.; Dans de tels cas, Coveram doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être initiée et poursuivie jusqu'à disparition complète des symptômes. En cas de localisation uniquement au niveau de la face et des lèvres, l'oedème régresse en général sans traitement ; les antihistaminiques pouvant être utilisés pour soulager les symptômes.; L'angio-oedème associé à un oedème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu'à disparition complète et prolongée des symptômes.; Les patients ayant un antécédent d'angio-oedème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angio-oedème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (cf Contre-indications).; Un angio-oedème intestinal a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n'était pas précédé d'angio-oedème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été fait par un scanner abdominal, une échographie, ou au cours d'un acte chirurgical. Les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-oedème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC (cf Effets indésirables).

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) :: Des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes pouvant être fatales, lors d'une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation :: Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors de l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation (par exemple, venin d'hyménoptère). Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparues lors de la reprise accidentelle du traitement.

Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie :: Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée.; Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe une altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sévères, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. En cas d'utilisation du périndopril chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est recommandé et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d'infection (exemple mal de gorge, fièvre).

Grossesse :: Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (cf Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Précautions d'emploi :

Lié au périndopril :

Hypotension :: Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique, par exemple ceux traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (cf Interactions, Effets indésirables). Chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique, un contrôle strict de la pression artérielle, de la fonction rénale et du potassium sérique doit être réalisé pendant le traitement par Coveram. Les mêmes précautions sont nécessaires chez les patients présentant une ischémie cardiaque ou une pathologie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle trop importante peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.; En cas de survenue d'une hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium isotonique. Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la normalisation de la pression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie.

Sténose de la valve mitrale et aortique/cardiomyopathie hypertrophique :: Comme les autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion, le périndopril doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose de la valve mitrale et une obstruction au niveau du système d'éjection du ventricule gauche telles que sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale :: En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée (cf Posologie et Mode d'administration).; Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (cf Effets indésirables).; Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose de l'artère rénale bilatérale ou une sténose de l'artère sur rein unique, traités par IEC, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.; Un risque majoré d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale peut survenir en cas d'hypertension rénovasculaire.; Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguine et de créatinine sérique, en particulier en cas d'association du périndopril à un diurétique ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante.

Insuffisance hépatique :: Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et une surveillance médicale appropriée sera mise en place (cf Effets indésirables).

Race :: Un taux plus important d'angio-oedème a été observé chez les patients de race noire sous IEC.; Comme les autres IEC, l'efficacité du périndopril peut être moindre sur la diminution de la pression artérielle chez les patients de race noire, compte tenu de la plus grande prévalence de taux faibles de rénine dans ce type de population.

Toux :: Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façon caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/Anesthésie :: Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, Coveram peut bloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention. Si une hypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie :: Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple, héparine). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante de périndopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (cf Interactions).

Patients diabétiques :: Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement par l'IEC (cf Interactions).

Lié à l'amlodipine :

Insuffisance hépatique :: Comme avec tous les antagonistes calciques, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée chez les patients ayant une dégradation de la fonction hépatique. L'amlodipine doit par conséquent être administrée avec prudence et un contrôle étroit des enzymes hépatiques doit être réalisé.

Insuffisance cardiaque :: L'amlodipine doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants cardiaques.; Dans une étude à long terme (PRAISE-2), contrôlée versus placebo, réalisée avec l'amlodipine, chez des patients présentant une insuffisance cardiaque d'origine non ischémique de grade III ou IV de la classe (Classification NYHA, New York Heart Association Classification), des cas rapportés d'oedème pulmonaire ont été observés avec l'amlodipine ; l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque versus placebo n'était cependant pas significative (cf Pharmacodynamie).

Lié à Coveram :

Les mises en gardes spéciales listées ci-dessus pour chacune des deux substances doivent également s'appliquer à l'association fixe Coveram.

Excipients :: En raison de la présence de lactose, les patients présentant une galactosémie congénitale, une malabsorption du glucose et du galactose, ou un déficit en lactase ne doivent pas prendre ce traitement.

Interactions :: L'utilisation concomitante de Coveram avec du lithium, des diurétiques épargneurs de potassium ou des suppléments en potassium, ou avec le dantrolène n'est pas recommandée (cf Interactions).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Lié au périndopril :
Déconseillées :

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium : bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par périndopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (comme spironolactone, triamtérène et amiloride), les suppléments potassiques et les substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie. De ce fait, l'association du périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Si une utilisation concomitante est indiquée en cas d'hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué.
Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante d'IEC. L'association de périndopril avec le lithium n'est pas recommandée. Si l'association s'avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie est recommandé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Estramustine : risque d'augmentation des effets indésirables tels qu'oedèmes angioneurotiques (angio-oedème).

Nécessitant des précautions d'emploi :

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l'aspirine >= 3 g/jour : quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l'acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs), une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération préexistante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.
Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) : l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez les diabétiques traités par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d'épisodes hypoglycémiques est très rare (il y a probablement une amélioration de la tolérance au glucose ayant pour conséquence une diminution des besoins en insuline).

A prendre en compte :

Diurétiques : les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant une déplétion hydrosodée, peuvent présenter une hypotension excessive après l'initiation d'un traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d'initier le traitement par de faibles doses et augmenter la posologie de périndopril progressivement.
Sympathomimétiques : les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.
Or : les réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

Lié à l'amlodipine :
Déconseillées :

Dantrolène (perfusion) : chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont observés après administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. Par extrapolation, l'association de l'amlodipine et du dantrolène doit être évitée.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, Hypericum perforatum, agents anticonvulsivants comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la fosphénytoïne et la primidone) : l'utilisation concomitante peut conduire à une diminution de la concentration plasmatique d'amlodipine par augmentation de son métabolisme hépatique. Des précautions doivent être prises en cas d'association de l'amlodipine avec les inducteurs du CYP 3A4 et la posologie de l'amlodipine doit être adaptée si nécessaire.
Inhibiteurs du CYP 3A4 (itraconazole, kétoconazole) : l'utilisation concomitante peut augmenter la concentration plasmatique de l'amlodipine, et par conséquent ses effets indésirables. Des précautions doivent être prises en cas d'association de l'amlodipine avec l'itraconazole ou le kétoconazole : la posologie de l'amlodipine doit être adaptée si nécessaire.

A prendre en compte :

Bêtabloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol) : risque d'hypotension, de défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition d'effets inotropes négatifs). Un traitement bêtabloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

Autres associations :
En monothérapie, l'amlodipine a été administrée en toute sécurité avec des diurétiques thiazidiques, des bêtabloquants, des IEC, des dérivés nitrés d'action prolongée, la nitroglycérine sublinguale, la digoxine, la warfarine, l'atorvastatine, le sildénafil, des antiacides (gel d'hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone), la cimétidine, des AINS, des antibiotiques et des hypoglycémiants oraux.
En effet, des études d'interaction conduites avec certains médicaments, ont montré qu'ils ne modifiaient pas la pharmacocinétique de l'amlodipine :

Cimétidine : l'utilisation concomitante de l'amlodipine et de la cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'amlodipine.
Sildénafil : quand le sildénafil et l'amlodipine sont utilisés en association, chaque molécule exerce son activité antihypertensive propre.
Jus de pamplemousse : l'utilisation concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse avec l'administration d'une dose orale unique de 10 mg d'amlodipine chez 20 volontaires sains n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.

De plus, des études d'interaction conduites avec certains médicaments ont montré que l'amlodipine n'avait pas d'influence sur leurs paramètres pharmacocinétiques :

Atorvastatine : l'utilisation concomitante de doses multiples de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg d'atorvastatine n'entraîne pas de variation significative des paramètres pharmacocinétiques de l'atorvastatine.
Digoxine : l'utilisation concomitante d'amlodipine et de digoxine ne modifie pas les taux plasmatiques ou la clairance rénale de la digoxine chez le volontaire sain.
Warfarine : chez des volontaires sains de sexe masculin, l'utilisation concomitante de l'amlodipine ne modifie pas significativement l'effet de la warfarine sur les temps de prothrombine. L'utilisation concomitante d'amlodipine et de warfarine ne modifie pas les temps de prothrombine et de warfarine.
Ciclosporine : des études pharmacocinétiques avec la ciclosporine ont démontré que l'amlodipine n'altérait pas significativement la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Autres associations nécessitant des précautions d'emploi :

Baclofène : majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle, de la fonction rénale et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Autres associations à prendre en compte :

Antihypertenseurs (tels que bêtabloquants) et vasodilatateurs : l'utilisation concomitante d'antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs du périndopril et de l'amlodipine. L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs peut provoquer une réduction plus importante de la pression artérielle, et doit par conséquent être considérée avec prudence.
Corticostéroïdes, tétracosactide : diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticostéroïdes).
Alphabloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine) : majoration de l'effet antihypertenseur et augmentation du risque d'hypotension orthostatique.
Amifostine : risque de potentialisation de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine.
Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques : majoration de l'effet antihypertenseur et augmentation du risque d'hypotension orthostatique.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l'association, sur la grossesse et l'allaitement, l'utilisation de Coveram comprimé est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse. Coveram comprimé est contre-indiqué pendant les 2^e et 3^e trimestres de la grossesse.
Coveram comprimé est déconseillé pendant l'allaitement ; c'est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l'allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte l'importance de ce traitement pour la mère.
Grossesse :

Lié au périndopril :: L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).; Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.; L'exposition aux IEC au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) : cf Sécurité préclinique. En cas d'exposition à un IEC à partir du 2^e trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Lié à l'amlodipine :: Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses n'indiquent pas que l'amlodipine et les autres inhibiteurs calciques présentent un effet nocif sur la santé du foetus. Cependant, il existe un risque de prolongation de l'accouchement.; Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène (cf Sécurité préclinique).

Allaitement :

Lié au périndopril :: En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du périndopril au cours de l'allaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Lié à l'amlodipine :: L'excrétion d'amlodipine dans le lait maternel n'est pas démontrée. Les inhibiteurs calciques similaires, de type dihydropyridine, sont excrétés dans le lait maternel.; Par mesure de précaution, l'allaitement est déconseillé au cours du traitement par l'amlodipine.

Fertilité :

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête du spermatozoïde pouvant affecter la reproduction ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets de Coveram sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges ou de fatigue.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement avec périndopril ou amlodipine pris séparément et sont classés selon la classification MedDRA par système-organe et en fonction de leur fréquence :
Très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

MedDRA système-organe Effets indésirables	Fréquence
MedDRA système-organe Effets indésirables	Amlodipine	Périndopril
Troubles sanguins et du système lymphatique :
- Leucopénie/neutropénie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)	Très rare	Très rare
- Agranulocytose ou pancytopénie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)	-	Très rare
- Thrombocytopénie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)	Très rare	Très rare
- Anémie hémolytique chez les patients avec un déficit congénital en G-6PDH (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)	-	Très rare
- Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite	-	Très rare
Affections du système immunitaire :
- Réaction allergique : urticaire	Très rare	Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
- Hyperglycémie	Très rare	-
- Gain de poids	Peu fréquent	-
- Perte de poids	Peu fréquent	-
- Hypoglycémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions)	-	Inconnu
Troubles psychiatriques :
- Insomnie	Peu fréquent	-
- Changement d'humeur	Peu fréquent	Peu fréquent
- Troubles du sommeil	-	Peu fréquent
Troubles du système nerveux :
- Somnolence	Fréquent	-
- Étourdissements	Fréquent	Fréquent
- Céphalées	Fréquent	Fréquent
- Tremblements	Peu fréquent	-
- Hypoesthésie	Peu fréquent	-
- Paresthésie	Peu fréquent	Fréquent
- Hypertonie	Très rare	-
- Neuropathie périphérique	Très rare	-
- Vertiges	-	Fréquent
- Confusion	-	Très rare
Troubles oculaires :
- Troubles de la vision	Peu fréquent	Fréquent
Troubles de l'oreille et du labyrinthe :
- Acouphène	Peu fréquent	Fréquent
Troubles cardiaques :
- Palpitations	Fréquent	-
- Syncope	Peu fréquent	-
- Douleur angineuse	Rare	-
- Angor	-	Très rare
- Infarctus du myocarde, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)	Très rare	Très rare
- Arythmie (incluant bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)	Très rare	Très rare
Troubles vasculaires :
- Flush	Fréquent	-
- Hypotension (et effets liés à l'hypotension)	Peu fréquent	Fréquent
- Accident vasculaire cérébral, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)	-	Très rare
- Vascularite	Très rare	Inconnu
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
- Dyspnée	Peu fréquent	Fréquent
- Rhinite	Peu fréquent	Très rare
- Toux	Très rare	Fréquent
- Bronchospasme	-	Peu fréquent
- Pneumonie éosinophile	-	Très rare
Troubles gastro-intestinaux :
- Hyperplasie gingivale	Très rare	-
- Douleurs abdominales, nausées	Fréquent	Fréquent
- Vomissements	Peu fréquent	Fréquent
- Dyspepsie	Peu fréquent	Fréquent
- Troubles du transit intestinal	Peu fréquent	-
- Bouche sèche	Peu fréquent	Peu fréquent
- Dysgueusie	-	Fréquent
- Déformation du goût	Peu fréquent	-
- Diarrhée, constipation	-	Fréquent
- Pancréatite	Très rare	Très rare
- Gastrite	Très rare	-
Troubles hépatobiliaires :
- Hépatite, jaunisse cholestatique	Très rare	-
- Hépatite cytolytique ou cholestatique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)	-	Très rare
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :
- OEdème de Quincke	Très rare	-
- Angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)	-	Peu fréquent
- Érythème multiforme	Très rare	Très rare
- Alopécie	Peu fréquent	-
- Purpura	Peu fréquent	-
- Décoloration de la peau	Peu fréquent	-
- Augmentation de la sudation	Peu fréquent	-
- Sudation	-	Peu fréquent
- Prurit	Peu fréquent	Fréquent
- Rash	Peu fréquent	Fréquent
- Syndrome de Stevens-Johnson	Très rare	-
Troubles musculaires, du tissu conjonctif et osseux :
- Arthralgie, myalgie	Peu fréquent	-
- Crampes musculaires	Peu fréquent	Fréquent
- Douleurs dorsales	Peu fréquent	-
Troubles du rein et des voies urinaires :
- Troubles de la miction, nycturie, augmentation de la fréquence urinaire	Peu fréquent	-
- Insuffisance rénale	-	Peu fréquent
- Insuffisance rénale aiguë	-	Très rare
Troubles des organes de reproduction et du sein :
- Impuissance	Peu fréquent	Peu fréquent
- Gynécomastie	Peu fréquent	-
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
- OEdème, oedème périphérique	Fréquent	-
- Fatigue	Fréquent	-
- Douleur thoracique	Peu fréquent	-
- Asthénie	Peu fréquent	Fréquent
- Douleurs	Peu fréquent	-
- Malaise	Peu fréquent	-
Paramètres biologiques :
- Élévation des enzymes hépatiques : ALAT, ASAT (principalement en relation avec une cholestase)	Très rare	-
- Élévation de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques	-	Rare
- Augmentation de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, hyperkaliémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)	-	Inconnu

Information supplémentaire liée à l'amlodipine :: Des cas exceptionnels de syndromes extrapyramidaux ont été rapportés lors de traitement par inhibiteurs calciques.

SURDOSAGE

Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de Coveram chez l'homme.
Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez l'homme est limitée. Un surdosage massif pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique entraînant une hypotension systémique marquée et probablement prolongée.
Toute hypotension consécutive à une intoxication aiguë par amlodipine nécessite une surveillance en unité de soins intensifs cardiologiques. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.
L'amlodipine n'est pas dialysable.
Les données de surdosage en périndopril chez l'homme sont limitées. Les symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des vertiges, de l'anxiété et de la toux.
Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et inhibiteurs calciques (code ATC : C09BB04).

Périndopril :

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.

L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibition de l'ECA conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de l'ECA in vitro.

Hypertension :: Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.; Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.; Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.; L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87 à 100 %.; La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.; L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pression artérielle.; Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.; Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

Patients avec maladie coronaire stable :: L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.; 12 218 patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg : n = 6110) ou sous placebo (n = 6108).; Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevait le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêtabloquants.; Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (réduction du risque relatif [RRR] de 20 % ; IC 95 % [9,4 ; 28,6] ; p < 0,001).; Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à un RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] ; p < 0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

Amlodipine :

L'amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme de l'action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine agit sur l'angor n'a pas été complètement élucidé, néanmoins l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux mécanismes d'action suivants :

L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance périphérique totale contre laquelle le coeur travaille. Ceci s'accompagne d'une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaque reste stable.
Le mécanisme d'action de l'amlodipine implique probablement également une vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la fois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation augmente l'apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d'angor).

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d'obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. L'action progressive de l'amlodipine permet d'éviter les accès d'hypotension.

Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d'amlodipine augmente la durée de l'exercice total, le délai d'apparition de l'angor et le délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitrate de glycéryl.

L'amlodipine n'entraîne pas d'effets métaboliques indésirables et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l'utilisation chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.

Une étude randomisée en double aveugle de morbimortalité appelée « the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial » (ALLHAT) a été conduite pour comparer les effets de nouvelles substances : l'amlodipine 2,5-10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10-40 mg/j (inhibiteur de l'enzyme de conversion) en traitement de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/j, chez des patients atteints d'hypertension artérielle légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients avaient au moins un facteur de risque de coronaropathie additionnel incluant un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral > 6 mois ou d'une autre maladie cardiovasculaire liée à l'athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme (21,9 %).

Le critère principal était une composante de décès d'origine coronaire ou d'infarctus du myocarde non fatal.

L'étude n'a pas montré de différence significative sur le critère principal entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (IC 95 % (0,90-1,07) p = 0,65). Parmi les critères secondaires, l'incidence d'insuffisance cardiaque (composant d'un critère composite cardiovasculaire combiné) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine, par rapport au groupe chlorthalidone (10,2 % vs 7,7 % ; RR 1,38 [IC 95 % (1,25-1,52) ; p < 0,001]). Toutefois, il n'a pas été montré de différence significative sur la mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone, RR 0,96 (IC 95 % [0,89-1,02] ; p = 0,20).

PHARMACOCINÉTIQUE

Le taux et le degré d'absorption du perindopril et de l'amlodipine contenus dans Coveram ne sont pas significativement différents de ceux observés, respectivement, dans les formulations individuelles.

Périndopril :: Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.; Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.; La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.; Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.; Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.; Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.; L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux (cf Posologie et Mode d'administration). Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.; La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.; Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Amlodipine :: Après administration orale aux doses thérapeutiques, l'amlodipine est totalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg. Sa biodisponibilité n'est pas influencée par la nourriture. Des études in vitro ont montré que l'amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % aux protéines plasmatiques.; La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 35 à 50 heures et permet une prise unique quotidienne. L'amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie en métabolites inactifs. 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.; Utilisation chez le sujet âgé : le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale de l'amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l'aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d'élimination. La posologie recommandée pour le sujet âgé n'est pas modifiée, mais la prudence est requise lors de l'augmentation de la posologie.; Utilisation chez le patient insuffisant rénal : cf Posologie et Mode d'administration.; Utilisation chez le patient insuffisant hépatique : comme avec tous les antagonistes calciques, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée chez les patients insuffisants hépatiques.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Périndopril :: Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.; Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.; Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du foetus, conduisant à une mort foetale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et postnatale ont été observées.; Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.

Amlodipine :: Les études toxicologiques chez l'animal, de sécurité, de pharmacologie, de génotoxicité, de carcinogénicité, de fertilité, et de toxicité à doses répétées, n'ont pas révélé de risque spécifique pour l'homme. Les études toxicologiques de reproduction chez le rat ont montré un prolongement de la parturition et une augmentation de la mortalité péri- et postnatale.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Conserver le pilulier soigneusement fermé dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400938580259 (2008) 30 cp 5 mg/5 mg.
	3400938580600 (2008) 90 cp 5 mg/5 mg.
	3400938581430 (2008) 30 cp 5 mg/10 mg.
	3400938581959 (2008) 90 cp 5 mg/10 mg.
	3400938582789 (2008) 30 cp 10 mg/5 mg.
	3400938583151 (2008) 90 cp 10 mg/5 mg.
	3400938583960 (2008) 30 cp 10 mg/10 mg.
	3400938584332 (2008) 90 cp 10 mg/10 mg.
RCP révisés le 25.01.2011.


Prix :	29.50 euros (30 comprimés à 5 mg/5 mg).
	75.60 euros (90 comprimés à 5 mg/5 mg).
	29.50 euros (30 comprimés à 5 mg/10 mg).
	75.60 euros (90 comprimés à 5 mg/10 mg).
	40.83 euros (30 comprimés à 10 mg/5 mg).
	106.69 euros (90 comprimés à 10 mg/5 mg).
	40.83 euros (30 comprimés à 10 mg/10 mg).
	106.69 euros (90 comprimés à 10 mg/10 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

THERVAL MÉDICAL
Info médic :
35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx
Tél : 01 55 72 60 00
Site web : http://www.servier.fr
Les Laboratoires Servier
22, rue Garnier. 92578 Neuilly-sur-Seine cdx

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