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BÉFIZAL®

bézafibrate

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 200 mg (blanc) : Boîte de 84, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé enrobé à libération prolongée à 400 mg (blanc) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Bézafibrate (DCI)	200 mg

Excipients : Noyau : amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, citrate de sodium, talc, macrogol 6000, dispersion de polyacrylate à 30 % (Eudragit E 30 D). Colorant : dioxyde de titane (E 171).

Comprimé LP :	p cp
Bézafibrate (DCI)	400 mg

Excipients : Noyau : lactose monohydraté, povidone K 25, laurylsulfate de sodium, hypromellose 2208, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.Enrobage : hypromellose 2910, dispersion de polyacrylate à 30 % (Eudragit NE 30 D), lactose, macrogol 10 000, talc, polysorbate 80, citrate de sodium. Colorant : dioxyde de titane E 171.

INDICATIONS

Hypercholestérolémies (type II a) et hypertriglycéridémies endogènes de l'adulte, isolées (type IV) ou associées (type II b et III) :

lorsqu'un régime adapté assidu s'est avéré insuffisant,
d'autant plus que la cholestérolémie après régime reste élevée et/ou qu'il existe des facteurs de risque associés.

La poursuite du régime est toujours indispensable.
A l'heure actuelle, on ne dispose pas d'essais contrôlés à long terme, démontrant l'efficacité du bézafibrate dans la prévention primaire ou secondaire des complications de l'athérosclérose.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

En association avec le régime, ce médicament constitue un traitement symptomatique à long terme dont l'efficacité doit être surveillée périodiquement.

Comprimé à 200 mg :

La posologie est en moyenne de 3 comprimés par jour, pris de préférence au cours des repas.

En cas d'insuffisance rénale (cf Pharmacocinétique) : la posologie doit être adaptée en fonction de la créatininémie et de la clairance de la créatinine^* selon le schéma posologique ci-dessous :

Clairance de la créatinine^* (ml/min)	Créatinine sérique (µmol/l)	Dose quotidienne
> 60	< 135 (15 mg/l)	3 cp à 200 mg
60 à 40	136 à 225 (16 à 25 mg/l)	2 cp à 200 mg
40 à 15	226 à 530 (25 à 60 mg/l)	1 cp à 200 mg ou tous les 2 jours
< 15	> 530 (60 mg/l)	Contre-indiqué

^* réelle ou, si besoin, estimée par la formule de Cockcroft : valeur de la créatininémie ajustée sur l'âge, le poids et le sexe :

Clcr = [ (140 - âge) × poids ] / [ 0,814 × créatininémie ]

(avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l).

Cette formule est valable pour les sujets âgés, de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

Chez les patients dialysés, la posologie doit être réduite à 200 mg tous les 3 jours, le bézafibrate n'étant pas dialysable.

Coût du traitement journalier : 0,24 euro(s).

Comprimé LP à 400 mg :: La posologie est de 1 comprimé par jour, pris de préférence au cours d'un repas.; En cas d'insuffisance rénale, le comprimé LP à 400 mg ne doit pas être utilisé (cf Contre-indications). Utiliser les comprimés à 200 mg de bézafibrate qui permettent une adaptation de la posologie en fonction de la créatininémie et/ou de la clairance de la créatinine.; Coût du traitement journalier : 0,25 euro(s) (bte de 90 cp) à 0,27 euro(s) (bte de 30 cp).

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Insuffisance hépatique.
Hypersensibilité au bézafibrate, à un de ses composants ou aux autres fibrates.
Réactions de photosensibilité connues aux fibrates.
En association avec les autres fibrates (cf Interactions).

Comprimé à 200 mg :

Insuffisance rénale sévère avec créatininémie > 60 mg/l (> 530 µmol/l) et clairance de la créatinine < 15 ml/min.

Comprimé LP à 400 mg :

Insuffisance rénale.
Chez l'enfant.

Relatives :

En association avec les inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase (cf Interactions).
Pendant l'allaitement (cf Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Des atteintes musculaires, y compris d'exceptionnels cas de rhabdomyolyse, ont été rapportées avec les fibrates. Elles peuvent survenir avec une plus grande fréquence en cas d'insuffisance rénale ou d'hypoalbuminémie.

Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou une élévation importante de la CPK d'origine musculaire (supérieure à 5 fois la normale) ; dans ces conditions, le traitement doit être arrêté.

En outre, le risque d'atteinte musculaire peut être majoré en cas d'association avec un autre fibrate ou avec un inhibiteur de l'HMG Co-A réductase (cf Interactions).

L'association à un inhibiteur de l'HMG Co-A réductase ne doit pas être utilisée chez les patients ayant des facteurs prédisposants de myopathies (insuffisance rénale, infection sévère, traumatismes, chirurgie, troubles hormonaux ou électrolytiques).

Comprimé LP à 400 mg :: Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d'emploi :

Comprimés à 200 mg et LP à 400 mg :

Si, après une période d'administration de quelques mois (3 à 6 mois), une réduction satisfaisante des concentrations sériques de lipides n'est pas obtenue, des moyens thérapeutiques complémentaires ou différents doivent être envisagés.
Des augmentations des transaminases ont été observées de manière généralement transitoire chez certains malades. Dans l'état actuel des connaissances, elles paraissent justifier :
- un contrôle systématique des transaminases tous les 3 mois pendant les 12 premiers mois de traitement,
- un arrêt de traitement en cas d'augmentation des ASAT et des ALAT à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale.
Le bézafibrate altère la composition de la bile. Des cas isolés de lithiases biliaires ont été observés. De ce fait, une surveillance appropriée doit être envisagée en cas d'apparition de signes cliniques.
En cas de traitement conjoint par les anticoagulants oraux, le taux de prothrombine, exprimé en INR, s'impose (cf Interactions).

Comprimé à 200 mg :

Chez l'enfant, l'innocuité à long terme n'étant pas démontrée et les effets propres sur le développement d'un organisme en croissance n'étant pas connus, l'utilisation ne doit s'envisager que devant des troubles lipidiques sévères et sensibles au traitement.
En cas d'insuffisance rénale, la posologie est adaptée à la fonction rénale (cf Posologie/Mode d'administration).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Autres fibrates : risque majoré d'effets indésirables à type de rhabdomyolyse et d'antagonisme pharmacodynamique entre les deux molécules.

Déconseillées :

Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase : risque majoré d'effets indésirables à type de rhabdomyolyse.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Anticoagulants oraux : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique (par déplacement de ses liaisons aux protéines plasmatiques).
Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le bézafibrate et 8 jours après son arrêt.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les résultats des études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

En clinique, aucun effet malformatif ou foetotoxique n'est apparu à ce jour. Toutefois, le suivi des grossesses exposées au bézafibrate est insuffisant pour exclure tout risque.

Il n'y a pas d'indication à la prescription des fibrates au cours de la grossesse, à l'exception des hypertriglycéridémies majeures (> 10 g/l) insuffisamment corrigées par la diététique et qui exposent au risque maternel de pancréatite aiguë.

Allaitement :

Il n'existe pas d'informations sur le passage du bézafibrate dans le lait maternel. La prescription est en conséquence déconseillée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Des cas d'atteintes musculaires (myalgies diffuses, sensibilité douloureuse, faiblesse), ainsi que des cas exceptionnels de rhabdomyolyse, parfois sévères, ont été rapportés comme avec d'autres fibrates. Ils sont le plus souvent réversibles à l'arrêt du traitement (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
D'autres effets indésirables, peu fréquents et d'intensité modérée, ont également été rapportés :

Troubles digestifs, gastriques ou intestinaux à type de dyspepsie.
Élévation des transaminases (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) et, plus rarement, cholestase.
Élévation modérée de la créatininémie.
Réactions immunoallergiques, dont des réactions d'hypersensibilité immédiate ou retardée.
Céphalées.
Sensation vertigineuse.
Réactions cutanées : prurit, urticaire, éruption, exceptionnellement réactions de photosensibilité (comme avec les autres fibrates), alopécie.
Impuissance.
Rares cas d'insuffisance rénale.
Rares cas de réactions hématologiques à type d'anémie, de leucopénie, de thrombocytopénie et de pancytopénie.

Des cas isolés de réactions d'hypersensibilité cutanées, à type d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson et d'érythrodermie bulleuse, peuvent survenir.
On ne dispose pas actuellement d'études contrôlées permettant d'apprécier d'une façon générale les effets indésirables à long terme et plus particulièrement le risque de lithiase biliaire.
Néanmoins, des cas isolés de lithiase biliaire ont été rapportés.

SURDOSAGE

Traitement symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Hypolipidémiant/hypocholestérolémiant et hypotriglycéridémiant/fibrate (C10AB02 : système cardiovasculaire).

Le bézafibrate inhibe la biosynthèse du cholestérol et des acides gras (triglycérides).

Chez l'homme, en présence d'hyperlipidémie, on observe une baisse du cholestérol et des triglycérides liés aux lipoprotéines de faible densité (VLDL et LDL).

Chez le sujet hyperlipidémique comme chez le sujet sain, on note une augmentation du cholestérol lié aux lipoprotéines de forte densité (HDL).

PHARMACOCINÉTIQUE

La biodisponibilité des comprimés est de l'ordre de 90 % (cp à 200 mg) et 60 % (cp LP à 400 mg).

Dans le sang, le bézafibrate est fortement lié (95 %) aux protéines plasmatiques d'élimination.

La demi-vie plasmatique est d'environ 2 heures (cp à 200 mg).

Le bézafibrate est presque entièrement éliminé par voie urinaire, sous forme inchangée ou sous forme de glycuronide.

Comprimé à 200 mg :: L'élimination du bézafibrate étant réduite en cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la fonction rénale (cf Posologie/Mode d'administration).

Comprimé LP à 400 mg :: L'élimination du bézafibrate étant réduite en cas d'insuffisance rénale, ce dosage est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale (cf Posologie/Mode d'administration, Contre-indications).

CONDITIONS DE CONSERVATION

Comprimé à 200 mg : à conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II

AMM	3400932621729 (1982, RCP rév 08.10.2007) 84 cp à 200 mg.
	3400932931491 (1987, RCP rév 27.01.2004) 30 cp LP à 400 mg.
	3400937177382 (2005) 90 cp LP à 400 mg.


Prix :	6.85 euros (84 comprimés à 200 mg).
	8.11 euros (30 comprimés LP à 400 mg).
	22.11 euros (90 comprimés LP à 400 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

ACTAVIS
Centre d'affaires La Boursidière. BP 50
92357 Le Plessis-Robinson cdx
Info médic et pharmacovigilance :
Tél : 01 40 83 77 77. Fax : 01 40 83 77 99

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