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VERSED®

midazolam

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable IV à 2 mg/2 ml : Ampoules de 2 ml, boîte de 2.

COMPOSITION

	p ampoule
Midazolam (DCI)	2 mg

Excipients : chlorure de sodium, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium qsp pH 3,3, eau ppi.

INDICATIONS

Versed est un hypnotique et un sédatif à action rapide dont les indications sont :
Sédation vigile chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 ans :

en situation d'urgence,
en transport médicalisé.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie IV.
La voie IM n'est pas indiquée en situation d'urgence, car elle ne permet pas d'obtenir une sédation rapide et d'adapter la posologie de façon optimale par la méthode de titration.
Posologie :

La posologie doit être déterminée individuellement. En raison du risque d'apnée, des variations interindividuelles et des interactions médicamenteuses possibles, le midazolam sera administré par la méthode de titration et en aucun cas par injection rapide ou en bolus unique.

Adulte :

Dose initiale :

Adulte de moins de 60 ans :
La posologie recommandée est de 0,05 mg/kg. Cette dose sera administrée selon la méthode de titration suivante :
- première injection de 1 mg en 30 secondes,
- des doses complémentaires de 1 mg peuvent être données, si nécessaire, toutes les 3 minutes sans dépasser 4 mg au total.
Adulte âgé de plus de 60 ans, adulte en mauvais état général ou adulte atteint de maladie chronique : La posologie recommandée est diminuée de moitié (0,025 mg/kg). Commencer par une dose de 0,5 mg. Des doses complémentaires de 0,5 mg peuvent être administrées, si nécessaire, sans dépasser 2 mg au total.

Dose d'entretien :: Des doses complémentaires peuvent être nécessaires pour maintenir le niveau de sédation.; Ces doses seront administrées selon le même schéma thérapeutique que celui de la dose initiale : 1 mg toutes les 3 minutes afin de maintenir le niveau de sédation souhaité sans dépasser 4 mg au total. Diminuer la posologie de moitié chez le sujet âgé ou à risque.; Il est impératif de respecter un délai d'environ 30 minutes entre la dose initiale et la dose d'entretien.

Enfant de plus de 6 ans :

Dose initiale :: La posologie recommandée est de 0,05 mg/kg en procédant par titration, en injectant une première dose de 0,025 mg/kg en 20 à 30 secondes.; Possibilité de réinjecter des doses itératives de 0,025 mg/kg en 20 à 30 secondes, espacées chacune de 3 minutes, afin d'atteindre le niveau de sédation vigile souhaité, sans dépasser une dose totale de 0,1 mg/kg (4 mg pour les enfants de plus de 40 kg).

Dose d'entretien :: Des doses complémentaires peuvent être nécessaires pour maintenir le niveau de sédation. Ces doses seront administrées selon le même schéma thérapeutique que celui de la dose initiale.; Il est impératif de respecter un délai d'environ 30 minutes entre la dose initiale et la dose d'entretien.

CONTRE-INDICATIONS

Patients ayant une hypersensibilité connue aux benzodiazépines ou à tout autre composant du produit.
Sédation vigile de patients avec une insuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

En raison du risque de dépression respiratoire, cette spécialité ne doit pas être utilisée en dehors des situations d'urgence ou de transports médicalisés.

Versed doit être administré par des médecins expérimentés dans l'urgence et le transport médicalisé.

Précautions d'emploi :

Disposer impérativement de moyens d'assistance respiratoire adaptés (canule buccale type Guedel, ballon autoremplissant, masque facial, dispositifs permettant une intubation trachéale et éventuellement une source d'O₂).
Assurer une surveillance médicalisée de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle, de la saturation en oxygène, surveiller la fonction respiratoire, l'absence d'obstruction des voies aériennes supérieures et l'état de conscience, y compris durant les heures qui suivent l'injection, car l'effet du midazolam peut se prolonger.
En effet, l'administration de midazolam par voie IV peut déprimer la contractilité myocardique et provoquer une apnée. Des effets indésirables cardiorespiratoires sévères ont été rapportés dans de rares cas. Ces effets étaient dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennent plus volontiers lorsque l'injection est trop rapide ou lorsqu'une dose élevée est administrée. Par conséquent, la titration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu'à l'obtention de l'effet clinique, et la surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.
En cas de survenue d'une dépression respiratoire profonde, d'apnée, le flumazénil (antagoniste des benzodiazépines) peut être utilisé (cf Surdosage).
La mise en place d'une voie veineuse est nécessaire à l'administration selon le mode de titration intraveineuse.
Corriger une éventuelle hypovolémie, avant toute injection de midazolam.
Les injections intraveineuses rapides (en bolus) doivent être déconseillées chez les enfants et tous les patients ayant une instabilité hémodynamique.
Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à des patients à haut risque :
- Adultes âgés de plus de 60 ans.
- Patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, par exemple :
  - patients atteints d'insuffisance respiratoire chronique ;
  - patients atteints d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance cardiaque ;
  - enfants, particulièrement ceux ayant une instabilité cardiovasculaire.
Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (cf Posologie/Mode d'administration) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter les premiers signes d'altération des fonctions vitales.
Si possible, un interrogatoire préalable à l'injection du midazolam devra établir les traitements concomitants susceptibles de potentialiser les effets du midazolam (sédation, dépression cardiorespiratoire). L'association aux morphiniques et aux autres médicaments dépresseurs du SNC majore l'effet dépresseur respiratoire du midazolam (cf Interactions).
Il est recommandé d'adapter les posologies des morphiniques lorsqu'ils sont associés au midazolam en raison de la synergie d'action.
Les benzodiazépines doivent être utilisées avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.
Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétés myorelaxantes, une attention particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.

Amnésie :: Le midazolam entraîne une amnésie antérograde (cet effet est fréquemment souhaitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou les procédures à visée diagnostique), sa durée est directement liée à la dose administrée. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez les patients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l'intervention.

Réactions paradoxales :: Les réactions paradoxales telles qu'agitation, mouvements involontaires (y compris convulsions toniques/cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec le midazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et/ou lorsque l'injection est trop rapide. Ces réactions ont été plus fréquemment rapportées chez l'enfant et le sujet âgé.

Élimination retardée du midazolam :: L'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4 (cf Interactions).; L'élimination du midazolam peut être également prolongée chez des patients ayant une insuffisance hépatique, un débit cardiaque bas (cf Pharmacocinétique chez les populations particulières).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Le métabolisme du midazolam est presque exclusivement réalisé par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP450). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 (cf Mises en garde/Précautions d'emploi), mais également d'autres substances actives (voir ci-dessous) peuvent conduire à une interaction médicamenteuse avec le midazolam.
Étant donné que le midazolam subit un effet de premier passage hépatique important, le midazolam administré par voie parentérale devrait théoriquement être moins affecté par des interactions métaboliques et les conséquences cliniquement significatives devraient être limitées.

Itraconazole, fluconazole et kétoconazole :
L'administration concomitante de midazolam per os et de certains antifongiques azolés (itraconazole, fluconazole, kétoconazole) augmente de façon importante les concentrations plasmatiques du midazolam et prolonge sa demi-vie d'élimination, conduisant à une altération importante des résultats des tests évaluant la sédation. Les demi-vies d'élimination ont été augmentées approximativement de 3 à 8 heures.
Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courte durée, l'effet du midazolam n'a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquement significative par l'itraconazole ; en conséquence, une réduction de la posologie n'est pas nécessaire. Cependant, l'administration de doses élevées ou des perfusions prolongées de midazolam à des patients recevant itraconazole, fluconazole, ou kétoconazole, par exemple en unité de soins intensifs, peuvent conduire à des effets hypnotiques prolongés, à un retard du réveil, et à une dépression respiratoire, nécessitant donc une adaptation posologique.
Vérapamil et diltiazem :
Aucune étude in vivo d'interaction entre le midazolam par voie intraveineuse et le vérapamil ou le diltiazem n'est disponible.
Cependant, comme attendu, la pharmacocinétique du midazolam per os varie de façon cliniquement significative lorsqu'il est associé à ces inhibiteurs des canaux calciques, en particulier sont observés un quasi-doublement de la demi-vie et du pic plasmatique conduisant à une réduction importante de la performance lors de tests évaluant la coordination et la fonction cognitive ainsi qu'une sédation profonde. Lorsque le midazolam est administré per os, une adaptation de la posologie est généralement recommandée.
Bien qu'aucune interaction cliniquement pertinente ne soit attendue lorsque le midazolam est utilisé en sédation de courte durée, la prudence doit être de rigueur si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association au vérapamil ou au diltiazem.
Antibiotiques macrolides (érythromycine et clarithromycine) :
L'administration concomitante de midazolam per os et d'érythromycine ou de clarithromycine augmente de façon significative l'aire sous la courbe (ASC) du midazolam (approximativement d'un facteur 4) et fait plus que doubler la demi-vie d'élimination du midazolam selon l'étude considérée. Des modifications importantes dans les tests psychomoteurs ont été observées et il est donc conseillé, pour la voie orale, d'ajuster la posologie du midazolam du fait d'un retard significatif du réveil.
Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courte durée, l'effet du midazolam n'a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquement significative par l'érythromycine, quoiqu'une diminution significative de la clairance plasmatique ait été rapportée. La prudence doit être de rigueur si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association à l'érythromycine ou la clarithromycine. Il n'a pas été démontré d'interaction cliniquement significative avec le midazolam et les autres macrolides.
Cimétidine et ranitidine : l'administration concomitante de cimétidine (à une dose >= 800 mg/jour) et du midazolam par voie intraveineuse augmente légèrement la concentration plasmatique du midazolam à l'état d'équilibre, ce qui pourrait peut être conduire à un retard de réveil, alors que la ranitidine n'a eu aucun effet.
La cimétidine et la ranitidine ne modifient pas la pharmacocinétique du midazolam per os. Ces données indiquent que le midazolam peut être administré sans adaptation posologique en association aux doses usuelles de cimétidine (400 mg/ jour) et de ranitidine.
Saquinavir :
L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam de 0,05 mg/kg en IV 3 à 5 jours après l'administration de saquinavir (1200 mg trois fois par jour) chez 12 volontaires sains a diminué la clairance du midazolam de 56 % et augmenté la demi-vie d'élimination de 4,1 à 9,5 heures. Seuls les effets subjectifs du midazolam (échelles visuelles analogiques avec l'item « effet global du produit ») étaient intensifiés par le saquinavir.
En conséquence, une dose unique de midazolam en bolus peut être donnée avec le saquinavir. Cependant, dans le cas d'une perfusion prolongée du midazolam, une réduction de la dose totale est recommandée afin d'éviter un retard du réveil (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Autres antiprotéases : ritonavir, indinavir, nelfinavir et amprénavir : aucune étude d'interactions in vivo n'est disponible avec le midazolam IV et les autres inhibiteurs de protéase. En tenant compte du fait que le saquinavir a le potentiel d'inhibition du CYP3A4 le plus faible de tous les inhibiteurs de protéase, la dose de midazolam devrait être systématiquement réduite lors des perfusions prolongées, lorsqu'il est administré en association avec les inhibiteurs de protéase autres que le saquinavir.
Dépresseurs du système nerveux central :
Les autres agents sédatifs peuvent potentialiser les effets du midazolam.
Les classes pharmacologiques de dépresseurs du système nerveux central comportent les morphiniques (lorsqu'ils sont utilisés comme analgésiques, antitussifs ou traitements de substitution), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, le phénobarbital, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques et les antihypertenseurs centraux.
L'effet sédatif additionnel doit être pris en compte lorsque le midazolam est associé à d'autres agents sédatifs.
De plus, une augmentation de la dépression respiratoire doit être particulièrement surveillée en cas de traitement concomitant avec les morphiniques, le phénobarbital ou les benzodiazépines.
L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. L'absorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam.

Autres interactions :
L'administration IV de midazolam diminue la concentration alvéolaire minimale (CAM/MAC) des agents anesthésiques halogénés volatils.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Les données disponibles sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sa sécurité d'emploi chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet tératogène, mais, comme avec les autres benzodiazépines, un effet foetotoxique a été observé.
Il n'y a pas de données disponibles sur des grossesses exposées au cours des deux premiers trimestres. Il a été rapporté que l'administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse, au cours du travail ou lors de l'induction d'une anesthésie pour césarienne, peut produire des effets indésirables pour la mère ou le foetus (risque d'inhalation pour la mère, irrégularité du rythme cardiaque foetal, hypotonie, faible succion, hypothermie et détresse respiratoire du nouveau-né).
De plus, les enfants nés de mères ayant reçu un traitement au long cours par des benzodiazépines en fin de grossesse peuvent présenter une dépendance physique et des symptômes de sevrage dans la période post-natale.
En conséquence, à moins d'une absolue nécessité, le midazolam ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.
Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration de midazolam.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

La sédation, l'amnésie, l'altération de l'attention et de la fonction musculaire peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Avant l'administration du midazolam, le patient doit être averti de ne pas conduire un véhicule ou d'utiliser une machine avant d'être complètement rétabli. Le médecin doit décider du moment où ces activités peuvent être reprises. Il est recommandé que le patient soit accompagné lorsqu'il retourne chez lui après qu'il a été autorisé à quitter l'hôpital.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables suivants ont été rapportés (très rarement) lors de l'administration du midazolam :

Troubles de la peau et des phanères : rash cutané, urticaire, prurit.
Troubles du système nerveux central et périphérique et troubles psychiatriques :
Somnolence et sédation prolongée, diminution de la vigilance, confusion, euphorie, hallucinations, fatigue, céphalée, vertiges, ataxie, sédation post-opératoire, amnésie antérograde. La durée de ces effets est directement liée à la dose administrée. L'amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de la procédure, et dans des cas isolés, une amnésie prolongée a été rapportée.
Des réactions paradoxales, telles que agitation, mouvements involontaires (incluant des mouvements toniques/cloniques et des tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence ont été rapportées, particulièrement chez les enfants et les sujets âgés.
Troubles du système gastro-intestinal : nausée, vomissement, hoquet, constipation, sécheresse de bouche.
Troubles cardiorespiratoires : effets indésirables cardiorespiratoires sévères : dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou cardiaque, hypotension, troubles du rythme cardiaque, vasodilatation, dyspnée, spasme laryngé.
Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes ayant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque, particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée est administrée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Organisme dans son ensemble, troubles généraux : réactions d'hypersensibilité généralisée : réactions cutanées, réactions cardiovasculaires, bronchospasme, choc anaphylactique.
Troubles au point d'injection : érythème et douleur au point d'injection, thrombophlébite, thrombose.

SURDOSAGE

Symptômes : Les symptômes d'un surdosage sont principalement une intensification des effets pharmacologiques : somnolence, confusion mentale, léthargie et relaxation musculaire ou excitation paradoxale. Les symptômes plus graves seraient aréflexie, hypotension, dépression cardiorespiratoire, apnée et coma.
Traitement : Dans la plupart des cas, seule la surveillance des fonctions vitales est requise. Dans la prise en charge d'un surdosage, une attention particulière, en unité de soins intensifs, doit être accordée aux fonctions respiratoire et cardiovasculaire. L'utilisation de l'antagoniste des benzodiazépines, le flumazénil, est indiquée dans les cas d'intoxications sévères avec coma ou détresse respiratoire. Une prudence particulière doit être observée lors de l'utilisation du flumazénil dans les cas de surdosage mixte et chez les patients épileptiques traités par benzodiazépines. Le flumazénil ne doit pas être utilisé chez les patients traités par des antidépresseurs tricycliques, des médicaments épileptogènes ou des patients ayant des anomalies de l'ECG (allongement des segments QRS ou QT).

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : hypnotiques et sédatifs, dérivés des benzodiazépines (code ATC : N05CD08).

Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. La base libre est une substance lipophile peu soluble dans l'eau.

La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet à la partie active du midazolam de former avec des composés acides des sels hydrosolubles. Cela produit une solution pour injection stable et bien tolérée.

L'action pharmacologique du midazolam est caractérisée par sa courte durée d'action due à une dégradation rapide. Le midazolam présente une action sédative et hypnotique intense. Il exerce également des activités anxiolytique, anticonvulsivante et myorelaxante.

Après une administration par voie IV ou IM, il apparaît une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des événements qui se sont produits lors de l'activité maximale du produit).

PHARMACOCINÉTIQUE

Distribution :: Après administration de midazolam par voie IV, la courbe concentration plasmatique-temps montre une ou deux phases distinctes de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,7 à 1,2 l/kg.; 96 % à 98 % du midazolam est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le passage du midazolam dans le liquide céphalorachidien est lent et quantitativement non significatif. Chez l'homme, il a été montré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation foetale. De faibles quantités de midazolam ont été retrouvées dans le lait maternel.

Métabolisme :: Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransformation. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30 à 60 %. Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et le métabolite principal, urinaire et plasmatique, est l'alpha-hydroxymidazolam. Les concentrations plasmatiques de l'alpha-hydroxymidazolam représentent 12 % de celles de la molécule mère. L'alpha-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais il ne contribue que faiblement (environ 10 %) à l'effet du midazolam administré par voie intraveineuse.

Élimination :: Chez le volontaire sain, la demi-vie d'élimination du midazolam est comprise entre 1,5 et 2,5 heures. La clairance plasmatique se situe entre 300 et 500 ml/min. Le midazolam est éliminé principalement par voie rénale (60 à 80 % de la dose administrée) et est retrouvé sous forme d'alpha-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'élimination de l'alpha-hydroxymidazolam est de moins d'une heure. Lorsque le midazolam est administré en perfusion intraveineuse, sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle qui suit une administration en bolus.

Populations particulières :

Sujets âgés : Chez l'adulte de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut être prolongée jusqu'à quatre fois.
Enfants : La demi-vie d'élimination après administration IV est plus courte chez les enfants âgés de 3 à 10 ans (1-1,5 heure) que chez les adultes. La différence est compatible avec une augmentation de la clairance métabolique chez les enfants.
Obèses :
La demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse comparée au patient non obèse (5,9 heures versus 2,3 heures). Cela est dû à une augmentation d'environ 50 % du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total.
La clairance plasmatique n'est pas significativement différente chez les patients obèses et non obèses.
Patients ayant une insuffisance hépatique :
La demi-vie d'élimination des patients cirrhotiques peut-être plus longue et la clairance plasmatique plus faible que celles observées chez les volontaires sains (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Patients avant une insuffisance rénale : La demi-vie d'élimination des patients ayant une insuffisance rénale chronique est similaire à celle des volontaires sains.
Patients avant une insuffisance cardiaque : La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive que celle des volontaires sains (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Il n'y a pas de données précliniques dont la pertinence donnerait aux prescripteurs des informations complémentaires qui ne soient déjà incluses dans les autres rubriques du RCP.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400934821004 (1998 rév 05.02.2004).

Non remb Séc soc.

ROCHE
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