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MULTIHANCE® seringues préremplies

gadobénate de diméglumine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable IV à 0,5 mmol/ml (aqueuse transparente ; incolore à jaune pâle) : Seringue préremplie de 10 ml, de 15 ml et de 20 ml, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p seringue
	de 10 ml	de 15 ml	de 20 ml
Acide gadobénique (DCI) sel de diméglumine	5290 mg	7935 mg	10 580 mg
(soit en acide gadobénique : 334 mg/ml [0,5 mmol] et en méglumine : 195 mg/ml)

Excipient : eau pour préparations injectables.

Osmolalité à 37 °C : 1,97 Osmol/kg.

Viscosité à 37 °C : 5,3 mPa.s.

pH : 6,9-7,3.

INDICATIONS

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.
Produit de contraste paramagnétique utilisé dans l'imagerie par résonance magnétique (IRM), indiqué dans le cadre de :

l'IRM du foie pour la détection des lésions hépatiques focales chez les patients chez lesquels un cancer hépatique secondaire ou primitif (hépatocarcinome) est suspecté ou connu ;
l'IRM du cerveau et de la moelle épinière car il améliore la détection des lésions et apporte des informations diagnostiques supplémentaires comparativement à une IRM sans produit de contraste.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

IRM du foie :: La dose recommandée chez l'adulte est de 0,05 mmol/kg de poids corporel, soit 0,1 ml/kg de la solution 0,5 M.

IRM du système nerveux central :: La dose recommandée chez l'adulte est de 0,1 mmol/kg de poids corporel, soit 0,2 ml/kg de la solution 0,5 M.

Multihance doit être utilisé immédiatement après ouverture et ne doit pas être dilué. Tout reliquat éventuel doit être jeté et ne doit pas être utilisé pour d'autres examens IRM.
Pour utiliser la seringue, l'extrémité filetée de la tige du piston doit être vissée dans le piston dans le sens des aiguilles d'une montre, puis enfoncée de quelques millimètres pour éliminer toute friction entre le piston et le corps de la seringue.
Tout en maintenant la seringue droite (capuchon de la canule vers le haut), retirer aseptiquement le capuchon de la canule de l'extrémité de la seringue et y fixer soit une aiguille jetable, stérile, soit une tubulure 5/6 compatible aux vis Luer en exerçant une poussée rotative.
La seringue toujours en position verticale, appuyer sur le piston pour évacuer l'air jusqu'à ce que le liquide perle à l'extrémité de l'aiguille ou que la tubulure soit complètement remplie.
L'injection doit être réalisée en respectant la procédure d'aspiration habituelle.
Pour diminuer le risque d'extravasation de Multihance dans les tissus mous environnants, il est conseillé de s'assurer de la bonne disposition de l'aiguille ou de la canule dans la veine.
La solution doit être administrée par voie intraveineuse, soit en bolus, soit en injection lente (10 ml/min).
L'injection doit être suivie d'un bolus de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
Acquisition des images post-contraste :

Foie	Imagerie dynamique	Immédiatement après l'injection en bolus
Foie	Imagerie retardée	Entre 40 et 120 minutes après l'injection (IRM retardée), en fonction du type d'imagerie nécessaire
Cerveau et moelle épinière	Jusqu'à 60 minutes après administration

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Multihance n'ont pas été établies chez les sujets de moins de 18 ans. Par conséquent, l'utilisation de Multihance dans cette population n'est pas recommandée.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Antécédents d'allergie ou d'effets indésirables liés à d'autres chélates de gadolinium.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Les patients doivent être maintenus sous surveillance étroite pendant les 15 minutes suivant l'injection, puisque la majorité des cas de réactions graves surviennent dans cette période. Le patient devra rester dans un environnement médical pendant l'heure suivant l'injection.
Les procédures habituelles de sécurité en imagerie par résonance magnétique doivent être appliquées lors de l'emploi de Multihance, en particulier l'exclusion de tout patient porteur de matériel ferromagnétique (pacemakers ou clips vasculaires, par exemple).
La prudence est recommandée chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire.
L'utilisation de produits de contraste diagnostiques doit être réservée aux établissements dont le personnel est formé à la prise en charge des urgences et dans lesquels le matériel de réanimation cardiorespiratoire est rapidement disponible.
De faibles quantités d'alcool benzylique (< 0,2 %) peuvent être relarguées par le gadobénate de diméglumine durant son stockage. En conséquence, Multihance ne doit pas être administré aux patients présentant des antécédents d'allergie à l'alcool benzylique.
Comme avec les autres chélates de gadolinium, un délai de 7 heures devra être respecté avant toute nouvelle IRM avec produit de contraste afin de permettre l'élimination de Multihance par l'organisme.

Insuffisance rénale :: Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés après injection de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire < 30 ml/min/1,73 m²). Étant donné qu'il est possible que des cas de FSN surviennent avec Multihance, l'utilisation de ce produit est à éviter chez les patients souffrant d'insuffisance rénale aiguë ou chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 30 ml/min/1,73 m²) et chez les patients souffrant d'insuffisance rénale aiguë (quelle qu'en soit la sévérité) due à un syndrome hépatorénal ou en période périopératoire de transplantation hépatique, sauf si l'information diagnostique est essentielle et ne peut être obtenue par d'autres moyens.; Le risque de développer une FSN chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée n'est pas connu ; en conséquence, Multihance devra être utilisé avec précaution chez les patients insuffisants rénaux modérés (débit de filtration glomérulaire compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m²).; La fonction rénale devra être évaluée chez tous les patients, en particulier chez les patients de plus de 65 ans, par l'analyse des antécédents médicaux et/ou par des analyses biologiques.; La mise en oeuvre d'une hémodialyse rapidement après l'administration de Multihance peut aider à éliminer Multihance de l'organisme. Il n'est pas démontré que la réalisation d'une hémodialyse aide à prévenir ou à traiter la FNS chez les patients n'étant pas déjà sous hémodialyse.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Au cours du développement clinique de Multihance, aucune étude spécifique d'interaction n'a été menée. Cependant, il n'a pas été rapporté d'interaction entre Multihance et d'autres médicaments durant les essais cliniques.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Il n'existe pas de données disponibles sur les conséquences de l'utilisation du gadobénate de diméglumine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu.
Multihance ne devra donc pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf cas de nécessité absolue.
Aucune donnée n'est disponible sur le passage de Multihance dans le lait dans l'espèce humaine. Chez l'animal, de faibles quantités (moins de 0,5 % de la dose administrée), ont été transmises aux nouveau-nés via le lait de la mère. Bien que la conséquence clinique de ce passage soit inconnue, l'allaitement doit être interrompu avant l'administration de Multihance et n'être repris qu'au moins 24 heures après.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

D'après les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, l'utilisation de Multihance n'a pas d'effets (ou négligeables) sur les capacités à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du développement clinique de Multihance sur 2637 sujets adultes. Aucun effet indésirable de fréquence supérieure à 2 % n'a été rapporté.

Système classe-organe	Fréquent (>= 1/100 - < 1/10)	Peu fréquent (>= 1/1000 - < 1/100)	Rare (>= 1/10 000 - < 1/1000)
Manifestations infectieuses		Rhinopharyngite
Manifestations neurologiques	Céphalées	Paresthésies, sensations vertigineuses, syncope, parosmie	Hyperesthésie, tremblements, hypertension intracrânienne, hémiplégie
Troubles oculaires			Conjonctivite
Manifestations ORL			Acouphènes
Troubles cardiaques		Tachycardie, fibrillation auriculaire, bloc auriculoventriculaire du 1^er degré, extrasystoles ventriculaires, bradycardie sinusale	Arythmie, ischémie myocardique, allongement de l'intervalle PR
Manifestations vasculaires		Hypertension artérielle, hypotension artérielle
Manifestations respiratoires, thoraciques et médiastinales		Rhinite	Dyspnée, laryngospasme, sifflements respiratoires, congestion pulmonaire, oedème pulmonaire
Troubles gastro-intestinaux	Nausée	Sécheresse buccale, dysgueusie, diarrhée, vomissement, dyspepsie, hypersialorrhée, douleur abdominale	Constipation, incontinence fécale, pancréatite nécrosante
Manifestations cutanées et sous-cutanées		Prurit, éruption cutanée, oedème de la face, urticaire, hypersudation
Manifestations musculaires, ostéoarticulaires et du tissu conjonctif		Douleurs dorsales, myalgies
Troubles rénaux et manifestations urinaires			Incontinence urinaire, mictions impérieuses
Manifestations générales et au point d'injection	Réaction au point d'injection, sensation de chaleur	Asthénie, fièvre, frissons, douleur thoracique, douleurs, douleur au point d'injection, extravasation au point d'injection	Inflammation au point d'injection
Anomalies des examens paracliniques		Examens de laboratoire anormaux, ECG anormal, allongement de l'intervalle QT

Les anomalies biologiques citées précédemment, observées chez 0,4 % des patients au maximum, après administration de Multihance, incluent : anémie hypochrome, hyperleucocytose, leucopénie, augmentation des basophiles, hypoprotéinémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hyper ou hypoglycémie, albuminurie, glycosurie, hématurie, hyperlipidémie, hyperbilirubinémie, augmentation du fer sérique et augmentation des taux sériques des transaminases, des phosphatases alcalines, de la lactico-déshydrogénase et de la créatininémie. Cependant, ces phénomènes ont été essentiellement observés chez des patients présentant une insuffisance hépatique connue ou une maladie métabolique sous-jacente.
Dans la plupart des cas, il s'agissait d'événements non graves, transitoires et qui ont régressé spontanément sans séquelle. Aucune corrélation n'a pu être établie avec l'âge, le sexe ou la dose administrée.
Depuis la commercialisation de Multihance, des effets indésirables ont été rapportés chez moins de 0,1 % des patients. Les plus fréquents sont : nausées, vomissements, manifestations cliniques plus ou moins sévères d'hypersensibilité comprenant : choc anaphylactique, réactions anaphylactoïdes, angio-oedème, spasme laryngé et éruption cutanée. Des réactions au point d'injection, consécutives à une extravasation du produit de contraste, entraînant localement une douleur ou une sensation de brûlure, voire une tuméfaction ou un décollement cutané, ont également été rapportées.
Des cas isolés de FSN ont été rapportés avec Multihance, chez des patients ayant reçu simultanément d'autres produits de contraste à base de gadolinium (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été constaté. Par conséquent, les signes et les symptômes du surdosage n'ont pas été identifiés. Des doses allant jusqu'à 0,4 mmol/kg ont été administrées chez le volontaire sain sans qu'aucun événement indésirable grave ne soit constaté. Cependant, l'emploi de doses supérieures aux doses recommandées est déconseillé. En cas de surdosage, une surveillance médicale étroite et un traitement symptomatique doivent être mis en place.
Multihance est dialysable.

PHARMACODYNAMIE

Produit de contraste paramagnétique (code ATC : V08CA08).

Dans l'imagerie hépatique :: Multihance permet de détecter des lésions non visualisées lors de l'examen IRM sans contraste chez les patients atteints ou suspectés d'être porteurs de carcinome hépatique primitif ou secondaire. La nature des lésions visualisées après rehaussement du contraste avec Multihance n'a pas été contrôlée par examen anatomopathologique. De plus, lors de l'évaluation de la prise en charge du patient, la mise en évidence des lésions après administration du produit n'a pas toujours conduit à une modification de la prise en charge.; Le chélate de gadolinium, le gadobénate de diméglumine, raccourcit le temps de relaxation longitudinale (T1) et, dans une moindre mesure, celui de la relaxation transversale (T2) des protons dans l'eau des tissus.; Les relaxivités du gadobénate de diméglumine dans une solution aqueuse sont r1 = 4,39 et r2 = 5,56 mM^- 1.s^- 1 à 20 MHz.; Lors du passage d'une solution aqueuse à une solution contenant des protéines sériques, la relaxivité du gadobénate de diméglumine s'accentue de façon importante : dans le plasma humain, r1 et r2 atteignent des valeurs respectivement égales à 9,7 et à 12,5 mM^- 1.s^- 1.; Multihance entraîne une augmentation importante et durable de l'intensité du signal sur les images pondérées T1 dans le parenchyme hépatique normal. L'augmentation de l'intensité du signal persiste à des niveaux élevés pendant au moins deux heures après l'administration de doses de 0,05 mmol/kg ou de 0,10 mmol/kg.; Le contraste entre les lésions hépatiques focalisées et le parenchyme normal s'observe presque immédiatement après l'injection en bolus (dans les 2 à 3 minutes) sur les images dynamiques T1 pondérées.; Ensuite, le contraste tend à diminuer aux temps tardifs, à cause de l'augmentation de l'intensité non spécifique de la lésion.; On estime toutefois que la disparition progressive de Multihance des lésions, associée à la persistance d'une intensité élevée du signal dans le parenchyme hépatique normal, permet d'obtenir une meilleure visualisation des lésions et un seuil de détection plus bas de la localisation des lésions, durant la période comprise entre 40 et 120 minutes après l'administration de Multihance.; Les données des études pivots de phases II et III chez des patients atteints d'un cancer du foie montrent que, comparativement à d'autres modalités d'imagerie (par exemple ultrasonographie peropératoire, angioportographie scannérisée [CTAP] ou tomographie numérisée après administration intra-artérielle de produit iodé), les images obtenues avec Multihance en IRM avaient une sensibilité moyenne de 95 % et une spécificité moyenne de 80 % en ce qui concerne la détection d'un cancer hépatique ou de métastases chez les patients suspects d'en être porteurs.

Dans l'imagerie du SNC :: Multihance accroît le contraste des tissus sains dépourvus de barrière hématoencéphalique, des tumeurs extra-axiales et des régions dont la barrière hématoencéphalique est rompue. Au cours des essais cliniques pivots de phase III réalisés pour cette indication, les lecteurs (hors site) ont rapporté une amélioration du degré d'information diagnostique de 32 à 69 % pour les images obtenues avec Multihance, et de 35 à 69 % pour les images obtenues avec le produit actif de comparaison.

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique humaine a été décrite en utilisant un modèle de décroissance biexponentielle.

Les demi-vies apparentes de distribution et d'élimination sont respectivement comprises entre 0,085 et 0,117 heure, et entre 1,17 et 1,68 heure. Le volume total apparent de distribution, compris entre 0,170 et 0,248 l/kg de poids corporel, indique que le composé se distribue dans le plasma et dans l'espace extracellulaire.

L'ion gadobénate est rapidement éliminé du plasma et excrété essentiellement dans les urines et, dans une moindre mesure, dans la bile.

La clairance plasmatique totale, comprise entre 0,098 et 0,133 l/h.kg de poids corporel, et la clairance rénale, comprise entre 0,082 et 0,104 l/h.kg de poids corporel, indiquent que le composé est principalement éliminé par filtration glomérulaire. La concentration plasmatique et les valeurs de l'aire sous la courbe (ASC) montrent une relation linéaire statistiquement significative avec la dose administrée. 78 à 94 % de la dose injectée d'ion gadobénate sont excrétés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures qui suivent l'administration intraveineuse. 2 à 4 % de la dose sont éliminés dans les fèces.

L'ion gadobénate ne traverse pas la barrière hématoencéphalique intacte ; par conséquent, il ne s'accumule pas dans le tissu cérébral sain, ni dans les lésions avec barrière hématoencéphalique intacte. Cependant, la rupture de la barrière hématoencéphalique ou une vascularisation anormale permettent la pénétration de l'ion gadobénate dans la lésion.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données de sécurité précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme, sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, de potentiel carcinogène. En effet, les événements observés au cours des études précliniques sont survenus à des doses dépassant beaucoup celles utilisées chez l'homme et ont donc une significativité clinique faible.

Les essais chez l'animal ont montré une faible tolérance locale de Multihance, surtout en cas d'extravasation accidentelle, avec des réactions locales sévères, à type de nécroses et d'escarres.

La tolérance locale en cas d'administration intra-artérielle accidentelle n'a pas été étudiée ; c'est pourquoi il est particulièrement important de s'assurer que l'aiguille ou la canule est correctement positionnée dans la veine (cf Posologie/Mode d'administration).

Grossesse et allaitement :: Au cours des études chez le rat, aucun effet délétère sur le développement embryonnaire ou foetal n'a été observé après administration intraveineuse quotidienne de gadobénate de diméglumine.; Par ailleurs, aucun effet indésirable sur le développement physique et comportemental n'a été observé.; Cependant, après administration quotidienne répétée chez le lapin, des cas isolés d'anomalies du squelette ainsi que deux cas de malformations viscérales ont été rapportés.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

CONDITIONS DE CONSERVATION

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après ouverture.

Ne pas congeler.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pour usage unique.

Avant utilisation, contrôler le produit et s'assurer que le récipient et le système de fermeture n'ont pas été endommagés, que la solution n'a pas jauni et qu'aucune particule n'est visible.

Tout produit non utilisé ou déchet devra être éliminé conformément aux exigences locales.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400938879667 (2008) ser 10 ml.
	3400938879728 (2008) ser 15 ml.
	3400938879896 (2008) ser 20 ml.


Prix :	43.24 euros (seringue préremplie de 10 ml).
	61.52 euros (seringue préremplie de 15 ml).
	77.60 euros (seringue préremplie de 20 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Bracco Imaging France.

BRACCO IMAGING FRANCE
7, place Copernic. Courcouronnes
91023 Évry cdx
Tél : 01 60 79 82 76. Fax : 01 60 79 82 52

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