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ELLAONE®

ulipristal acétate

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 30 mg (rond, convexe, portant le code « ella » gravé sur les deux faces ; blanc a blanc cassé) : Boîte unitaire, sous plaquette thermoformée.

COMPOSITION

	p cp
Ulipristal (DCI) acétate	30 mg

Excipients : lactose monohydraté, povidone K30, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Teneur en lactose monohydraté : 237 mg/cp.

INDICATIONS

Contraception d'urgence dans les 120 heures (5 jours) suivant un rapport sexuel non protégé ou en cas d'échec d'une méthode contraceptive.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement consiste à prendre un comprimé par voie orale le plus tôt possible, et au plus tard 120 heures (5 jours) après un rapport sexuel non protégé ou en cas d'échec d'une méthode contraceptive.
Le comprimé peut être pris au cours ou en dehors des repas.
En cas de vomissement dans les 3 heures suivant la prise d'ellaOne, un autre comprimé doit être pris.
EllaOne peut être utilisé à n'importe quel moment du cycle menstruel.
Une grossesse doit être exclue avant d'administrer ellaOne.

Insuffisance rénale ou hépatique :: En l'absence d'études spécifiques, aucune recommandation posologique particulière ne peut être formulée.

Insuffisance hépatique sévère :: En l'absence d'études spécifiques, ellaOne n'est pas recommandé.

Enfant et adolescente :: Un nombre limité de femmes de moins de 18 ans ont été incluses dans les essais cliniques d'ellaOne.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Grossesse.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

L'utilisation simultanée d'une contraception d'urgence contenant du lévonorgestrel n'est pas recommandée (cf Interactions).
L'utilisation chez des femmes atteintes d'asthme sévère insuffisamment contrôlé par un glucocorticoïde oral n'est pas recommandée.
La contraception d'urgence avec ellaOne est une méthode contraceptive occasionnelle qui ne doit en aucun cas remplacer une contraception régulière. Il doit toujours être conseillé aux femmes d'adopter une méthode de contraception régulière.
Bien que l'utilisation d'ellaOne ne constitue pas une contre-indication à l'utilisation continue d'une contraception hormonale régulière, ellaOne est susceptible de réduire son action contraceptive (cf Interactions). Il est par conséquent recommandé, après une contraception d'urgence, que les rapports sexuels ultérieurs soient protégés par une méthode de contraception barrière fiable jusqu'au début des règles suivantes.
Il n'est pas recommandé d'utiliser plusieurs fois ellaOne au cours d'un même cycle menstruel, la tolérance et l'efficacité d'une administration réitérée au cours du même cycle menstruel n'ayant pas été étudiées.
La contraception d'urgence avec ellaOne n'empêche pas la survenue d'une grossesse dans tous les cas. Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité d'ellaOne chez les femmes ayant eu un rapport non protégé plus de 120 heures avant la prise d'ellaOne. En cas de doute, de retard des règles suivantes de plus de 7 jours, de saignements anormaux à la date prévue des règles ou de signes de grossesse, il faut exclure une grossesse par un test de grossesse.
Si une grossesse survient après un traitement par ellaOne, comme pour toutes les grossesses, la possibilité d'une grossesse extra-utérine doit être envisagée. Une grossesse extra-utérine peut se poursuivre malgré l'apparition de saignements utérins.
Après la prise d'ellaOne, les règles peuvent parfois survenir quelques jours avant ou après la date prévue. Chez approximativement 7 % des femmes, les règles avaient plus de 7 jours d'avance et, chez approximativement 18,5 % des femmes, plus de 7 jours de retard. Chez 4 % des femmes, le retard était de plus de 20 jours.
Ce médicament contient du lactose monohydraté. Il n'est donc pas indiqué chez les patientes présentant des troubles héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
L'ulipristal acétate est métabolisé par l'isoenzyme CYP 3A4 in vitro. Aucune étude d'interaction spécifique avec d'autres médicaments n'a été effectuée in vivo.

Capacité d'autres médicaments à affecter l'ulipristal acétate :

Les inducteurs du CYP 3A4 (comme la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine, le ritonavir, le millepertuis/Hypericum perforatum) peuvent réduire la concentration plasmatique de l'ulipristal acétate et ainsi diminuer son efficacité. Une utilisation simultanée n'est par conséquent pas recommandée. L'induction enzymatique disparaît lentement et les effets sur les concentrations plasmatiques de l'ulipristal acétate peuvent encore se manifester chez une femme qui a arrêté le traitement par un inducteur enzymatique au cours des 2 à 3 dernières semaines.
L'administration simultanée de médicaments qui augmentent le pH gastrique (comme les inhibiteurs de la pompe à protons, les antiacides et les antagonistes du récepteur H2) peut réduire la concentration plasmatique de l'ulipristal acétate, et ainsi diminuer son efficacité. Une utilisation simultanée n'est par conséquent pas recommandée.
Les inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (tels que le kétoconazole, l'itraconazole, la télithromycine, la clarithromycine, la néfazodone) peuvent augmenter l'exposition à l'ulipristal acétate. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue.

Capacité de l'ulipristal acétate à affecter d'autres médicaments :

Comme l'ulipristal acétate se lie aux récepteurs de la progestérone avec une forte affinité, il peut interférer avec l'action des médicaments qui contiennent un progestatif :

l'action contraceptive de contraceptifs hormonaux combinés et de la contraception par progestatif seul peut être réduite ;
l'utilisation simultanée de l'ulipristal acétate et d'une contraception d'urgence par le lévonorgestrel n'est pas recommandée.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

EllaOne est contre-indiqué pendant une grossesse existante ou suspectée (cf Contre-indications). Les données disponibles concernant l'effet sur le foetus/nouveau-né d'une exposition à l'ulipristal acétate pendant la grossesse sont extrêmement limitées. Chez l'animal, les données concernant la toxicité sur la reproduction sont insuffisantes, même si aucun potentiel tératogène n'a été observé (cf Sécurité préclinique).

HRA Pharma tient un registre des grossesses pour suivre l'issue des grossesses chez les femmes exposées à ellaOne. Les patientes et les professionnels de santé sont encouragés à signaler toute grossesse exposée à ellaOne au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (HRA Pharma) ou via le site http://www.hra-registre-grossesses.fr.

Allaitement :

Il n'a pas été déterminé si l'ulipristal acétate est excrété dans le lait maternel humain ou animal. L'ulipristal acétate est un composé lipophile qui pourrait théoriquement être excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. Après une prise d'ellaOne, l'allaitement n'est pas recommandé pendant au moins 36 heures.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. EllaOne peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : des sensations vertigineuses légères à modérées sont fréquentes après la prise d'ellaOne, somnolence et vision trouble sont peu fréquentes ; de rares troubles de l'attention ont été signalés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables rapportés chez plus de 10 % des patientes traitées par ulipristal étaient : maux de tête, nausées et douleurs abdominales.
La tolérance de l'ulipristal acétate a été évaluée chez 4718 femmes au cours du programme de développement clinique.
Les effets indésirables rapportés au cours du programme de phase III portant sur 2637 femmes sont présentés dans le tableau ci-après. La grande majorité des réactions indésirables était d'intensité légère ou modérée et disparaissait spontanément.
Les effets indésirables énumérés ci-après sont classés en fonction des fréquences et des classes de systèmes d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : >= 1/1000 à < 1/100 ; rare : >= 1/10 000 à < 1/1000.

Classe de systèmes d'organes (MedDRA)	Effet indésirable (fréquence)
Infections et infestations :
Peu fréquent	Vaginite, nasopharyngite, grippe, infections de l'appareil urinaire
Rare	Conjonctivite infectieuse, orgelet, infection génitale haute
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquent	Troubles de l'appétit
Rare	Déshydratation
Affections psychiatriques :
Fréquent	Troubles de l'humeur
Peu fréquent	Troubles émotionnels, anxiété, insomnie, troubles d'hyperactivité, changements de la libido
Rare	Désorientation
Affections du système nerveux :
Fréquent	Céphalées, sensations vertigineuses
Peu fréquent	Somnolence, migraine
Rare	Tremblements, troubles de l'attention, dysgueusie, sommeil de mauvaise qualité, parosmie, syncope
Affections oculaires :
Peu fréquent	Troubles de la vision
Rare	Sensation anormale dans l'oeil, hyperémie oculaire, photophobie
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Rare	Vertiges
Affections vasculaires :
Peu fréquent	Bouffées de chaleur
Rare	Hémorragies
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Rare	Congestion des voies respiratoires supérieures, toux, gorge sèche, épistaxis
Affections gastro-intestinales :
Fréquent	Nausées, douleurs abdominales (non spécifiées), douleurs abdominales supérieures, gêne abdominale, vomissements
Peu fréquent	Douleurs abdominales inférieures, diarrhées, bouche sèche, constipation, dyspepsie, flatulences
Rare	Reflux gastro-oesophagien, douleurs dentaires
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent	Acné, lésions cutanées, prurit
Rare	Urticaire, prurit génital
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent	Myalgie, douleurs dorsales
Rare	Douleurs dans les extrémités, arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires :
Rare	Troubles de l'appareil urinaire, chromaturie, lithiase rénale, douleurs rénales, douleurs de la vessie
Affections des organes de reproduction et du sein :
Fréquent	Dysménorrhée, douleurs pelviennes, sensibilité des seins
Peu fréquent	Ménorragies, pertes vaginales, troubles menstruels, métrorragies, hémorragies vaginales, bouffées de chaleur, syndrome prémenstruel
Rare	Prurit génital, saignements utérins anormaux, dyspareunie, kyste ovarien rompu, douleurs vulvovaginales, gêne menstruelle, hypoménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent	Fatigue
Peu fréquent	Douleurs, irritabilité, frissons, malaise, fièvre
Rare	Gêne thoracique, inflammation, soif

Chez la majorité des femmes (74,6 %) dans les études de phase III, les règles suivantes ont eu lieu à la date prévue, ou dans les 7 jours avant ou après, alors que chez 6,8 % des femmes elles sont survenues plus de 7 jours avant la date prévue et chez 18,5 % avec un retard de plus de 7 jours par rapport à la date prévue. Ce retard était de plus de 20 jours chez 4 % des femmes. Une minorité (8,7 %) de femmes a signalé des saignements intermenstruels d'une durée moyenne de 2,4 jours. Dans la plupart des cas (88,2 %), ce saignement était peu abondant (spotting). Parmi les femmes qui ont reçu ellaOne dans le cadre des études de phase III, seulement 4 % ont signalé un saignement intermenstruel important.
Dans les études de phase III, 82 femmes ont été incluses dans une étude plus d'une fois et ont donc reçu plus d'une dose d'ellaOne (73 femmes ont été incluses deux fois et 9 trois fois). Aucune différence n'a été observée chez ces sujets en termes de fréquence et de sévérité des événements indésirables, de modification de la durée ou du volume des règles ou de fréquence de survenue de saignements intermenstruels.

SURDOSAGE

L'expérience concernant le surdosage avec l'ulipristal acétate est limitée. Des doses uniques atteignant 200 mg ont été administrées à un nombre limité de sujets et aucun effet indésirable sévère ou grave n'a été rapporté.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres hormones sexuelles et modulateurs (code ATC : pas encore attribué).

L'ulipristal acétate est un modulateur synthétique sélectif des récepteurs de la progestérone actif par voie orale qui agit en se liant avec une forte affinité aux récepteurs de la progestérone humaine. Le mécanisme d'action primaire est l'inhibition ou le retard de l'ovulation. Des données pharmacodynamiques montrent que, même s'il est pris immédiatement avant la date d'ovulation prévue, l'ulipristal acétate est capable de retarder la rupture folliculaire chez certaines femmes.

L'ulipristal acétate a également une forte affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes et des effets antiglucocorticoïdes ont été observés chez l'animal in vivo. Ces effets n'ont toutefois pas été observés chez l'homme, même après une administration réitérée à la dose journalière de 10 mg. Son affinité pour les récepteurs androgéniques est minimale et il n'a aucune affinité pour les récepteurs des oestrogènes ou des minéralocorticoïdes humains.

Les résultats de deux essais indépendants randomisés contrôlés (voir tableau) ont montré que l'efficacité de l'ulipristal acétate n'était pas inférieure à celle du lévonorgestrel chez des femmes qui se sont présentées pour une contraception d'urgence entre 0 et 72 heures après un rapport sexuel non protégé ou en cas d'échec de la méthode contraceptive. Quand les données des deux essais ont été réunies au moyen d'une méta-analyse, le risque d'une grossesse avec l'ulipristal acétate était réduit de façon significative par rapport au lévonorgestrel (p = 0,046).

Essai randomisé contrôlé	Taux de grossesse (%) Dans les 72 h consécutives à un rapport sexuel non protégé ou en cas d'échec de la méthode contraceptive^*		Odds ratio (OR) [IC 95 %] du risque de grossesse, ulipristal acétate vs lévonorgestrel^*
Essai randomisé contrôlé	Ulipristal acétate	Lévonorgestrel
HRA2914-507	0,91 (7/773)	1,68 (13/773)	0,50 [0,18-1,24]
HRA2914-513	1,78 (15/844)	2,59 (22/852)	0,68 [0,35-1,31]
Méta-analyse	1,36 (22/1617)	2,15 (35/1625)	0,58 [0,33-0,99]

^* Glasier et al, Lancet 2010.

Deux essais fournissent des données sur l'efficacité d'ellaOne jusqu'à 120 heures après un rapport sexuel non protégé. Dans une étude clinique en ouvert qui a recruté des femmes qui s'étaient présentées pour une contraception d'urgence et avaient été traitées par ulipristal acétate entre 48 et 120 heures après un rapport sexuel non protégé, un taux de grossesses de 2,1 % (26/1241) a été observé. En outre, le deuxième essai comparatif décrit ci-dessus fournit également des données sur 100 femmes traitées par ulipristal acétate entre 72 et 120 heures après un rapport sexuel non protégé, chez lesquelles aucune grossesse n'a été observée.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale d'une dose unique de 30 mg, l'ulipristal acétate est rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique est de 176 ng/ml ± 89 et est atteint approximativement 1 heure (0,5 à 2,0 heures) après l'ingestion. L'aire sous la courbe (ASC)_0-infini est de 556 ng x h/ml ± 260.; L'administration d'ulipristal acétate avec un petit déjeuner riche en lipides entraînait une baisse d'environ 45 % du Cmax moyen, un Tmax retardé (en moyenne de 0,75 à 3 heures) et une (ASC)_0-infini moyenne 25 % plus élevée qu'après administration à jeun. Des résultats similaires ont été obtenus pour le métabolite actif mono-déméthylé.; L'absorption de l'ulipristal acétate est dépendante du pH et peut être réduite dans des situations où le pH gastrique se trouve augmenté, quelle qu'en soit la cause.

Distribution :: L'ulipristal acétate est en grande partie (> 98 %) lié aux protéines plasmatiques, notamment à l'albumine, l'alpha1-glycoprotéine acide et la lipoprotéine de haute densité.

Métabolisme/élimination :: L'ulipristal acétate est largement métabolisé en métabolites mono-déméthylés, di-déméthylés et hydroxylés. Le métabolite mono-déméthylé possède une activité pharmacologique. Les résultats d'études in vitro indiquent que ce métabolisme se fait essentiellement par l'intermédiaire de l'isoenzyme CYP 3A4 et, dans une moindre mesure, par l'intermédiaire de CYP 1A2 et CYP 2D6. La demi-vie terminale de l'ulipristal acétate dans le plasma à la suite d'une administration unique de 30 mg est estimée à 32,4 heures ± 6,3, avec une clairance orale moyenne (CL/F) de 76,8 l/h ± 64,0.

Populations particulières :: Aucune étude pharmacocinétique avec l'ulipristal acétate n'a été effectuée chez des femmes présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données d'études non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et de génotoxicité, ne révèlent aucun risque particulier pour les femmes. La plupart des observations provenant des études de toxicité générale étaient liées au mécanisme d'action de l'ulipristal acétate qui est un modulateur des récepteurs de la progestérone et des glucocorticoïdes, une activité antiprogestérone étant observée à des expositions similaires aux niveaux thérapeutiques.

Les données de toxicité sur la reproduction sont insuffisantes en raison de l'absence de données pharmacocinétiques humaines et animales. En raison de son mécanisme d'action, l'ulipristal acétate a un effet embryolétal chez le rat, le lapin (à des doses répétées supérieures à 1 mg/kg) et le singe. La sécurité pour un embryon humain est inconnue. Chez l'animal, à des doses suffisamment faibles pour maintenir la gestation, aucun potentiel tératogène n'a été observé.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec l'ulipristal acétate.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Conserver la plaquette thermoformée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/09/522/001 ; CIP 3400939450377 (RCP rév 02.07.2010).


Prix :	24.15 euros (1 comprimé).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

HRA Pharma France
14-16, rue des Petits-Hôtels. 75010 Paris
Tél : 01 53 24 81 00. Fax : 01 42 46 94 33
Info médic : Tél : 01 53 24 81 00 E-mail : info-produit@hra-pharma.com
Site web : http://www.hra-pharma.com

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