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MÉTALYSE®

ténectéplase

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre et solvant pour solution injectable IV à 10 000 U : Flacon de poudre (blanche à blanchâtre) de 20 ml + seringue préremplie de 10 ml de solvant, avec adaptateur stérile et aiguille stérile à usage unique.
La préparation reconstituée est une solution claire, allant de l'incolore au jaune pâle.

COMPOSITION

Poudre :	p flacon
Ténectéplase (DCI)^*	10 000 U^** (50 mg)

Excipients : L-arginine, acide phosphorique, polysorbate 20.

Solvant : eau ppi.

1 ml de solution reconstituée contient 1000 unités (5 mg) de ténectéplase.

^* Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique du plasminogène produit par la technique de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois.

^** L'activité du ténectéplase est exprimée en unités (U) par rapport à une substance de référence spécifique du ténectéplase. Ces unités ne sont pas comparables aux unités utilisées pour les autres thrombolytiques.

INDICATIONS

Métalyse est un traitement thrombolytique indiqué chez l'adulte en cas de suspicion d'infarctus du myocarde avec, soit persistance d'un sus-décalage du segment ST, soit un bloc de branche gauche récent, dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes d'infarctus aigu du myocarde.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Métalyse doit être utilisé par des médecins familiarisés avec l'utilisation des traitements thrombolytiques et ayant à leur disposition les moyens de surveillance adéquats.
Le traitement par Métalyse doit être instauré le plus tôt possible après le début des symptômes.
La dose de Métalyse est à ajuster en fonction du poids corporel et ne peut excéder 10 000 unités (50 mg de ténectéplase). Le volume nécessaire à l'administration de la dose correcte peut être calculé au moyen du tableau ci-dessous :

Poids corporel du patient en kg (P)	Ténectéplase (U)	Ténectéplase (mg)	Volume de la solution reconstituée (ml)
P < 60	6000	30	6
60 <= P < 70	7000	35	7
70 <= P < 80	8000	40	8
80 <= P < 90	9000	45	9
P >= 90	10 000	50	10
Pour une explication détaillée : cf Modalités de manipulation et d'élimination

La dose requise doit être administrée sous forme d'un bolus intraveineux unique, en 10 secondes environ.
Métalyse peut être administré par une tubulure veineuse préexistante si celle-ci est utilisée pour l'administration d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.
Métalyse est incompatible avec les solutés glucosés.
Aucun autre médicament ne doit être mélangé à la solution injectable.
Population pédiatrique : l'utilisation de Métalyse n'est pas recommandée chez l'enfant (moins de 18 ans) en raison de l'absence de données de sécurité et d'efficacité.

Traitements associés :: En association aux antiagrégants plaquettaires et aux anticoagulants, le traitement antithrombotique doit être administré conformément aux recommandations thérapeutiques validées actuelles pour la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.; L'héparine non fractionnée et l'énoxaparine ont été utilisées comme traitement antithrombotique en association à Métalyse dans des études cliniques.; L'administration d'acide acétylsalicylique doit être instaurée dès que possible après l'apparition des symptômes et poursuivie à vie, sauf indication contraire.

CONTRE-INDICATIONS

Metalyse ne doit pas être administré aux patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique (mettant en jeu le pronostic vital) à l'un des constituants (c'est-à-dire au ténectéplase ou à l'un des excipients) ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication présent à l'état de traces). Si le traitement par Metalyse est néanmoins considéré comme nécessaire, l'équipement médical de réanimation doit être immédiatement disponible en cas de besoin.
En outre, le traitement thrombolytique étant associé à un risque accru de saignement, Métalyse est contre-indiqué dans les cas suivants :

Accidents hémorragiques significatifs, actuels ou au cours des 6 derniers mois.
Traitement concomitant par anticoagulants oraux (INR > 1,3).
Tout antécédent de lésion du système nerveux central (par exemple : néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne).
Diathèse hémorragique connue.
Hypertension artérielle sévère non contrôlée.
Intervention chirurgicale majeure, biopsie d'un organe parenchymateux ou traumatisme significatif au cours des 2 derniers mois (y compris tout traumatisme associé à l'infarctus du myocarde en cours).
Traumatisme crânien récent.
Réanimation cardiopulmonaire prolongée (> 2 minutes) au cours des 15 derniers jours.
Péricardite aiguë ou endocardite bactérienne subaiguë.
Pancréatite aiguë.
Altération significative de la fonction hépatique, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices oesophagiennes) et hépatite évolutive.
Ulcère gastroduodénal évolutif.
Anévrisme artériel ou malformation artérielle ou veineuse connue.
Néoplasie associée à une majoration du risque hémorragique.
Tout antécédent connu d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou d'accident vasculaire cérébral d'origine inconnue.
Antécédent connu d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois.
Démence.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Hémorragies :

Les hémorragies sont les complications les plus fréquentes associées à l'utilisation de Métalyse.

L'héparinothérapie associée peut contribuer à la survenue d'hémorragies. Le traitement par Métalyse entraîne une lyse de la fibrine et peut conduire à des saignements au niveau des sites de prélèvement sanguin récents. En conséquence, une surveillance étroite de tous les sites de saignement potentiels est nécessaire en cas de traitement thrombolytique (y compris au niveau des sites d'insertion de cathéters, sites de ponction veineuse ou artérielle, sites de dénudation ou d'insertion d'une aiguille). L'utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non essentielle doivent être évitées lors du traitement par Métalyse.

Des hémorragies ont été observées, le plus souvent au site d'injection et, de façon occasionnelle, des hémorragies urogénitales ou des gingivorragies.

En cas d'hémorragie sévère, en particulier cérébrale, l'héparinothérapie concomitante doit être immédiatement interrompue. Il y a lieu d'envisager l'administration de protamine si de l'héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l'hémorragie. Chez les quelques patients ne répondant pas à ces mesures conservatives, une transfusion de produits sanguins peut être indiquée. La transfusion de cryoprécipités, de plasma frais congelé ou de plaquettes doit être envisagée, en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration.

Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipités est de 1 g/l.

Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique.

Les risques liés à l'utilisation de Métalyse peuvent être accrus dans les situations suivantes et nécessitent une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque :

Pression artérielle systolique > 160 mm Hg.
Maladie cérébrovasculaire.
Hémorragie digestive ou urogénitale récente (au cours des 10 derniers jours).
Forte suspicion de thrombus du coeur gauche, par exemple sténose mitrale avec fibrillation auriculaire.
Toute injection intramusculaire récente connue (dans les 48 heures précédentes).
Patient âgé de plus de 75 ans.
Poids corporel inférieur à 60 kg.

Arythmies :: La thrombolyse peut entraîner des arythmies liées à la reperfusion coronaire. En cas de traitement par Métalyse, il est recommandé de disposer de moyens thérapeutiques antiarythmiques pour le traitement des bradycardies et/ou des tachyarythmies ventriculaires (pace-maker, défibrillateur).

Antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa :: L'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa augmente le risque hémorragique.

Hypersensibilité/réadministration :: Aucune formation prolongée d'anticorps dirigés contre le ténectéplase n'a été observée après traitement. Néanmoins, il n'existe pas de données systématiques sur la réadministration de Métalyse. Il convient de faire preuve de prudence en cas d'administration de Metalyse à des personnes présentant une hypersensibilité connue (autre qu'une réaction anaphylactique) à la substance active, à l'un des excipients ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication).; En cas de réaction anaphylactoïde, l'injection doit être immédiatement interrompue et le traitement approprié doit être instauré. Dans tous les cas, le ténectéplase ne doit pas être réadministré avant d'avoir mesuré les facteurs hématologiques tels que le fibrinogène, le plasminogène ou l'alpha-2-antiplasmine.

Intervention coronarienne percutanée (ICP) primaire :: En cas d'ICP primaire programmée conformément aux recommandations thérapeutiques pertinentes actuelles, Métalyse tel qu'utilisé dans l'étude ASSENT-4 PCI (cf Pharmacodynamie) ne doit pas être administré.

Population pédiatrique :: Métalyse n'est pas recommandé chez l'enfant (en dessous de 18 ans) compte tenu du manque de données concernant la sécurité et l'efficacité.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude formelle d'interaction entre Métalyse et les médicaments habituellement administrés chez les patients atteints d'infarctus du myocarde n'a été menée. Toutefois, l'analyse des données recueillies chez plus de 12 000 patients traités au cours des phases I, II et III n'a révélé aucune interaction cliniquement notable lors de l'administration de Métalyse avec les produits habituellement utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde.
Les produits agissant sur la coagulation ou ceux modifiant les fonctions plaquettaires (par exemple la ticlopidine, le clopidogrel ou les HBPM) sont susceptibles d'accroître le risque hémorragique en cas d'administration avant, pendant ou après un traitement par Métalyse.
L'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa augmente le risque hémorragique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

On ne dispose d'aucune expérience de l'utilisation de Métalyse chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence un risque élevé de saignements vaginaux d'origine vraisemblablement placentaire et d'avortements (cf Sécurité préclinique). Il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques potentiels d'aggravation d'une pathologie aiguë mettant en jeu le pronostic vital.

Allaitement :

Il n'existe pas de données concernant le passage du ténectéplase dans le lait maternel. L'allaitement maternel doit être évité au cours des 24 premières heures suivant le traitement thrombolytique.

Fécondité :

Aucune étude préclinique de fécondité n'a été menée avec le ténectéplase. Au cours des études précliniques de toxicité à doses répétées menées avec le ténectéplase, les examens histopathologiques n'ont pas révélé d'anomalie particulière des organes de la reproduction chez les mâles.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les hémorragies sont des effets indésirables très fréquemment associés à l'utilisation du ténectéplase. Elles sont principalement superficielles et situées au point d'injection. Des ecchymoses ont été fréquemment observées ; elles ne nécessitent habituellement aucun traitement particulier. Des cas de décès et de handicap permanent ont été rapportés chez des patients ayant eu un accident vasculaire cérébral (notamment des hémorragies intracrâniennes) et d'autres épisodes hémorragiques graves.
Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence et par classe de systèmes d'organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Fréquence des effets indésirables par classe de systèmes d'organes :

Affections du système immunitaire :

Rare : réactions anaphylactoïdes (y compris éruption cutanée, urticaire, bronchospasme, oedème laryngé).

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : hémorragies intracrâniennes (telles que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne), incluant les symptômes associés tels que somnolence, aphasie, hémiparésie, convulsions.

Affections oculaires :

Peu fréquent : hémorragie oculaire.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : arythmies de reperfusion (telles que : asystole, rythme idioventriculaire accéléré, arythmie, extrasystoles, fibrillation auriculaire, bloc auriculoventriculaire [du 1^er degré jusqu'au bloc complet], bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire) se produisant selon une relation chronologique proche avec le traitement par ténectéplase. Les arythmies de reperfusion peuvent entraîner un arrêt cardiaque, menacer le pronostic vital et nécessiter l'utilisation de traitements antiarythmiques classiques.
Rare : hémorragie péricardique.

Affections vasculaires :

Très fréquent : hémorragies.
Rare : embolie (embolisation thrombotique).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : épistaxis.
Rare : hémorragie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : hémorragie gastro-intestinale (telle que hémorragie gastrique, hémorragie ulcéreuse gastrique, hémorragie rectale, hématémèse, méléna, hémorragie buccale).
Peu fréquent : hémorragie rétropéritonéale (telle qu'hématome rétropéritonéal).
Fréquence indéterminée : nausées, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : ecchymoses.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : hémorragie génito-urinaire (telle que hématurie, hémorragie des voies urinaires).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : hémorragie au site d'injection, hémorragie aux points de ponction.

Investigations :

Rare : diminution de la pression artérielle.
Fréquence indéterminée : augmentation de la température corporelle.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :

Fréquence indéterminée : embolie graisseuse pouvant avoir des conséquences sur les organes concernés.

Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés suite à l'infarctus du myocarde et/ou au traitement thrombolytique :

Très fréquemment (>= 1/10) : hypotension, troubles de la fréquence et du rythme cardiaque, angor.
Fréquemment (>= 1/100, < 1/10) : récidive d'ischémie myocardique, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, choc cardiogénique, péricardite, oedème pulmonaire.
Peu fréquemment (>= 1/1000, < 1/100) : arrêt cardiaque, insuffisance de la valve mitrale, effusion péricardique, thrombose veineuse, tamponnade cardiaque, rupture myocardique.
Rarement (>= 1/10 000, < 1/1000) : embolie pulmonaire.

Ces effets cardiovasculaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital et entraîner le décès.

SURDOSAGE

En cas de surdosage, le risque d'hémorragie peut être accru. En cas de survenue d'une hémorragie sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma, plaquettes) peut être envisagé. Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques (code ATC : B01AD11).

Mécanisme d'action :: Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l'activateur tissulaire du plasminogène. Il dérive du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure protéique. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine, laquelle dégrade la matrice fibrineuse du thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l'inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1).

Effets pharmacodynamiques :: Après l'administration de ténectéplase, une augmentation dose-dépendante de la consommation d'alpha-2-antiplasmine (inhibiteur soluble de la plasmine) a été observée, se traduisant par une augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette manifestation traduit logiquement l'effet attendu après activation du plasminogène. Au cours des études comparatives, des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que les sujets traités par l'altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune formation cliniquement notable d'anticorps n'a été détectée à 30 jours.

Effets cliniques :: Les données relatives aux taux de perméabilité, collectées au cours des essais angiographiques de phases I et II, suggèrent que l'efficacité du ténectéplase administré sous la forme d'un bolus intraveineux unique pour dissoudre les thrombi artériels liés à l'infarctus du myocarde est dose-dépendante.; Au cours d'une étude de mortalité à large échelle sur près de 17 000 patients (ASSENT II), le ténectéplase a montré une efficacité clinique équivalente à l'altéplase en termes de réduction de la mortalité (6,2 % pour les deux traitements à 30 jours ; la limite supérieure de l'IC 95 % pour le risque relatif est : 1,124). L'incidence des saignements autres que d'origine intracrânienne a été significativement plus faible dans le groupe ténectéplase (26,4 % contre 28,9 %, p = 0,0003). Cette différence s'est traduite par une baisse significative du nombre de patients transfusés (4,3 % contre 5,5 %, p = 0,0002). L'incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 0,93 % pour le groupe ténectéplase et de 0,94 % pour le groupe altéplase.; Les données de perméabilité coronaire et des données cliniques restreintes ont montré que des patients présentant un infarctus du myocarde aigu ont été traités avec succès plus de 6 heures après le début des symptômes.; L'étude ASSENT-4 PCI, effectuée chez 4000 patients présentant un infarctus du myocarde massif, avait pour objectif de montrer si un prétraitement par ténectéplase associé à un bolus unique d'héparine non fractionnée pouvant atteindre 4000 UI, administré avant la réalisation d'une intervention coronarienne percutanée (ICP) primaire programmée dans un délai de 60 à 180 minutes, permettait d'obtenir de meilleurs résultats que l'ICP primaire seule.; L'essai a été arrêté prématurément, après la randomisation de 1667 patients, en raison d'un taux de mortalité numériquement plus élevé dans le groupe ICP + ténectéplase. L'incidence des événements constitutifs du critère principal d'évaluation, un critère composite comprenant le décès ou un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive dans un délai de 90 jours, a été significativement plus élevée dans le groupe recevant le traitement exploratoire, à savoir ténectéplase suivi immédiatement d'une ICP classique : 18,6 % (151/810) contre 13,4 % (110/819) dans le groupe ICP seule, p = 0,0045. Cette différence significative entre les groupes, pour le critère principal d'évaluation à 90 jours, était déjà présente en intrahospitalier et à 30 jours.; Tous les événements constitutifs du critère d'évaluation clinique composite étaient numériquement favorables au protocole ICP seul : décès 6,7 % versus 4,9 %, p = 0,14 ; choc cardiogénique 6,3 % versus 4,8 %, p = 0,19 ; insuffisance cardiaque congestive 12,0 % versus 9,2 %, p = 0,06.; Les critères secondaires (récidive d'infarctus et nouvelle revascularisation du vaisseau concerné) étaient significativement augmentés dans le groupe prétraité par ténectéplase : récidive d'infarctus 6,1 % versus 3,7 %, p = 0,0279 ; nouvelle revascularisation du vaisseau cible 6,6 % versus 3,4 %, p = 0,0041.; Les événements indésirables suivants étaient plus fréquents en cas d'administration de ténectéplase avant l'ICP : hémorragie intracrânienne 1 % versus 0 %, p = 0,0037 ; accident vasculaire cérébral 1,8 % versus 0 %, p < 0,0001 ; saignements majeurs 5,6 % versus 4,4 %, p = 0,3118 ; saignements mineurs 25,3 % versus 19,0 %, p = 0,0021 ; transfusions sanguines 6,2 % versus 4,2 %, p = 0,0873 ; occlusion aiguë d'un vaisseau 1,9 % versus 0,1 %, p = 0,0001.

PHARMACOCINÉTIQUE

Le ténectéplase est une protéine recombinante, administrée par voie intraveineuse, qui active le plasminogène. Il est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques, et catabolisé en peptides de petite taille. Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que celle du t-PA endogène, ce qui entraîne une demi-vie plus longue. Des études menées chez le rat avec du ténectéplase radiomarqué ont permis d'obtenir des données sur sa distribution et son élimination tissulaires. Le foie est l'organe principal de distribution du ténectéplase. La liaison du ténectéplase aux protéines plasmatiques chez l'homme n'a pas été étudiée.

Après un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, la clairance plasmatique de l'antigène du ténectéplase suit un profil biphasique. Dans la fourchette des doses thérapeutiques, la clairance du ténectéplase n'est pas dose-dépendante. La demi-vie initiale, dominante, est de 24 min ± 5,5 (moyenne ± écart-type), ce qui correspond à 5 fois la valeur de la demi-vie du t-PA endogène. La demi-vie terminale est de 129 min ± 87 et la clairance plasmatique de 119 ml/min ± 49.

La clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l'accroissement pondéral et diminue légèrement avec l'âge. Elle est en général plus faible chez la femme que chez l'homme, mais cette différence peut s'expliquer par un poids corporel généralement plus faible chez la femme.

On ne connaît pas l'effet d'une atteinte hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du ténectéplase chez l'homme. Il n'existe aucune donnée permettant de définir un schéma d'adaptation de la dose de ténectéplase chez les patients insuffisants rénaux sévères ou insuffisants hépatiques. Toutefois, compte tenu des données obtenues chez l'animal, il est peu probable qu'une atteinte rénale modifie les paramètres pharmacocinétiques du ténectéplase.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

L'administration intraveineuse de doses uniques chez le rat, le lapin et le chien n'a entraîné que des altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de la coagulation, avec hémorragies locales au site d'injection. Celles-ci ont été considérées comme des conséquences des effets pharmacodynamiques du ténectéplase. Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont confirmé ces résultats, mais la formation d'anticorps dirigés contre le ténectéplase, protéine modifiée d'origine humaine, responsables de réactions anaphylactiques, a limité la durée de ces études à deux semaines.

Les données de pharmacotoxicologie chez le singe cynomolgus ont mis en évidence des réductions de la pression artérielle suivies de modifications des tracés ECG, mais ces effets ont été observés après des doses considérablement supérieures à celles utilisées en clinique.

Compte tenu de l'indication et de l'administration unique de ténectéplase prévue chez l'homme, les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une espèce sensible, le lapin. Le ténectéplase a induit des avortements au cours de la période embryonnaire intermédiaire. Lorsque le ténectéplase était administré au cours de la période embryonnaire intermédiaire ou tardive, des saignements vaginaux ont été observés chez les mères le jour suivant la première administration. Des décès ont été observés 1 à 2 jours plus tard. Aucune donnée sur la période foetale n'est disponible.

Il n'y a pas lieu de s'attendre à un quelconque potentiel mutagène ou carcinogène avec cette classe de protéines recombinantes, aussi les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne sont pas nécessaires. L'administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n'a été associée à aucune irritation locale vasculaire.

INCOMPATIBILITÉS

Métalyse est incompatible avec les solutés glucosés pour perfusion.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: Dans le conditionnement commercialisé : 2 ans.; Après reconstitution : dans les conditions d'utilisation, les études ont montré que la solution reconstituée reste stable sur le plan physicochimique pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 8 heures à 30 °C.; D'un point de vue microbiologique, il est recommandé d'utiliser la solution immédiatement après sa reconstitution. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur ; ils ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 2-8 °C.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Métalyse doit être reconstitué en ajoutant le volume total d'eau pour préparations injectables de la seringue préremplie à la poudre lyophilisée contenue dans le flacon.

Déterminer la dose de Métalyse adaptée au poids du patient à traiter :

Poids corporel du patient en kg (P)	Volume de la solution reconstituée (ml)	Ténectéplase (U)	Ténectéplase (mg)
P < 60	6	6000	30
60 <= P < 70	7	7000	35
70 <= P < 80	8	8000	40
80 <= P < 90	9	9000	45
P >= 90	10	10 000	50

Vérifier que le bouchon du flacon est intact.
Enlever l'opercule de type flip-off du flacon.
Enlever le bouchon de la seringue, puis la visser immédiatement sur l'adaptateur. Enfoncer la pointe de l'adaptateur après l'avoir positionnée au centre du bouchon du flacon.
Injecter l'eau pour préparations injectables de la seringue dans le flacon en appuyant doucement sur le piston pour éviter la formation de mousse.
Reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire.
La solution reconstituée doit être incolore à jaune pâle et limpide. Vérifier l'absence de particules en suspension avant d'injecter la solution.
Juste avant l'administration, retourner le flacon en laissant la seringue en place ; la seringue se trouve maintenant sous le flacon.
Prélever dans la seringue le volume approprié de solution reconstituée de Métalyse, en fonction du poids du patient.
Détacher la seringue de l'adaptateur.
Administrer Métalyse par voie intraveineuse en 10 secondes environ. Ne pas administrer à l'aide d'une tubulure contenant une solution de glucose.
Détruire toute solution non utilisée.

La solution peut également être reconstituée au moyen de l'aiguille fournie.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R 5121-96 du code de la Santé publique.
AMM	EU/1/00/169/006 ; CIP 3400956492602 (2001, RCP rév 04.06.2010).

Collect.

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
14, rue Jean-Antoine-de-Baïf. 75644 Paris cdx 13
Info médic et pharmacovigilance :
12, rue André-Huet. 51100 Reims
Info médic : Tél : 03 26 50 45 33
Pharmacovigilance : Tél : 03 26 50 47 70

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