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IXIARO®

vaccin de l'encéphalite japonaise (inactivé, adsorbé)

FORMES et PRÉSENTATIONS

Suspension injectable IM (liquide transparent avec un précipité blanc) : Seringue préremplie de 0,5 ml, sans aiguille, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p dose (0,5 ml)
Virus de l'encéphalite japonaise, souche SA₁₄-14-2 (inactivé)⁽¹⁾⁽²⁾	6 µg⁽³⁾
(activité correspondante : <= 460 ng DE₅₀)

Excipients : Solution tampon phosphate (chlorure de sodium, phosphate monopotassique, phosphate disodique,eau ppi). ⁽¹⁾ produite sur cellules Vero

⁽²⁾ adsorbée sur hydroxyde d'aluminium hydraté : 0,25 mg Al³⁺

⁽³⁾ contenu protéique total

INDICATIONS

Ixiaro est indiqué chez l'adulte pour l'immunisation active contre l'encéphalite japonaise.
L'administration d'Ixiaro doit être envisagée chez les sujets exposés à un risque d'infection par le virus lors d'un voyage ou dans le cadre de leur activité professionnelle.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Adulte :

La primovaccination consiste en deux injections séparées de 0,5 ml chacune, administrées selon le schéma suivant :
- Première dose : jour 0.
- Seconde dose : 28 jours après la première dose.
Il est recommandé aux personnes ayant reçu la première dose d'Ixiaro de terminer le schéma de primovaccination en 2 doses avec Ixiaro.
Chez les sujets n'ayant reçu qu'une seule dose en primovaccination, une protection totale contre la maladie pourrait ne pas être obtenue. Certaines données montrent, après une seconde injection administrée jusqu'à 11 mois après la première, des taux élevés de séroconversion (cf Pharmacodynamie).
Dose de rappel :
Une dose de rappel (troisième dose) doit être administrée dans la deuxième année (c'est-à-dire 12-24 mois) après la primo-immunisation recommandée, avant une exposition éventuelle au virus de l'encéphalite japonaise (VEJ). Les personnes à risque continu d'infection par le virus de l'encéphalite japonaise (personnel de laboratoire ou personnes résidant dans une zone endémique) doivent recevoir une injection de rappel 12 mois après primo-immunisation (cf Pharmacodynamie). Des données sur la nécessité de rappels ultérieurs ne sont pas disponibles.

Enfant :: L'administration d'Ixiaro n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent en raison de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.

Mode d'administration :

Le vaccin doit être administré par injection intramusculaire dans le muscle deltoïde. Il ne doit jamais être injecté par voie intravasculaire.

Exceptionnellement, Ixiaro peut également être administré par voie sous-cutanée chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou un risque d'hémorragies en raison de l'apparition possible d'un saignement lors de l'administration par voie intramusculaire. L'administration sous-cutanée peut entraîner une réponse insuffisante au vaccin (Mises en garde/Précautions d'emploi). Il convient toutefois de noter que l'on ne dispose pas de données d'efficacité clinique appuyant l'administration par voie sous-cutanée.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients ou à l'un des résidus présents (par exemple le sulfate de protamine).
La seconde dose du vaccin ne doit pas être administrée aux sujets ayant présenté des réactions d'hypersensibilité après l'administration de la première dose.
L'administration du vaccin doit être différée chez les patients présentant une affection fébrile aiguë sévère.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Comme avec tous les vaccins injectables, il est recommandé de toujours disposer d'un traitement médical approprié et d'assurer une surveillance afin de traiter les rares cas de réaction anaphylactique survenant après l'administration du vaccin.
Ixiaro ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire.
Comme tous les vaccins, Ixiaro peut ne pas protéger tous les sujets vaccinés.
Ixiaro ne protège pas de l'encéphalite causée par d'autres micro-organismes.
Comme pour toute injection intramusculaire, ce vaccin ne doit pas être administré par voie intramusculaire chez les sujets présentant une thrombocytopénie, une hémophilie ou un risque d'hémorragies (cf Posologie et Mode d'administration).
Des taux de séroconversion de 29,4 % et de 97,3 % ont été respectivement observés 10 jours après la première vaccination et une semaine après la seconde vaccination. Par conséquent, la primovaccination doit être achevée au minimum une semaine avant l'exposition potentielle au virus de l'encéphalite japonaise (VEJ). La protection contre l'encéphalite japonaise n'est pas assurée tant que la seconde dose n'a pas été administrée.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
L'administration concomitante d'Ixiaro et du vaccin inactivé contre l'hépatite A a été évaluée dans une étude clinique. Aucun impact sur la réponse immunitaire aux vaccins contre le VEJ et le virus de l'hépatite A (VHA), respectivement, n'a été observé. L'étude a montré que l'administration concomitante d'Ixiaro et du vaccin contre l'hépatite A par rapport aux vaccins administrés seuls ne diminuait pas substantiellement la moyenne géométrique des titres (MGT) d'anticorps neutralisants anti-VEJ et d'anticorps anti-VHA, et le taux de séroconversion (cf Pharmacodynamie).
Aucune augmentation statistiquement significative du taux d'effets indésirables systémiques ou au point d'injection n'a été observée entre le groupe de sujets ayant reçu de façon concomitante Ixiaro et le vaccin contre l'hépatite A, et le groupe de sujets ayant reçu uniquement Ixiaro ou le vaccin contre l'hépatite A.
Une réponse immunitaire satisfaisante peut ne pas être obtenue chez les patients sous traitement immunosuppresseur ou présentant un déficit immunitaire.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il existe peu de données sur l'utilisation d'Ixiaro pendant la grossesse ou l'allaitement. Des données de pertinence clinique incertaine ont été obtenues dans des études menées chez l'animal (cf Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, l'utilisation d'Ixiaro doit être évitée pendant la grossesse ou l'allaitement.

Allaitement :

On ne sait pas si Ixiaro est excrété dans le lait humain. Aucun effet sur le nouveau-né/le nourrisson allaité n'est anticipé, étant donné que l'exposition systémique de la femme allaitante à Ixiaro est négligeable.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets d'Ixiaro sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

La sécurité du vaccin a été évaluée dans différentes études cliniques contrôlées et non contrôlées portant sur 4043 adultes sains ayant reçu Ixiaro.
Des effets indésirables sont généralement rapportés chez environ 40 % des sujets traités. Ils surviennent habituellement dans les trois premiers jours suivant la vaccination, sont généralement légers et disparaissent au bout de quelques jours. Aucune augmentation du nombre d'effets indésirables n'a été constatée entre l'administration de la première dose et l'administration de la seconde ou à la suite de la dose de rappel.
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont les céphalées et les myalgies, observées chez environ 20 % et 13 % des sujets, respectivement.
Les effets indésirables sont énumérés selon les fréquences suivantes : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations :

Peu fréquent : rhinopharyngite, rhinite.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : lymphadénopathie.
Rare : thrombocytopénie.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées.
Peu fréquent : migraine, sensation vertigineuse.
Rare : paresthésie, névrite.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : vertiges.

Affections cardiaques :

Rare : palpitations, tachycardie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Rare : dyspnée.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées.
Peu fréquent : vomissements, diarrhée, douleurs abdominales.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : rash, prurit.
Rare : urticaire, érythème.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Très fréquent : myalgie.
Peu fréquent : raideur musculosquelettique.
Rare : douleurs aux extrémités, arthralgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : douleur, sensibilité au site d'injection.
Fréquent : fatigue, syndrome pseudogrippal, pyrexie ; rougeur, induration, tuméfaction, prurit au site d'injection.
Peu fréquent : frissons, malaise, hématome au site d'injection.
Rare : oedème périphérique.

Examens de laboratoire :

Peu fréquent : élévation des enzymes hépatiques.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : vaccins contre l'encéphalite (code ATC : J07BA02).

Mécanisme d'action :: Le mécanisme d'action des vaccins contre l'encéphalite japonaise (EJ) est mal connu. Des études menées chez l'animal ont montré que le vaccin stimule le système immunitaire et induit la production d'anticorps dirigés contre le VEJ, le plus souvent protecteurs. Des épreuves de provocation ont été réalisées chez des souris traitées par antisérums d'Ixiaro humains. Ces études ont révélé que la quasi-totalité des souris chez qui le titre mesuré par test de neutralisation par réduction de plages (PRNT) était supérieur ou égal à 1:10 étaient protégées lors d'une infection d'épreuve létale par le virus de l'encéphalite japonaise.

Études cliniques :

L'efficacité d'Ixiaro n'a fait l'objet d'aucune étude prospective. L'immunogénicité d'Ixiaro a été étudiée chez environ 2228 adultes sains inclus dans sept études randomisées et contrôlées et trois essais non contrôlés.

L'immunogénicité du vaccin a été évaluée dans un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé, avec traitement de référence et à l'insu de l'investigateur, mené auprès de 867 sujets sains de sexe masculin et féminin recevant Ixiaro ou le vaccin contre le VEJ homologué aux États-Unis, Je-Vax (administré les jours 0, 7 et 28 par injection sous-cutanée). Le critère d'évaluation principal était le taux de séroconversion (titre des anticorps anti-VEJ >= 1:10) et la moyenne géométrique des titres (MGT) au jour 56, déterminée à l'aide d'un test de neutralisation par réduction de plages (PRNT) pour l'ensemble de la population de l'étude. Au jour 56, la proportion de sujets ayant présenté une séroconversion était similaire dans les deux bras de traitement (96,4 % contre 93,8 % pour Ixiaro et Je-Vax, respectivement). Au jour 56, la MGT avait augmenté jusqu'à 243,6 pour Ixiaro et 102,0 pour Je-Vax, respectivement. Les réponses immunitaires induites par Ixiaro n'étaient pas substantiellement inférieures à celles induites par Je-Vax (tableau 1).

Tableau 1 : Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres associés à Ixiaro et Je-Vax dans la population per protocole. Les titres d'anticorps neutralisants dirigés contre le VEJ ont été comparés à la souche SA₁₄-14-2 du VEJ :
Taux de séroconversion
Date	Ixiaro N = 365 % (n)	Je-Vax N = 370 % (n)
Visite 0 (sélection)	0	0
Visite 3 (jour 28)	54 (197)	86,8 (321)
Visite 4 (jour 56)	96,4 (352)	93,8 (347)
Moyenne géométrique des titres (par PRNT)
Date	Ixiaro N = 365 MGT (n)	Je-Vax N = 370 MGT (n)
Visite 0 (sélection)	5,0 (365)	5,0 (370)
Visite 3 (jour 28)	17,4 (363)	76,9 (367)
Visite 4 (jour 56)	243,6 (361)	102,0 (364)

Dans cette étude comparative avec traitement de référence, l'impact de l'âge sur la réponse immunitaire à Ixiaro et Je-Vax a été évalué en tant que critère d'évaluation secondaire. Les sujets âgés de plus de 50 ans (N = 262, âge moyen : 59,8) ont été comparés à ceux âgés de moins de 50 ans (N = 605, âge moyen : 33,9). Aucune différence significative n'a été observée entre le taux de séroconversion associé à Ixiaro et celui associé à Je-Vax chez les sujets de moins de 50 ans par rapport à ceux âgés de 50 ans et plus au jour 28 ou 56 après la vaccination. Au jour 28, la moyenne géométrique des titres était significativement plus élevée chez les sujets âgés de moins de 50 ans que chez ceux âgés de 50 ans et plus dans le bras Je-Vax (80,9 contre 45,9, p = 0,0236). Toutefois, aucune différence significative n'a été observée au jour 56 dans ce groupe de traitement. Aucun effet significatif de l'âge sur la moyenne géométrique des titres n'a été observé dans le bras recevant Ixiaro. En ce qui concerne les taux de séroconversion, aucune différence significative n'a été observée entre le groupe de sujets de moins de 50 ans et le groupe de sujets âgés de 50 ans et plus au jour 28 ou au jour 56 dans l'un ou l'autre des bras de traitement.

Persistance des anticorps :

La persistance des anticorps a été évaluée dans une étude de suivi de phase III non contrôlée menée chez des sujets ayant achevé deux études pivots et reçu au moins une dose d'Ixiaro. L'immunogénicité à long terme d'Ixiaro a été évaluée jusqu'au mois 24 dans un sous-groupe de 181 sujets (population en intention de traiter [ITT]) et chez 152 sujets jusqu'au mois 36 après la première vaccination par Ixiaro.

Le pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisants >= 1:10 (PRNT₅₀) et la moyenne géométrique des titres aux mois 2, 6, 12, 24 et 36 sont présentés dans le tableau 2 pour la population en intention de traiter.

Tableau 2 : Pourcentage de sujets avec titre en anticorps neutralisants >= 1:10 (PRNT₅₀) et moyenne géométrique des titres (MGT) aux mois 2, 6, 12, 24 et 36 après la vaccination par Ixiaro (population ITT)
	Pourcentage de sujets avec un titre >= 1:10		MGT
Date	% (n/N)	Intervalle de confiance 95 %	MGT (N)	Intervalle de confiance 95 %
Mois 2	98,9 (179/181)	[96,1 ; 99,7]	310,8 (181)	[268,8 ; 359,4]
Mois 6	95,0 (172/181)	[90,8 ; 97,4]	83,5 (181)	[70,9 ; 98,4]
Mois 12	83,4 (151/181)	[77,3 ; 88,1]	41,2 (181)	[34,4 ; 49,3]
Mois 24	81,8 (148/181)	[75,5 ; 86,7]	44,3 (181)	[36,7 ; 53,4]
Mois 36	84,9 (129/152)	[78,32 ; 89,70]	43,8 (152)	[36,5 ; 52,6]

La baisse de la MGT observée est celle attendue et comparable aux données observées avec d'autres vaccins inactivés contre l'EJ.

Une autre étude de suivi ouverte de phase III a évalué la persistance des anticorps jusqu'à 24 mois après la primovaccination. Un total de 116 sujets ayant reçu le schéma recommandé de primovaccination par Ixiaro ont été inclus. Le pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisants >= 1:10 était de 82,8 % (IC 95 % : 74,9 ; 88,6, N = 116) au mois 6 et de 58,3 % au mois 12 (IC 95 % : 49,1 ; 66,9, N = 115). Au mois 24, 48,3 % (IC 95 % : 39,4 ; 57,3, N = 116) des sujets ayant terminé la primo-immunisation recommandée présentaient toujours des titres PRNT₅₀ >= 1:10. La MGT de ces sujets s'élevait à 16,2 (IC 95 % : 13,8 ; 19,0) au mois 24.

Immunisation de rappel :

Dans une étude ouverte non contrôlée de phase III, une dose unique de rappel de 6 µg d'Ixiaro a été administrée au mois 15 après la primo-immunisation. Tous les 198 sujets traités ont été inclus dans les populations ITT et de sécurité.

Le pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisants >= 1:10 (PRNT₅₀) et la MGT en fonction du temps figurent dans le tableau 3 ci-dessous:

Tableau 3 : Pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisants >= 1:10 (PRNT₅₀) et MGT avant et aux mois 1, 6 et 12 après une dose unique de rappel de 6 µg administrée aux sujets 15 mois après la primo-immunisation par Ixiaro recommandée (population ITT)
	Pourcentage de sujets avec un titre >= 1:10		MGT
	%	IC 95 %		IC 95 %
Avant rappel, jour 0 (n=198)	69,2	[62,4 % ; 75,2 %]	22,5	[19,0 ; 26,7]
Jour 28 (n=198)	100,0	[98,1 % ; 100,0 %]	900,1	[742,4 ; 1091,3]
Mois 6 (n=197)	98,5	[95,6 % ; 99,5 %]	487,4	[390,7 ; 608,1]
Mois 12 (n=194)	98,5	[95,6 % ; 99,5 %]	361,4	[294,5 ; 443,5]

Primo-immunisation incomplète :

L'immunogénicité de doses de rappel a également été évaluée par une étude examinant la persistance de l'immunité à la suite de différents schémas de primo-immunisation (2 × 6 µg : N = 116, 1 × 12 µg : N = 116 ou 1 × 6 µg : N=117). Une dose unique de rappel de 6 µg était administrée 11 ou 23 mois après la première dose aux sujets avérés séronégatifs (titres PRNT₅₀ < 1:10) aux mois 6 et/ou 12 après la primo-immunisation. Les résultats indiquent que la deuxième injection de primo-immunisation peut s'administrer jusqu'à 11 mois après la première. Les réponses immunitaires à d'autres doses à des moments différents après la primo-immunisation complète ou incomplète figurent dans le tableau 4.

Tableau 4 : Taux de séroconversion (TSC) et MGT 4 semaines après une dose unique de rappel de 6 µg administrée à des sujets avec titre PRNT₅₀ < 1:10 (PRNT₅₀ < 1:10 signifie que le sujet n'est plus séroprotégé) au mois 11 ou 23 après la primo-immunisation par Ixiaro recommandée (2 × 6 µg) ou incomplète (1 × 6 µg) [population ITT]
	(n/N)	TSC (%)	MGT	[IC 95 %]
Rappel après la primo-immunisation recommandée (2 × 6 µg) :
- Rappel au mois 11	(17/17)	100	673,6	[378,7 ; 1198,2]
- Rappel au mois 23	(27/27)	100	2536,7	[1467,7 ; 4384]
Deuxième dose après primo-immunisation incomplète (1 × 6 µg) :
- Deuxième dose au mois 11	(99/100)	99	504,3	[367,3 ; 692,3]
- Deuxième dose au mois 23	(5/5)	100	571,4	[88,2 ; 3702,9]

Administration concomitante :

L'administration concomitante d'Ixiaro et du vaccin inactivé contre l'hépatite A (VHA) [HAVRIX 1440] a été étudiée dans un essai clinique. Aucun impact sur la réponse immunitaire au virus de l'EJ et au VHA, respectivement, n'a été observé. L'étude a montré que l'administration concomitante d'Ixiaro et du vaccin inactivé contre l'hépatite A par rapport aux vaccins administrés seuls ne diminuait pas substantiellement la MGT d'anticorps neutralisants anti-VEJ et d'anticorps anti-VHA et le taux de séroconversion associés à ces deux types d'anticorps (tableau 5).

Tableau 5 : Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres d'anticorps neutralisants anti-VEJ au jour 56 et taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres d'anticorps anti-VHA au jour 28 dans la population per protocole :
Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres d'anticorps neutralisants anti-VEJ au jour 56
	% avec un TSC	MGT	IC 95 %
Groupe C : Ixiaro + Havrix1440	100,0	202,7	[153,7; 261,2]
Groupe A : Ixiaro + placebo	98,2	192,2	[147,9; 249,8]
Taux de séroconversion et titre moyen géométrique d'anticorps anti-VHA au jour 28
	% avec un TSC	MGT	IC 95 %
Groupe C : Ixiaro + Havrix1440	100,0	150,0	[111,7; 202,3]
Groupe B : Havrix + placebo	96,2	124,0	[91,4; 168,2]

PHARMACOCINÉTIQUE

L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas requise pour les vaccins.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données relatives à la toxicité préclinique sont limitées.

Dans une étude de toxicité sur la reproduction et le développement pré/postnatal, aucun effet délétère associé au vaccin sur la reproduction, le poids foetal, la survie et le développement de l'enfant n'a été détecté. Une ossification incomplète de plusieurs parties du squelette a toutefois été observée dans le groupe recevant 2 doses, mais pas dans le groupe recevant 3 doses. Il est pour l'instant difficile de déterminer si ce phénomène est ou non lié au traitement.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce vaccin ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 18 mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Ne pas utiliser le vaccin si l'emballage en aluminium n'est pas intact ou si le conditionnement est endommagé.

Lors de la conservation du vaccin, un fin dépôt de couleur blanche et un surnageant incolore transparent peuvent être observés.

La seringue préremplie est prête à l'emploi. Si l'aiguille n'est pas fournie, utiliser une aiguille stérile. Pour attacher l'aiguille Luer, enlever le protège-embout de la seringue en dévissant doucement. Ne pas tenter de briser ou d'arracher le protège-embout ; cela pourrait abîmer la seringue.

Agiter le vaccin avant toute utilisation. Il est impératif d'agiter minutieusement le vaccin juste avant l'administration afin de maintenir la suspension du vaccin. La totalité de la dose recommandée du vaccin doit être utilisée.

Avant agitation, Ixiaro doit se présenter sous la forme d'un liquide transparent avec un précipité blanc. Après agitation minutieuse, une suspension/un liquide trouble de couleur blanche doit apparaître. Le vaccin doit être inspecté visuellement avant l'administration afin de détecter toute présence de particules ou décoloration éventuelles. Jeter le vaccin si le produit comporte des particules, s'il semble décoloré ou si la seringue paraît endommagée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/08/501/002 ; CIP 3400939395975 (2009, RCP rév 23.03.2010).

Non remb Séc soc. Collect.

Titulaire de l'AMM : Intercell AG, Autriche.

NOVARTIS VACCINES AND DIAGNOSTICS SAS
10, rue Chevreul. 92150 Suresnes
Tél : 01 55 49 00 30
Site web : http://www.novartis.fr

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