Bienvenue Sur Medical Education

CLOTTAFACT®

fibrinogène humain

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre et solvant pour solution injectable à 1,5 g/100 ml : Flacon de poudre + flacon de solvant de 100 ml, avec un système de transfert muni d'un évent à filtre stérilisant, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon^*
Fibrinogène humain	1,5 g

Excipients : Poudre : chlorhydrate d'arginine, isoleucine, chlorhydrate de lysine, glycine, citrate de sodium. Solvant : eau pour préparations injectables.

Teneur en sodium : maxi 69 mg/fl.

^* de solution reconstituée.

INDICATIONS

Hypo, dys ou afibrinogénémie constitutionnelle, chez les patients présentant une hémorragie spontanée ou post-traumatique. En raison de l'absence de données dans les saignements majeurs engageant le pronostic vital ou fonctionnel ou en cas de chirurgie, l'utilisation de Clottafact n'est pas recommandée dans ces situations.
En tant que traitement complémentaire dans la prise en charge d'une hémorragie sévère incontrôlée dans le cadre d'une hypofibrinogénémie acquise telle que :
- augmentation de la consommation du fibrinogène associée à un saignement incontrôlé menaçant le pronostic vital dans les complications obstétricales, en situation chirurgicale ou en traumatologie ;
- altération de la synthèse hépatique du fibrinogène en cas d'insuffisance hépatique sévère ou secondaire à un traitement par la L-asparaginase,

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement devra être initié sous la surveillance d'un médecin spécialiste des troubles de l'hémostase.
Posologie :

Le dosage et la durée de la substitution dépendent de la sévérité des troubles, de la localisation, de l'étendue du saignement et de l'état clinique du patient.

La concentration plasmatique de fibrinogène doit être mesurée initialement, et surveillée régulièrement, pour déterminer la posologie et la fréquence d'administration adaptées à chaque individu. L'état clinique du patient et les autres thérapies de substitution utilisées feront l'objet d'une surveillance continue.

Les valeurs normales de fibrinogène circulant sont en moyenne de 1,5 à 4,5 g/l. La valeur critique de fibrinogène en dessous de laquelle une hémorragie peut apparaître est approximativement de 0,5 à 1 g/l.

Déficits constitutionnels :: L'objectif de la 1^re injection est d'atteindre un taux de fibrinogène circulant supérieur à 1 g/l (valeurs normales comprises entre 1,5 et 4,5 g/l).; Formule de calcul pour la dose initiale :; Quantité à injecter (g) = (taux à obtenir (g/l) - taux basal (g/l)) × 0,043 × poids corporel (kg).; 0,043 correspondant à 1/taux de récupération (g/l/g/kg).; La posologie ultérieure (doses et fréquence des injections) sera adaptée à l'état clinique et au suivi biologique du patient.

Déficits acquis :

Adulte : généralement, une dose initiale de 1 à 2 g est administrée, et éventuellement répétée. Dans les hémorragies aiguës sévères obstétricales, des quantités plus importantes de fibrinogène (4 à 8 g) peuvent être nécessaires.
En cas d'urgence dans les hémorragies aiguës, si la concentration de fibrinogène n'est pas disponible, une dose initiale sera administrée et les doses suivantes seront adaptées aux concentrations disponibles dans l'intervalle.
Enfant : la posologie déterminée en fonction du poids corporel et de la situation clinique est généralement de 0,02 à 0,03 g/kg.

Mode d'administration :

Clottafact est une poudre, à reconstituer extemporanément avec de l'eau pour préparations injectables selon les modalités décrites dans le paragraphe Modalités de manipulation et d'élimination.

Clottafact doit être injecté lentement par voie intraveineuse, en une seule fois, immédiatement après reconstitution.

En situation clinique stable, le débit d'administration de Clottafact ne doit pas dépasser 4 ml/min. En situation d'hémorragie aiguë sévère, le débit d'administration peut atteindre 20 ml/min.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants du médicament.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Il existe une risque de thrombose, chez les patients traités pour un déficit acquis ou constitutionnel avec du fibrinogène humain particulièrement à forte dose ou à doses répétées. Les patients traités par du fibrinogène humain devront être surveillés étroitement pour détecter les signes ou symptômes de thrombose.
Le bénéfice potentiel du traitement par du fibrinogène humain devra être évalué en fonction du risque thromboembolique dans les situations suivantes : patients avec antécédents de maladie coronarienne ou infarctus du myocarde, avec une maladie hépatique, en péri ou postopératoire, chez les nouveau-nés ou les patients à risque d'événements thromboemboliques ou de coagulopathie intravasculaire disséminée. Une étroite surveillance devra être observée.
Dans le cadre d'une hypofibrinogénémie acquise (en particulier dans le cas d'une coagulopathie intravasculaire disséminée ou d'une maladie hépatique), le déficit en fibrinogène n'est pas isolé. Le déficit de tous les facteurs et inhibiteurs de coagulation est fréquent. L'utilisation d'une substitution multifactorielle équilibrée avec du plasma frais congelé, du cryoprécipité ou plusieurs facteurs/inhibiteurs de la coagulation doit être considérée en 1^re intention dans la stratégie thérapeutique avec la nécessité d'une surveillance stricte de la coagulation.
En cas d'allergie, de réaction anaphylactique ou de choc, l'administration devra être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique adapté devra être instauré.
Dans le traitement des hémorragies aiguës sévères, la prescription de Clottafact doit s'effectuer en association avec les mesures de réanimation adaptées à la situation clinique et biologique du patient.
Clottafact contient du sodium (cf Composition). Ceci est à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.
Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez le foetus et chez les personnes atteintes de certains types d'anémies ou d'un déficit immunitaire.
Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant régulièrement du fibrinogène est recommandée.
En cas de traitement substitutif d'autres déficits constitutionnels avec des facteurs de coagulation, l'apparition d'anticorps peut être observée mais aucun cas n'a été rapporté à ce jour avec le fibrinogène.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune interaction médicamenteuse avec Clottafact n'est connue à ce jour. Néanmoins, le mélange préalable avec d'autres produits ou médicaments est formellement déconseillé.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

L'innocuité du fibrinogène humain au cours de la grossesse et de l'allaitement n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés.
Néanmoins, l'expérience clinique dans les traitements des complications obstétricales suggère qu'aucun effet néfaste n'est attendu soit sur l'évolution de la grossesse, soit sur le développement du foetus ou du nouveau-né.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans une étude menée chez 6 patients atteints de déficit constitutionnel en fibrinogène, les effets suivants ont été rapportés :
Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : sueurs nocturnes.

Les données sur les fréquences des effets indésirables provenant des études cliniques sont insuffisantes. Cependant, les effets indésirables suivants ont été rapportés :
Affections du système immunitaire :

Fréquence inconnue : comme avec tout médicament contenant des protéines et administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques, anaphylactiques, peuvent survenir.

Affections vasculaires :

Fréquence inconnue : étant donné le mécanisme d'action de Clottafact, le risque de thrombose et d'hypotension artérielle transitoire ne peut pas être écarté.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquence inconnue : frissons, hyperthermie.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage accidentel n'a été rapporté à ce jour, cependant un risque de complications thromboemboliques ne peut être exclu en raison des propriétés physiologiques du fibrinogène.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, fibrinogène humain (code ATC : B02BB01).

Le fibrinogène injecté se transforme en fibrine sous l'action de la thrombine, et, en présence de facteur XIII activé et d'ions calcium, forme un réseau de fibrine tridimensionnel, stable, qui assure la coagulation.

Chez les patients afibrinogénémiques en condition stable, une injection de 0,06 g/kg de Clottafact est suivie d'une normalisation immédiate des tests d'hémostase : temps de Quick (TQ), temps de thrombine (TT) et temps de céphaline activé (TCA). Cet effet persiste au moins 24 heures pour le TQ et le TT, et jusqu'à 6 à 10 jours pour le TCA. Chez ces patients présentant un épisode hémorragique, l'administration d'une dose moyenne de 0,05 g/kg de Clottafact a stoppé l'hémorragie dans 95 % des cas.

Chez les patientes présentant un syndrome hémorragique sévère du post-partum immédiat (hémorragies de la délivrance), une administration de 3 g de Clottafact a induit une augmentation du pouvoir coagulant plasmatique mesuré par thromboélastographie. Ce traitement a permis un contrôle de l'hémorragie et a évité de recourir aux traitements invasifs (embolisation ou ligature des artères utérines, hystérectomie) dans 75 % des cas.

PHARMACOCINÉTIQUE

Chez les patients afibrinogénémiques en condition stable, une heure après administration de 0,06 g/kg de Clottafact, le rendement in vivo est de 94 % et le taux de récupération, de 23,4 [g/l]/[g/kg].

Chez l'adulte en situation hémorragique, une dose de 0,05 g/kg permet d'obtenir un pic plasmatique de fibrinogène compris entre 1 et 1,5 g/l une heure après l'administration.

La demi-vie biologique de Clottafact (activité) est de 82 heures ± 8, soit environ 3,5 jours.

Chez les patientes présentant un syndrome hémorragique sévère du post-partum immédiat, une administration de 3 g de Clottafact conduit à une augmentation d'environ 20 % des concentrations plasmatiques de fibrinogène, soit un taux de récupération de l'ordre de 14,0 [g/l]/[g/kg].

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le principe actif de Clottafact est un constituant normal du plasma humain et agit comme le fibrinogène physiologique.

Les données non cliniques issues des études de toxicité aiguë, de tolérance locale, de toxicité chronique, de mutagénicité et de potentiel thrombogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucune étude de reprotoxicité ou de cancérogenèse n'a été mise en oeuvre.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, Clottafact ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C. Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine et à l'abri de la lumière.

Après reconstitution :: Une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 6 heures à + 25 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Reconstitution :

Respecter les règles d'asepsie habituelles.

Si nécessaire, amener les 2 flacons (poudre et solvant) à température ambiante.
Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pour préparations injectables) et du flacon de poudre.
Désinfecter la surface de chaque bouchon.
Retirer le capuchon protecteur translucide du système de transfert et insérer à fond le biseau ainsi dégagé au centre du bouchon du flacon de solvant en opérant simultanément un mouvement de rotation.
Retirer le 2^e capuchon protecteur de l'autre extrémité du système de transfert.
Maintenir les 2 flacons dans une position horizontale (évent vers le haut) et enfoncer rapidement l'extrémité libre du biseau au centre du bouchon du flacon de poudre.
Veiller à ce que le biseau soit toujours immergé dans le solvant pour éviter un cassage précoce du vide.
Placer immédiatement l'ensemble dans une position verticale, flacon de solvant bien au-dessus du flacon de poudre, de façon à permettre le transfert du solvant vers la poudre.
Pendant le transfert, diriger le jet du solvant sur toute la surface de la poudre. Veiller à ce que la totalité du solvant soit transférée.
A la fin du transfert, le vide est automatiquement cassé (air stérile).
Retirer le flacon vide (solvant) avec le système de transfert.
Agiter modérément par un mouvement de rotation doux pour éviter la formation de mousse, jusqu'à dissolution complète de la poudre.

Le produit reconstitué doit être examiné à l'oeil, afin de s'assurer qu'il ne contient pas de particules. La solution reconstituée présente une opalescence plus ou moins prononcée. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt. A noter que, compte tenu de la stabilité après reconstitution, l'injection pourrait être effectuée dans les 6 heures.

Administration :: Clottafact doit être exclusivement administré par voie intraveineuse, en une seule fois et immédiatement après reconstitution sans dépasser 4 ml/min. En situations d'hémorragies sévères, le débit d'administration peut atteindre 20 ml/min.; Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	3400957497194 (2009, RCP rév 17.03.2011).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9332620 (flacon) : 733.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.

LFB BIOMEDICAMENTS
3, av des Tropiques. BP 305
Les Ulis. 91958 Courtaboeuf cdx
Tél : 01 69 82 70 10. Fax : 01 69 07 19 03
Info médicopharma et pharmacovigilance :
Tél : 01 69 82 70 04
Site web : http://www.lfb.fr