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CLIMASTON® 1 mg/10 mg et 2 mg/10 mg

estradiol, dydrogestérone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 1 mg/10 mg (14 blancs + 14 gris ; rond, biconvexe, imprimé « 379 » d'un côté et « S » de l'autre) : Boîte de 1 plaquette thermoformée de 28.
Comprimé pelliculé à 2 mg/10 mg (14 cp roses + 14 cp jaunes) : Boîte de 1 plaquette thermoformée de 28.

COMPOSITION

Climaston 1 mg/10 mg :

Comprimé blanc :	p cp
Estradiol (DCI)	1 mg
(sous forme hémihydratée : 1,03 mg/cp)

Comprimé gris :	p cp
Estradiol (DCI)	1 mg
(sous forme hémihydratée : 1,03 mg/cp)
Dydrogestérone (DCI)	10 mg

Excipients (communs) : Noyau : lactose monohydraté, hypromellose, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Pelliculage : Comprimé blanc : Opadry Y-1-7000 blanc (hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane E 171) ; Comprimé gris : Opadry II gris 85F27664 (polyalcool vinylique, macrogol 3350, talc, dioxyde de titane E 171, oxyde de fer noir E 172).
Climaston 2 mg/10 mg :

Comprimé rose :	p cp
Estradiol (DCI)	2 mg

Comprimé jaune :	p cp
Estradiol (DCI)	2 mg
Dydrogestérone (DCI)	10 mg

Excipients (communs) : Noyau : lactose monohydraté, hypromellose, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Pelliculage : Comprimé rose : Opadry OY-6957 rose (hypromellose, talc, dioxyde de titane E 171, macrogol 400, oxyde de fer rouge E 172, oxyde de fer noir E 172, oxyde de fer jaune E 172) ; Comprimé jaune : Opadry OY-02B22764 jaune (hypromellose, talc, dioxyde de titane E 171, macrogol 400, oxyde de fer jaune E 172).

INDICATIONS

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.
Prévention de l'ostéoporose postménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.
L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Climaston 1 mg/10 mg et 2 mg/10 mg sont des THS continus séquentiels.
Voie orale.

Climaston 1 mg/10 mg :

Pendant les 14 premiers jours du cycle de 28 jours, prendre 1 comprimé contenant 1 mg d'estradiol par jour ; pendant les 14 jours suivants, prendre 1 comprimé contenant 1 mg d'estradiol et 10 mg de dydrogestérone.
Un nouveau cycle commence immédiatement après un cycle de 28 jours. Les patientes doivent prendre 1 comprimé par jour par voie orale, selon la séquence indiquée sur le conditionnement. Le traitement sera ininterrompu et continu.

Les jours de la semaine sont imprimés au dos des blisters.

Commencer par prendre les comprimés blancs situés en regard de la flèche 1. Prendre ensuite les comprimés situés en regard de la flèche 2.

Coût du traitement journalier : 0,27 euro(s).

Climaston 2 mg/10 mg :: Le schéma thérapeutique est le suivant :; Prendre 1 comprimé par jour pendant 28 jours consécutifs en commençant par les comprimés roses pendant 14 jours, puis en continuant avec les comprimés jaunes pendant 14 jours.; A la fin des 28 jours de traitement, enchaîner directement avec les 28 jours de traitement suivants sans interruption.; Coût du traitement journalier : 0,27 euro(s).

Climaston 1 mg/10 mg et 2 mg/10 mg :

Initiation du traitement :: S'il s'agit d'une première prescription chez les femmes n'ayant jamais pris de THS ou s'il s'agit d'un relais d'un traitement hormonal substitutif combiné continu, le traitement peut commencer n'importe quel jour. Chez les femmes traitées préalablement par un THS cyclique ou continu séquentiel, le traitement doit commencer le jour suivant la fin du traitement précédent.; Si un comprimé a été oublié, il doit être pris dès que possible. Si l'oubli remonte à plus de 12 heures, il est recommandé de continuer avec le prochain comprimé sans prendre le comprimé oublié. Un oubli peut augmenter la probabilité de survenue de spottings ou de saignements.

Traitement des symptômes postménopausiques :: Le traitement commence en général avec Climaston 1 mg/10 mg. Ensuite, la posologie peut être adaptée aux besoins individuels selon l'efficacité ou la réponse au traitement. Si les troubles liés au déficit estrogénique ne sont pas améliorés, le dosage peut être augmenté en utilisant Climaston 2 mg/10 mg.; Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes postménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Prévention de l'ostéoporose :: Le THS pour la prévention de l'ostéoporose postménopausique doit prendre en compte les effets attendus sur la masse osseuse qui sont dose-dépendants (cf Pharmacodynamie) et la tolérance individuelle au traitement.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.
Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein.
Tumeurs malignes estrogénodépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre).
Tumeurs dépendantes des progestatifs connues ou suspectées.
Hémorragie génitale non diagnostiquée.
Hyperplasie endométriale non traitée.
Antécédent d'accident thromboembolique veineux idiopathique ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde).
Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques.
Porphyrie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie.
Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Examen clinique et surveillance :: Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions d'emploi.; Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant. Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance :

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée.

Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par Climaston 1 mg/10 mg ou 2 mg/10 mg, comprimé pelliculé, en particulier :

léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;
antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques (voir ci-dessous) ;
facteurs de risque de tumeurs estrogénodépendantes, par exemple : 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;
hypertension artérielle ;
troubles hépatiques (par exemple adénome hépatique) ;
diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;
lithiase biliaire ;
migraines ou céphalées sévères ;
lupus érythémateux disséminé ;
antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;
épilepsie ;
asthme ;
otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement :

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

ictère ou altération de la fonction hépatique ;
augmentation significative de la pression artérielle ;
céphalées de type migraine inhabituelle ;
grossesse.

Hyperplasie endométriale :: Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls (cf Effets indésirables). Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque.

Profils des saignements :: Des métrorragies et des spottings peuvent généralement survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein :: Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, incluant la « Million Women Study (MWS) », ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estroprogestatives, ou la tibolone (cf Effets indésirables).; Pour tous les THS, l'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et augmente avec la durée du traitement. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).; Dans l'étude MWS, l'association d'un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l'estradiol (E2) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d'administration (continue ou séquentielle) et le type de progestatif. Il n'a pas été mis en évidence d'influence de la voie d'administration sur le risque de cancer du sein.; Dans l'étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s'accompagnaient plus fréquemment de métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.; Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Accidents thromboemboliques veineux :

Le THS est associé à un risque relatif accru d'accidents thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices.
Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas d'accidents thromboemboliques veineux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.
Les facteurs de risque reconnus d'accidents thromboemboliques veineux sont : antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.
Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thromboembolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antécédents personnels ou familiaux d'accidents thromboemboliques ou d'avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d'éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée jusqu'à ce qu'une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu'un traitement anticoagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
Le risque d'accident thromboembolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d'intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thromboembolique veineux postopératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.
En cas d'immobilisation prolongée ou en cas d'intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
La survenue d'un accident thromboembolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne :: Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d'un traitement continu combiné associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Deux grandes études cliniques : WHI et HERS (« Heart and Estrogen/progestin Replacement Study ») montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d'utilisation, et aucun bénéfice global. Peu de données issues d'études randomisées contrôlées sont disponibles sur les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire des autres THS. De ce fait, il n'est pas certain que ces résultats s'appliquent également à ces spécialités.

Accidents vasculaires cérébraux :: Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone. Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas d'accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes recevant une association d'estrogènes conjugués équins et d'acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L'effet sur le risque d'accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS est inconnu.

Cancer des ovaires :: Certaines études épidémiologiques ont montré qu'une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d'un estrogène seul chez des femmes hystérectomisées était associée à un risque augmenté de cancer ovarien. L'effet d'une utilisation prolongée d'un THS estroprogestatif n'est pas connu.

Autres précautions d'emploi :

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants des principes actifs de Climaston, comprimé pelliculé.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif.
De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid-binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurés sur colonne ou par RIA [radio-immunoassay]) et de la T3 totale (mesurés par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid-binding globulin) et la SHBG (sex hormone-binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
Il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l'étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA après 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes ou d'autres THS ne sont pas connus.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Climaston 1 mg/10 mg : Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Nécessitant des précautions d'emploi : Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymes P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.
L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt.
Climaston 1 mg/10 mg peut être pris avec ou sans nourriture.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Climaston 1 mg/10 mg et 2 mg/10 mg n'ont pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par Climaston impose l'arrêt immédiat du traitement.

En clinique, les données sur un nombre important de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables de la dydrogestérone sur le foetus.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'a pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement :

Climaston 1 mg/10 mg et 2 mg/10 mg n'ont pas d'indication au cours de l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Climaston 1 mg/10 mg n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des essais cliniques et lors du suivi après commercialisation :

Système organe/classe (MedDRA)	Fréquent (> 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (> 1/1000, < 1/100)	Rare (> 1/10 000, < 1/1000)	Très rare (< 1/10 000) incluant des notifications isolées
Infections et infestations		Candidose vaginale, syndrome de type cystite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)		Augmentation de la taille d'un léiomyome
Affections hématologiques et du système lymphatique				Anémie hémolytique
Affections du système immunitaire				Réaction d'hypersensibilité
Affections psychiatriques		Dépression, modification de la libido, nervosité
Affections du système nerveux central	Migraine, céphalée	Sensations vertigineuses		Chorée
Affections oculaires			Accentuation de la courbure de la cornée, irritation par les lentilles de contact
Affections cardiaques				Infarctus du myocarde
Affections vasculaires		Thromboembolie veineuse^*, hypertension, troubles vasculaires périphériques, varices		Accident vasculaire cérébral
Affections gastro-intestinales	Nausées, douleur abdominale, flatulences	Dyspepsies		Vomissements
Affections hépatobiliaires		Maladie de la vésicule biliaire	Altération de la fonction hépatique, parfois avec jaunisse, asthénie ou malaise et douleurs abdominales
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Réactions cutanées allergiques (par exemple éruption, urticaire, prurit)		OEdème de Quincke, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire ou mélasme pouvant persister à l'arrêt du traitement
Affections musculosquelettiques et systémiques	Crampes des membres inférieurs	Douleur dorsale
Affections des organes de reproduction et du sein	Douleurs/tension mammaires, saignements intercurrents et spottings, douleurs pelviennes	Modification de l'érosion cervicale, de la sécrétion cervicale, dysménorrhée, ménorragies, métrorragies	Gonflement des seins, syndrome de type prémenstruel
Affections congénitales, familiales et génétiques				Aggravation d'une porphyrie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthénie	OEdèmes périphériques
Investigations	Augmentation/diminution du poids

^* pour des informations complémentaires, voir ci-dessous.

Cancer du sein :

Les résultats d'un grand nombre d'études épidémiologiques et d'une étude randomisée versus placebo, l'étude WHI, montrent que le risque global de cancer du sein augmente avec la durée d'utilisation du THS chez les femmes prenant ou ayant récemment pris un THS.

Pour les estrogènes seuls, les risques relatifs (RR) estimés à l'issue d'une nouvelle analyse de 51 études épidémiologiques (parmi lesquelles plus de 80 % ont utilisé un estrogène seul) et de la MWS sont similaires, soit respectivement de 1,35 (IC 95 % : 1,21-1,49) et de 1,30 (IC 95 % : 1,21-1,40).

Pour les associations estroprogestatives, plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque global de cancer du sein est plus élevé que pour les estrogènes seuls.

La MWS montre que, comparativement aux femmes n'ayant jamais utilisé un THS, l'utilisation de différentes associations estrogène/progestatif expose à un risque de cancer du sein (RR = 2,00, IC 95 % : 1,88-2,12) plus élevé que celle d'estrogènes seuls (RR = 1,30, IC 95 % : 1,21-1,40) ou de tibolone (RR = 1,45, IC 95 % : 1,25-1,68).

Dans l'étude WHI, ce risque relatif est estimé à 1,24 (IC 95 % : 1,01-1,54) pour l'ensemble des femmes traitées pendant 5,6 ans par une association estrogène/progestatif (CEE + MPA) comparativement à celles sous placebo.

Les risques absolus calculés à partir des résultats des études MWS et WHI sont présentés ci-dessous :

La MWS, prenant en compte l'incidence moyenne de cancers du sein dans les pays développés, estime que :

Sur 1000 non-utilisatrices de THS, environ 32 développeront un cancer du sein entre 50 et 64 ans.
Sur 1000 femmes prenant ou ayant récemment pris un THS, le nombre de cas supplémentaires serait :
Pour les utilisatrices d'estrogènes seuls :
- entre 0 et 3 cas (meilleure estimation = 1,5) pour 5 ans d'utilisation ;
- entre 3 et 7 cas (meilleure estimation = 5) pour 10 ans d'utilisation.
Pour les utilisatrices d'associations estrogène/progestatif :
- entre 5 et 7 cas (meilleure estimation = 6) pour 5 ans d'utilisation ;
- entre 18 et 20 cas (meilleure estimation = 19) pour 10 ans d'utilisation.

L'étude WHI estime qu'au terme de 5,6 ans de suivi de femmes âgées de 50 à 79 ans, le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein invasifs imputables à l'utilisation d'une association estrogène/progestatif (CEE + MPA) est de 8 cas pour 10 000 femmes-année.

Les calculs réalisés à partir des données de l'étude permettent d'estimer que :

Pour 1000 femmes du groupe placebo :
Environ 16 cas de cancers du sein invasifs seront diagnostiqués en 5 ans de suivi.
Pour 1000 femmes utilisant une association estrogène/progestatif (CEE + MPA), le nombre de cas supplémentaires serait :
Entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 5 ans d'utilisation.

Le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein est pratiquement identique chez les utilisatrices quel que soit l'âge de début du traitement (entre 45 et 65 ans) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Cancer de l'endomètre: Chez les femmes non hystérectomisées traitées par estrogènes seuls, le risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre augmente avec la durée de traitement.; Selon les données provenant d'études épidémiologiques, la meilleure estimation du risque entre 50 et 65 ans est d'environ 5 diagnostics de cancer de l'endomètre sur 1000 femmes n'utilisant pas de THS.; Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l'endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non-utilisatrices, en fonction de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée. L'association d'un progestatif à l'estrogène diminue fortement ce risque.

Maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire) :

Plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non-utilisatrices. Pour des informations complémentaires, cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif (effets de classe) :

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées :
Tumeurs dépendantes des estrogènes, bénignes et malignes, par exemple cancer de l'endomètre, cancer de l'ovaire.
Augmentation de la taille des tumeurs dépendantes des progestatifs (par exemple méningiome).
Affections du système immunitaire : Lupus érythémateux disséminé.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hypertriglycéridémie.
Affections du système nerveux : Probable démence, exacerbation d'une épilepsie.
Affections vasculaires : Maladie thromboembolique artérielle.
Affections gastro-intestinales : Pancréatite (chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante)
Investigations : Augmentation des hormones thyroïdiennes totales.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec Climaston 1 mg/10 mg.
L'estradiol et la dydrogestérone sont deux substances peu toxiques. En théorie, des symptômes tels que nausées, vomissements, somnolence, sensations vertigineuses peuvent survenir en cas de surdosage. Il est peu probable qu'un quelconque traitement spécifique ou symptomatique soit nécessaire.
Ces informations s'appliquent aussi en cas de surdosage chez l'enfant.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Système génito-urinaire et hormones sexuelles, progestatifs et estrogènes, pour administration séquentielle (classification ATC : G03FB08).

Estradiol :: La substance active, estradiol, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain et par conséquent est classée comme estrogène humain. L'estradiol est l'estrogène primaire et la plus active des hormones ovariennes. Les estrogènes endogènes sont impliqués dans certaines fonctions de l'utérus et des organes annexes, notamment dans la prolifération de l'endomètre et les modifications cycliques du col de l'utérus et du vagin.; Les estrogènes sont connus pour jouer un rôle important dans le métabolisme osseux et lipidique. De plus, les estrogènes affectent également le système nerveux autonome et peuvent avoir des actions psychotropes positives indirectes.

Dydrogestérone :: Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Information sur les études cliniques :

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique et profil des saignements :
Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.
Lors du traitement par Climaston 2 mg/10 mg, des hémorragies de privation régulières surviennent chez environ 90 % des femmes, avec une durée moyenne de 5 jours. Elles commencent généralement le jour de prise du dernier comprimé de progestatif. Des saignements intercurrents et/ou des spottings surviennent chez environ 10 % des femmes. Au cours de la première année de traitement, une aménorrhée (absence de saignements ou spotting) survient chez 5 à 15 % des femmes par cycle. Lors du traitement par Climaston 1 mg/10 mg, des hémorragies de privation régulières surviennent chez 75 à 80 % des femmes. Le jour de survenue et la durée des saignements ainsi que le nombre de femmes ayant des saignements intercurrents ont été identiques à ce qui a été observé avec Climaston 2 mg/10 mg. Cependant, il y avait plus de femmes présentant une aménorrhée par cycle (10 à 25 % par cycle).
Prévention de l'ostéoporose :
Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.
Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif, principalement chez des femmes en bonne santé, diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.
Après 2 ans de traitement par Climaston 2 mg/10 mg, l'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire a été de 6,7 % ± 3,9 % (moyenne ± écart-type). Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau du rachis lombaire est restée identique ou a augmenté en cours de traitement a été de 94,5 %.
L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement.
Après 2 ans de traitement par Climaston 1 mg/10 mg, l'augmentation de la DMO au niveau du rachis lombaire a été de 5,2 % ± 3,8 % (moyenne ± écart-type) et le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau du rachis lombaire est restée identique ou a augmenté en cours de traitement a été de 93,0 %.
Climaston a montré également un effet sur la DMO au niveau de la hanche. L'augmentation après deux ans de traitement avec 1 mg d'estradiol a été de 2,7 % ± 4,2 % (moyenne ± écart-type) au niveau du col du fémur, 3,5 % ± 5,0 % (moyenne ± écart-type) au niveau du trochanter et de 2,7 % ± 6,7 % (moyenne ± écart-type) au niveau du triangle de Ward, après 2 ans de traitement avec 2 mg d'estradiol, ces valeurs étaient respectivement de 2,6 % ± 5,0 % ; 4,6 % ± 5,0 % et 4,1 % ± 7,4 %.
Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau des 3 zones de la hanche s'est maintenue ou a augmenté a été de 67 à 78 % après traitement avec 1 mg d'estradiol et 71 à 88 % après traitement avec 2 mg d'estradiol.

PHARMACOCINÉTIQUE

Estradiol :: Après administration orale, l'estradiol, composé de particules dont la taille a été réduite à moins de 5 µm, est rapidement et activement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal.; Les métabolites primaires non conjugués et conjugués sont l'estrone et le sulfate d'estrone.; Ces métabolites peuvent contribuer à l'effet estrogénique, à la fois directement et après transformation en estradiol.; Les estrogènes sont excrétés dans la bile et réabsorbés par l'intestin. Ils sont dégradés au cours du cycle entérohépatique. Les estrogènes sont excrétés dans les urines sous forme de glucuronides et de composés sulfates biologiquement inactifs (90 à 95 %), ou dans les fèces (5 à 10 %) principalement sous forme non conjuguée.; Les estrogènes sont excrétés dans le lait maternel.; Climaston 1 mg/10 mg : la Cmoyenne est de 28 pg/ml, la Cmin est de 20 pg/ml et la Cmax est de 54 pg/ml. Le rapport E1/E2 (estrone/estradiol) est de 7,0.; Climaston 2 mg/10 mg : après administration par voie orale de 2 mg de 17ß-estradiol, les taux plasmatiques de 17ß-estradiol diminuent après la 2^e heure pour remonter vers la 8^e heure (cycle entérohépatique), puis décroissent à nouveau jusqu'à la 24^e heure. Ils sont en moyenne de 50 à 100 pg/ml.

Dydrogestérone :: Après administration orale de dydrogestérone marquée, en moyenne 63 % de la dose sont excrétés dans les urines. L'élimination est complète en 72 heures.; La dydrogestérone est totalement métabolisée. Le principal métabolite, la 20alpha-dihydrodydrogestérone (DHD) est présent dans l'urine principalement sous forme glucuroconjuguée. Tous les métabolites formés conservent la configuration en 4,6-diène-3-one ; il n'y a pas d'hydroxylation en 17alpha. Ceci explique l'absence d'activité estrogénique et androgénique.; Après administration orale de dydrogestérone, les concentrations plasmatiques de DHD sont plus élevées que celles de la dydrogestérone. Les rapports DHD/dydrogestérone pour l'aire sous courbe (AUC) et la Cmax sont respectivement de l'ordre de 40 et 25.; La dydrogestérone est rapidement absorbée : les valeurs du Tmax de la dydrogestérone et de la DHD varient entre 0,5 et 2,5 heures.; Les demi-vies moyennes d'élimination de la dydrogestérone et de la DHD varient respectivement entre 5 et 7 heures et entre 14 et 17 heures.; La Cmoyenne de la dihydrodydrogestérone est de 13 ng/ml, la Cmin est de 4,1 ng/ml et la Cmax de 63 ng/ml. La Cmoyenne de la dydrogestérone est de 0,38 ng/ml, la Cmin est inférieure à 0,1 ng/ml et la Cmax est de 2,5 ng/ml.; Contrairement à la progestérone, la dydrogestérone n'est pas éliminée dans les urines sous forme de prégnandiol. Il est ainsi possible de déterminer la production de progestérone endogène par le dosage du prégnandiol urinaire.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Il n'y a pas de données de sécurité préclinique pertinentes qui ne figurent pas déjà dans d'autres rubriques du RCP.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation de Climaston 1 mg/10 mg :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver les plaquettes thermoformées dans l'emballage extérieur

Durée de conservation de Climaston 2 mg/10 mg :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver les plaquettes thermoformées dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400935264350 (1999, RCP rév 08.01.2010) 1 mg/10 mg.
	3400934385247 (1997, RCP rév 19.06.2008) 2 mg/10 mg.


Prix :	7.57 euros (14 cp blancs + 14 cp gris).
	7.57 euros (14 cp roses + 14 cp jaunes).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

ABBOTT PRODUCTS SAS
42, rue Rouget-de-Lisle
92150 Suresnes. Tél : 01 46 25 85 00

Liste Des Sections Les Plus Importantes :