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RAPAMUNE®

sirolimus

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé enrobé à 1 mg (triangulaire, marqué « Rapamune 1 mg » sur une face ; blanc) : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé enrobé à 2 mg (triangulaire, marqué « Rapamune 2 mg » sur une face ; jaune-beige) : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.
Solution buvable à 1 mg/ml (jaune à jaune pâle) : Flacon de 60 ml, avec un adaptateur de seringue, 30 seringues doseuses et un étui de transport.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Sirolimus (DCI)	1 mg
ou	2 mg

Excipients (communs) : lactose monohydraté, macrogol, stéarate de magnésium, talc. Enrobage : macrogol, mono-oléate de glycérol, laque pharmaceutique (gommes), sulfate de calcium, cellulose microcristalline, saccharose, dioxyde de titane, poloxamère 188, alpha-tocophérol, povidone, cire de carnauba, oxydes de fer jaune E 172 et brun E 172 (cp à 2 mg).

Teneur en lactose : 86,4 mg/comprimé.

Teneur en saccharose : 215,8 mg/comprimé à 1 mg, 214,4 mg/comprimé à 2 mg.

Solution buvable :	p ml
Sirolimus (DCI)	1 mg

Excipients : polysorbate 80 (E 433), phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylèneglycol, mono et diglycérides, éthanol, acides gras de soja et palmitate d'ascorbyl).

Chaque flacon de 60 ml contient 60 mg de sirolimus.

Teneur en éthanol : 20 mg/ml.

Teneur en huile de soja : 20 mg/ml.

INDICATIONS

Rapamune est indiqué en prévention du rejet d'organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une transplantation rénale. Il est recommandé d'initier le traitement par Rapamune en association avec la ciclosporine microémulsion et les corticoïdes pendant 2 à 3 mois. Rapamune peut être poursuivi en traitement d'entretien avec des corticoïdes seulement si la ciclosporine microémulsion peut être arrêtée progressivement (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d'un spécialiste dûment qualifié en transplantation.
Posologie :

Traitement d'initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation) :: Le schéma posologique usuel consiste en une dose de charge unique de 6 mg de Rapamune par voie orale, administrée dès que possible après la transplantation, suivie d'une dose de 2 mg une fois par jour jusqu'à ce que les résultats de suivi des concentrations thérapeutiques soient disponibles (cf Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). La posologie de Rapamune doit ensuite être adaptée individuellement afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 4 et 12 ng/ml (dosage chromatographique). Le traitement par Rapamune doit être optimisé par diminution progressive de la posologie des stéroïdes et de la ciclosporine microémulsion. Les concentrations résiduelles limites conseillées de ciclosporine durant les 2 à 3 premiers mois après la transplantation sont de 150-400 ng/ml (dosage monoclonal ou méthode équivalente), cf Interactions.; Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris à la même heure par rapport à la prise de ciclosporine, soit 4 heures après la dose de ciclosporine, et soit toujours avec, soit toujours sans nourriture (cf Pharmacocinétique).

Traitement d'entretien :: La ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines et la posologie de Rapamune doit être ajustée afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique ; cf Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). Rapamune doit être associé à des corticoïdes. Chez les patients pour lesquels l'arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l'association de ciclosporine et de Rapamune ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois après la transplantation. Chez ces patients, Rapamune doit être arrêté et un autre protocole immunosuppresseur doit être instauré quand cela est cliniquement nécessaire.

Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique :

Les concentrations de sirolimus dans le sang total doivent être étroitement surveillées dans les populations suivantes :

Patients présentant une insuffisance hépatique.
Lorsque des inducteurs ou des inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 sont administrés concomitamment, ainsi qu'après arrêt de leur administration (cf Interactions).
Et/ou si la posologie de ciclosporine est nettement diminuée ou arrêtée, puisque ces populations sont susceptibles de nécessiter des posologies particulières.

Le suivi des concentrations thérapeutiques ne doit pas être l'unique critère d'adaptation du traitement par sirolimus. Une attention particulière doit être apportée aux signes/symptômes cliniques, aux biopsies tissulaires et aux paramètres biologiques.

La plupart des patients qui ont reçu 2 mg de Rapamune 4 heures après la ciclosporine avaient des concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total comprises dans la fourchette visée de 4 à 12 ng/ml (valeurs obtenues par dosage chromatographique). Le traitement optimal nécessite une surveillance des concentrations du médicament chez tous les patients.

D'une façon optimale, les ajustements de la posologie de Rapamune doivent reposer sur plus qu'une valeur résiduelle unique obtenue plus de 5 jours après un précédent changement de posologie.

Les patients peuvent passer de la solution buvable de Rapamune à la formulation comprimé sur la base de 1 mg pour 1 mg. Il est recommandé que la concentration résiduelle en sirolimus soit dosée 1 à 2 semaines après le changement entre les différentes formulations ou entre les différents dosages des comprimés afin de vérifier qu'elle est toujours dans la fourchette recommandée.

Après l'arrêt de la ciclosporine, il est recommandé d'obtenir des concentrations résiduelles comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique). La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus et, par conséquent, les concentrations de sirolimus vont diminuer lorsque la ciclosporine sera arrêtée, à moins que la posologie du sirolimus ne soit augmentée. En moyenne, la posologie du sirolimus doit être 4 fois plus élevée pour tenir compte à la fois de l'absence d'interaction pharmacocinétique (augmentation d'un facteur 2) et de l'augmentation du besoin en immunosuppresseur liée à l'absence de ciclosporine (augmentation d'un facteur 2). Le rythme avec lequel la posologie du sirolimus est augmentée doit correspondre au rythme d'élimination de la ciclosporine.

Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires pendant le traitement d'entretien (après l'arrêt de la ciclosporine), chez la plupart des patients ces ajustements peuvent être basés sur le simple rapport : nouvelle posologie de Rapamune = posologie actuelle × (concentration cible/concentration actuelle). Une dose de charge devrait être envisagée en plus d'une nouvelle posologie d'entretien lorsqu'il est nécessaire d'augmenter considérablement les concentrations résiduelles de sirolimus : dose de charge de Rapamune = 3 × (nouvelle posologie d'entretien - posologie d'entretien actuelle). La posologie maximale de Rapamune administrée quel que soit le jour ne doit pas dépasser 40 mg. Si une posologie journalière estimée excède 40 mg à cause de l'ajout d'une dose de charge, la dose de charge doit être administrée sur 2 jours. Les concentrations résiduelles de sirolimus doivent être surveillées au moins 3 à 4 jours après la dose de charge.

Les concentrations résiduelles journalières limites conseillées pour le sirolimus reposent sur des méthodes chromatographiques. Plusieurs méthodes de dosage ont été utilisées pour mesurer les concentrations de sirolimus dans le sang total. Actuellement, en pratique clinique, les concentrations de sirolimus dans le sang total sont mesurées à la fois par des méthodes chromatographiques et de dosage immunologique. Les valeurs des concentrations obtenues par ces différentes méthodes ne sont pas interchangeables. Toutes les concentrations de sirolimus rapportées dans ce Résumé des caractéristiques du produit ont été mesurées en utilisant des méthodes chromatographiques ou ont été converties à des équivalents en méthode chromatographique. Les ajustements vers les limites visées doivent être effectués en tenant compte du type de dosage utilisé pour mesurer les concentrations résiduelles du sirolimus. Dans la mesure où les résultats dépendent de la méthode de dosage et du laboratoire, et que les résultats peuvent varier au cours du temps, l'intervalle thérapeutique cible doit être ajusté sur la base d'une connaissance détaillée du dosage spécifiquement utilisé sur le site. Les médecins doivent donc être tenus informés en permanence par les responsables du laboratoire de la précision de la méthode de dosage utilisée pour déterminer la concentration de sirolimus.

Populations particulières :

Patients de race noire :: Des informations limitées indiquent que les patients de race noire (principalement afro-américains) recevant une transplantation rénale nécessitent des posologies et des concentrations résiduelles de sirolimus plus élevées pour obtenir la même efficacité que celle observée chez les patients qui ne sont pas de race noire. Actuellement, les données d'efficacité et de tolérance sont trop limitées pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation du sirolimus chez les receveurs de race noire.

Population âgée (de plus de 65 ans) :: Les études cliniques avec Rapamune solution buvable n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de 65 ans pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes (cf Pharmacocinétique).

Insuffisants rénaux :: Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (cf Pharmacocinétique).

Insuffisants hépatiques :: La clairance du sirolimus peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf Pharmacocinétique). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé que la dose d'entretien de Rapamune soit diminuée de moitié environ.; Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total chez les patients insuffisants hépatiques (cf Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). Il n'est pas nécessaire de modifier la dose de charge de Rapamune.; Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le suivi des concentrations thérapeutiques doit être effectué tous les 5 à 7 jours jusqu'à ce que trois valeurs consécutives des taux résiduels aient montré des concentrations stables de sirolimus après une adaptation posologique ou après une dose de charge, en raison de l'atteinte retardée de l'état d'équilibre du fait de la demi-vie prolongée.

Population pédiatrique :: La sécurité d'emploi et l'efficacité de Rapamune chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Effets indésirables, Pharmacodynamie et Pharmacocinétique, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Coût du traitement : 4,32 euro(s)/mg (cp 1 mg) ; 4,15 euro(s)/mg (cp 2 mg) ; 4,15 euro(s)/mg (sol buv).
Mode d'administration :

Rapamune est réservé à la voie orale.

Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris toujours de la même manière, soit avec, soit sans nourriture.

Le jus de pamplemousse doit être évité (cf Interactions).

La biodisponibilité des comprimés écrasés, mâchés ou coupés n'a pas été déterminée et, par conséquent, cela ne peut être recommandé.

Plusieurs comprimés de 0,5 mg ne doivent pas être utilisés en remplacement d'un comprimé de 1 mg ou d'autres dosages (cf Pharmacocinétique).

Concernant les instructions relatives à la dilution de la solution buvable avant administration,cf Modalités de manipulation et d'élimination.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Rapamune solution buvable contient de l'huile de soja. Les patients allergiques à l'arachide ou au soja ne doivent pas prendre ce médicament.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Rapamune n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique, par conséquent son utilisation n'est pas recommandée dans ce groupe de patients (cf Pharmacodynamie).
Chez les patients ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la reprise de la fonction rénale.

Réactions d'hypersensibilité :: Des réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angioedèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites d'origine allergique ont été associées à l'administration de sirolimus (cf Effets indésirables).

Traitement concomitant :

Agents immunosuppresseurs :: Lors d'études cliniques, Rapamune a été administré en association avec les produits suivants : tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycophénolate mofétil, corticoïdes et anticorps cytotoxiques. L'association de sirolimus avec d'autres agents immunosuppresseurs n'a pas été étudiée de manière approfondie.; La fonction rénale doit être surveillée pendant l'administration concomitante de Rapamune et de ciclosporine. Un ajustement du protocole immunosuppresseur doit être envisagé chez les patients présentant des concentrations élevées de créatinine sérique. Une précaution particulière doit être prise lors de la coadministration avec des produits connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.; Par comparaison avec les patients témoins traités par ciclosporine et placebo ou azathioprine, les patients traités par ciclosporine et Rapamune pendant plus de 3 mois avaient des concentrations de créatinine sérique plus élevées et des taux calculés de filtration glomérulaire inférieurs. Les patients chez lesquels le traitement par ciclosporine a été éliminé avec succès avaient des concentrations de créatinine sérique plus faibles et des taux calculés de filtration glomérulaire plus élevés ainsi qu'une incidence de cancer plus faible, par comparaison avec les patients restés sous ciclosporine. La coadministration prolongée de ciclosporine et de Rapamune comme traitement d'entretien ne peut être recommandée.; Les données des études cliniques ont montré que l'utilisation de Rapamune, du mycophénolate mofétil et des corticostéroïdes, en association avec une induction par un anticorps du récepteur de l'IL-2 (IL2R Ab) n'est pas recommandée, dans le cadre de la greffe rénale de novo (cf Pharmacodynamie).; La surveillance périodique quantitative de la protéinurie est recommandée. Dans une étude évaluant le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d'entretien des patients transplantés rénaux, une augmentation de la protéinurie était généralement observée de 6 à 24 mois après le remplacement par Rapamune (cf Pharmacodynamie).; La survenue d'un premier épisode de syndrome néphrotique a également été rapportée chez 2 % des patients dans l'étude (cf Effets indésirables). La sécurité et l'efficacité du remplacement de l'inhibiteur de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d'entretien des patients transplantés rénaux n'ont pas été établies.; L'utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de survenue de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique thrombocytopénique/microangiopathie thrombotique (SHU/PTT/MAT) induit par les inhibiteurs de la calcineurine.

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase :: Dans les études cliniques, l'administration concomitante de Rapamune et d'inhibiteurs de l'HMGCoA réductase et/ou de fibrates a été bien tolérée. Pendant le traitement par Rapamune avec ou sans ciclosporine, une recherche d'une élévation du taux des lipides devra être effectuée chez les patients, et les patients ayant reçu un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l'apparition possible d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que décrits dans les Résumés des caractéristiques du produit respectifs de ces médicaments.

Isoenzymes du cytochrome P450 :: La coadministration de sirolimus et de puissants inhibiteurs (par exemple kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou inducteurs (par exemple rifampicine, rifabutine) du CYP3A4 n'est pas recommandée (cf Interactions).

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) :: L'administration concomitante de sirolimus et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine a provoqué des réactions de type angioedème.

Vaccination :: Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse vaccinale. Lors du traitement par les immunosuppresseurs, comprenant Rapamune, la vaccination peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants devra être évitée durant le traitement par Rapamune.

Tumeur maligne :: Une augmentation de la sensibilité aux infections et le développement possible de lymphomes ou autres néoplasies, en particulier cutanés, peuvent être dus à l'immunosuppression (cf Effets indésirables). Comme pour tous les patients ayant un risque accru de cancer cutané, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.

Infections :: Un excès d'immunosuppression peut également accroître la sensibilité aux infections telles que les infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales, et à protozoaires), mortelles, ou les sepsis.; Parmi ces infections sont rapportées des néphropathies à BK virus et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus. Ces infections sont souvent secondaires à une dose totale importante d'immunosuppression et peuvent conduire à un état pathologique grave ou fatal que les médecins doivent considérer comme diagnostic différentiel possible chez des patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou une symptomatologie neurologique.; Des cas de pneumonie à Pneumocystis carinii ont été rapportés chez des patients ne bénéficiant pas de prophylaxie antibiotique. Une prophylaxie antibiotique de la pneumonie à Pneumocystis carinii doit donc être administrée pendant les 12 premiers mois suivant la transplantation.; La prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) est recommandée pendant 3 mois après la transplantation, particulièrement chez les patients présentant un risque élevé de pathologie à CMV.

Insuffisants hépatiques :: Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé que les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total soient surveillées étroitement. En cas d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'entretien en se basant sur la diminution de la clairance (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique). La demi-vie étant prolongée chez ces patients, le suivi des concentrations thérapeutiques après une dose de charge ou une modification de la posologie doit être effectué pendant une période prolongée jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Transplantés hépatiques et pulmonaires :: La sécurité et l'efficacité du sirolimus comme immunosuppresseur n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques ou pulmonaires, et par conséquent, une telle utilisation n'est pas recommandée.; Dans deux études cliniques chez des transplantés hépatiques de novo, l'utilisation du sirolimus plus ciclosporine ou tacrolimus a été associée à une augmentation des thromboses de l'artère hépatique, conduisant le plus souvent à la perte du greffon ou au décès.; Une étude clinique randomisée menée chez des patients transplantés hépatiques, comparant un groupe dont le traitement à base d'inhibiteurs de la calcineurine est remplacé par un traitement à base de sirolimus versus un groupe où le traitement à base d'inhibiteurs de calcineurine est poursuivi, pendant 6 à 144 mois après la transplantation hépatique, n'est pas parvenue à démontrer une supériorité sur le débit de filtration glomérulaire (ajusté par rapport aux valeurs initiales) à 12 mois (respectivement - 4,45 ml/min et - 3,07 ml/min). L'étude n'a pas non plus démontré la non-infériorité du groupe ayant été converti au sirolimus par rapport au groupe où les inhibiteurs de calcineurine ont été poursuivis vis-à-vis du taux de perte de greffe combinée, de l'absence de données de survie ou de décès. Le taux de décès dans le groupe ayant été converti au sirolimus était supérieur à celui du groupe où les inhibiteurs de calcineurine ont été poursuivis, bien que ces taux n'étaient pas significativement différents. Les taux de sorties prématurées de l'étude, de survenue d'événements indésirables de façon globale (en particulier d'infections), et de rejet aigu du greffon hépatique à 12 mois confirmé par biopsie ont été tous significativement supérieurs dans le groupe converti au sirolimus par rapport au groupe ayant poursuivi les inhibiteurs de calcineurine.; Des cas de déhiscence des anastomoses bronchiques, le plus souvent fatals, ont été rapportés chez des patients transplantés pulmonaires de novo recevant un traitement immunosuppressif incluant Rapamune.

Effets systémiques :: Des défauts ou retard de cicatrisation de plaies ont été rapportés chez des patients recevant Rapamune, y compris lymphocèle et déhiscence de plaie. Les patients avec un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m² peuvent présenter un risque accru de cicatrisation anormale de plaie selon des données issues de la littérature médicale.; Des cas de collection liquidienne, notamment des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.; L'utilisation de Rapamune chez des patients transplantés rénaux a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvant nécessiter un traitement. Chez les patients traités par Rapamune, un suivi de l'hyperlipidémie par des tests de laboratoire doit être réalisé et, si une hyperlipidémie est détectée, des mesures telles que régime, exercice physique et administration d'hypolipémiants doivent être prises. Le rapport bénéfice/risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie avant toute initiation d'un traitement immunosuppresseur incluant Rapamune. De la même façon, le rapport bénéfice/risque d'un traitement continu par Rapamune doit être réévalué chez les patients présentant des hyperlipidémies réfractaires sévères.

Excipients :

Saccharose (comprimé) :: Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption de glucose-galactose, ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament (cf Composition).

Lactose (comprimé) :: Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, d'un déficit en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament (cf Composition).

Éthanol (solution buvable) :: Rapamune solution buvable contient jusqu'à 2,5 % de volume d'éthanol (alcool). Une dose de charge de 6 mg contient jusqu'à 150 mg d'alcool, ce qui équivaut à 3 ml de bière ou 1,25 ml de vin. Cette dose pourrait potentiellement être nocive pour les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques. Les doses d'entretien de 4 mg ou moins contiennent des petites quantités d'éthanol (100 mg ou moins), probablement trop faibles pour être nocives.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Le sirolimus est largement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et dans le foie. Le sirolimus est aussi un substrat de la glycoprotéine-P (gp-P), pompe servant à l'excrétion de plusieurs médicaments, localisée dans l'intestin grêle. Par conséquent, l'absorption puis l'élimination du sirolimus peuvent être influencées par les substances qui agissent sur ces protéines.
Les inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) réduisent le métabolisme du sirolimus et augmentent les concentrations sanguines du sirolimus. Les inducteurs du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou rifabutine) augmentent le métabolisme du sirolimus et réduisent les concentrations sanguines du sirolimus. La coadministration du sirolimus et d'inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Rifampicine (inducteur du CYP3A4) : l'administration de doses répétées de rifampicine diminue les concentrations de sirolimus dans le sang total suite à une prise unique de 10 mg d'une solution buvable de Rapamune. La rifampicine augmente la clairance du sirolimus approximativement d'un facteur 5,5 et diminue respectivement l'ASC et la Cmax d'environ 82 % et 71 %. La coadministration de sirolimus et de rifampicine n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) : l'administration de doses répétées de kétoconazole modifie de façon significative le taux et le degré d'absorption ainsi que l'exposition au sirolimus de la solution buvable Rapamune, comme reflété par les augmentations des Cmax, Tmax et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 4,4, 1,4 et 10,9. La coadministration de sirolimus et de kétoconazole n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Voriconazole (inhibiteur du CYP3A4) : la coadministration d'une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 heures pendant 8 jours) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des Cmax et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 7 et 11. La coadministration de sirolimus et de voriconazole n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Diltiazem (inhibiteur du CYP3A4) : l'administration orale simultanée de 10 mg de Rapamune solution buvable et de 120 mg de diltiazem modifie de manière significative la biodisponibilité du sirolimus. Les Cmax, Tmax et ASC du sirolimus ont été multipliés par respectivement 1,4, 1,3 et 1,6. Le sirolimus n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du diltiazem ou de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le déméthyldiltiazem. Il conviendra, en cas d'administration de diltiazem, de surveiller les concentrations sanguines de sirolimus et éventuellement d'en ajuster la posologie.
Vérapamil (inhibiteur du CYP3A4) : l'administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable modifie de façon significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, Tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2,3, 1,1 et 2,2. Les Cmax et ASC du vérapamil dans le plasma ont été multipliées par 1,5, et le Tmax a diminué de 24 %. Les concentrations sanguines de sirolimus devront être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments devront être considérées.
Érythromycine (inhibiteur du CYP3A4) : l'administration répétée d'érythromycine et de sirolimus solution buvable augmente de façon significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, Tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4,4, 1,4 et 4,2. Les Cmax, Tmax et ASC de l'érythromycine dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1,6, 1,3 et 1,7. Les concentrations sanguines de sirolimus devront être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments devront être considérées.
Ciclosporine (substrat du CYP3A4) : le taux et le degré d'absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine A (CsA). L'administration de sirolimus de façon concomitante (5 mg), 2 heures (5 mg) et 4 heures (10 mg) après la ciclosporine (300 mg) augmente l'aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183 %, 141 % et 80 % respectivement. L'effet de la CsA se traduit également par une augmentation de la Cmax et du Tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 heures avant la CsA, la Cmax et l'ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Une dose unique de sirolimus ne modifie pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) chez les volontaires sains en cas d'administration simultanée ou à 4 heures d'intervalle. Il est recommandé d'administrer Rapamune 4 heures après la ciclosporine (microémulsion).
Contraceptifs oraux : aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre Rapamune solution buvable et 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg d'éthinylestradiol. Bien que les résultats d'une étude d'interaction à dose unique avec un contraceptif oral suggèrent l'absence d'interaction pharmacocinétique, on ne peut exclure la possibilité de modifications pharmacocinétiques pouvant affecter l'efficacité de la contraception orale lors d'un traitement prolongé par Rapamune.

Autres interactions possibles :

Les inhibiteurs intermédiaires et faibles du CYP3A4 peuvent réduire le métabolisme du sirolimus et augmenter les concentrations sanguines de sirolimus (par exemple inhibiteurs calciques : nicardipine ; antifongiques : clotrimazole, fluconazole ; antibiotiques : troléandomycine ; autres substances : bromocriptine, cimétidine, danazol ; inhibiteurs de protéases).
Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du sirolimus et réduire les concentrations sanguines de sirolimus (par exemple millepertuis [Hypericum perforatum] ; anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne).
Bien que le sirolimus inhibe in vitro les isoenzymes du cytochrome P450 hépatique humain CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, cette substance active ne devrait pas inhiber l'activité de ces isoenzymes in vivo puisque les concentrations de sirolimus nécessaires pour entraîner une inhibition sont beaucoup plus élevées que celles observées chez les patients recevant des doses thérapeutiques de Rapamune.
Les inhibiteurs de la gp-P peuvent diminuer l'élimination de sirolimus à partir des cellules intestinales et augmenter les concentrations de sirolimus.
Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit donc être évité.
Des interactions pharmacocinétiques peuvent être observées avec des stimulants de la motricité digestive tels que le cisapride et le métoclopramide.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre le sirolimus et l'une des substances suivantes : aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, méthylprednisolone, nifédipine, prednisolone et triméthoprime/sulfaméthoxazole.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge d'avoir des enfants :

Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l'arrêt de ce traitement (cf Interactions).

Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de sirolimus chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Rapamune ne doit pas être utilisé lors de la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l'arrêt de ce traitement.

Allaitement :

Après l'administration de sirolimus radiomarqué, la radioactivité est excrétée dans le lait des rates allaitantes. L'excrétion de sirolimus dans le lait maternel n'est pas connue. Le sirolimus pouvant entraîner des effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement.

Fécondité :

Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Rapamune n'a aucun effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (survenant chez plus de 10 % des patients) sont : thrombocytopénie, anémie, fièvre, hypertension, hypokaliémie, hypophosphatémie, infection urinaire, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, douleur abdominale, lymphocèle, oedème périphérique, arthralgie, acné, diarrhée, douleur, constipation, nausée, céphalées, élévation de la créatininémie et élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine (LDH).
L'incidence de tous les effets indésirables peut augmenter avec l'élévation de la concentration résiduelle de sirolimus.
La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l'expérience des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés par ordre de fréquence (nombre de patient susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
La plupart des patients recevaient un traitement immunosuppresseur qui incluait Rapamune en association avec d'autres agents immunosuppresseurs.
Infections et infestations :

Très fréquent : infection urinaire.
Fréquent : sepsis, pneumonie, pyélonéphrite, Herpes simplex, infections fongiques, virales et bactériennes (telles que infections à mycobactéries, y compris tuberculose, liées au virus d'Epstein-Barr, au cytomégalovirus, et zonas).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :

Fréquent : cancer cutané^*.
Peu fréquent : lymphome^*/syndrome lymphoprolifératif post-transplantation.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : thrombocytopénie, anémie.
Fréquent : purpura thrombotique thrombocytopénique/syndrome hémolytique et urémique, leucopénie, neutropénie.
Peu fréquent : pancytopénie.

Affections du système immunitaire :

Rare : réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, angioedème, dermatite exfoliatrice et vascularite d'origine allergique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : hypokaliémie, hypophosphatémie, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypertriglycéridémie.
Fréquent : diabète.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées.

Affections cardiaques :

Fréquent : tachycardie.
Peu fréquent : épanchements péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes).

Affections vasculaires :

Très fréquent : lymphocèle, hypertension.
Fréquent : thrombose veineuse profonde.
Peu fréquent : embolie pulmonaire.
Rare : lymphoedème.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : pneumopathies inflammatoires^*, épanchement pleural, épistaxis.
Peu fréquent : hémorragie pulmonaire.
Rare : protéinose alvéolaire pulmonaire.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : douleur abdominale, diarrhée, constipation, nausée.
Fréquent : stomatite, ascite.
Peu fréquent : pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : perturbation biologique de la fonction hépatique.
Fréquence indéterminée : insuffisance hépatique^*.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : acné.
Fréquent : éruption cutanée.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Très fréquent : arthralgie.
Fréquent : ostéonécrose.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : protéinurie.
Peu fréquent : syndrome néphrotique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Fréquence indéterminée : glomérulosclérose segmentaire et focale^*.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : oedème périphérique, fièvre, douleur.
Fréquent : cicatrisation altérée^*, oedème.

Investigations :

Très fréquent : élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine, élévation de la créatininémie.
Fréquent : élévation de l'aspartate aminotransférase et de l'alanine aminotransférase.

^* Cf paragraphe ci-dessous.

Description des effets indésirables identifiés par un astérisque :: L'immunosuppression augmente le risque de développement de lymphomes et autres néoplasies, en particulier cutanées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Des cas de néphropathies à BK virus, ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus ont été rapportés chez des patients traités par immunosuppresseurs, dont Rapamune.; Une hépatotoxicité a été rapportée. Le risque peut augmenter avec l'élévation de la concentration résiduelle de sirolimus. De rares cas de nécrose hépatique fatale ont été rapportés avec des concentrations résiduelles élevées de sirolimus.; Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires (incluant des pneumopathies inflammatoires et rarement des bronchiolites oblitérantes [BOOP] et des fibroses pulmonaires), dont certaines fatales, sans étiologie infectieuse identifiée, sont survenus chez des patients qui recevaient des traitements immunosuppresseurs comprenant Rapamune. Dans certains cas, la pathologie interstitielle pulmonaire a régressé à l'arrêt ou à la diminution des doses de sirolimus. Le risque peut augmenter avec l'élévation des concentrations résiduelles de sirolimus.; Une cicatrisation altérée à la suite d'une transplantation a été rapportée, incluant une déhiscence des fascias, une hernie incisionnelle, et une rupture anastomotique (par exemple plaie, vaisseaux, voie aérienne, uretère, voie biliaire).; Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (cf Sécurité préclinique).; Chez les patients ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la reprise de la fonction rénale.; L'utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de survenue de SHU/PTT/MAT induit par les inhibiteurs de la calcineurine.; Des cas de glomérulosclérose segmentaire et focale ont été rapportés.; Des cas de collection liquidienne, notamment des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes), ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.; Dans une étude en cours évaluant l'efficacité et la tolérance de la substitution des inhibiteurs de la calcineurine par sirolimus (concentrations cibles de 12 à 20 ng/ml) en traitement d'entretien des patients transplantés rénaux, le recrutement a été arrêté dans le sous-groupe de patients (n = 90) ayant, à l'entrée dans l'étude, un débit de filtration glomérulaire inférieur à 40 ml/min (cf Pharmacodynamie). L'incidence d'événements indésirables graves (dont pneumonie, rejet aigu, perte du greffon et décès) était plus élevée dans le bras traité par sirolimus (n = 60, la médiane du temps après la transplantation étant de 36 mois).

Population pédiatrique :: Des études cliniques contrôlées avec une posologie de Rapamune comparable à celle indiquée actuellement chez l'adulte n'ont pas été menées chez les enfants ou adolescents (âgés de moins de 18 ans).; La sécurité d'emploi de Rapamune a été évaluée lors d'une étude contrôlée réalisée chez des patients âgés de moins de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d'un ou plusieurs épisodes de rejet aigu d'allogreffe et/ou par la présence d'une néphropathie chronique d'allogreffe prouvée par biopsie (cf Pharmacodynamie). L'utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs de la calcineurine et des corticostéroïdes est associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, d'anomalies des lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques) et d'infections du tractus urinaire. Le protocole de traitement étudié (utilisation continue de Rapamune en association avec un inhibiteur de la calcineurine) n'est pas indiqué chez l'adulte et l'enfant (cf Indications).; Lors d'une autre étude réalisée chez des patients âgés de 20 ans ou moins transplantés rénaux ayant pour but d'évaluer la sécurité d'un arrêt progressif des corticostéroïdes (à partir du 6^e mois suivant la transplantation) dans le cadre d'un protocole immunosuppresseur initié suite à la transplantation utilisant une immunosuppression à dose complète de Rapamune et d'inhibiteur de la calcineurine associé à une induction par basiliximab, 19 patients (6,9 %) sur les 274 patients inclus ont développé un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD). Sur les 89 patients diagnostiqués EBV séronégatifs avant la transplantation, 13 (15,6 %) ont développé un PTLD. Tous les patients ayant développé un PTLD étaient âgés de moins de 18 ans.; L'expérience est insuffisante pour recommander l'utilisation de Rapamune chez l'enfant et l'adolescent (cf Posologie et Mode d'administration).

SURDOSAGE

A ce jour, l'expérience concernant le surdosage est minime. Un patient a présenté un épisode de fibrillation auriculaire après l'ingestion de 150 mg de Rapamune. En général, les effets secondaires d'un surdosage sont concordants avec ceux listés dans la rubrique Effets indésirables. Des soins généraux de réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage. Étant donné la faible solubilité aqueuse et la forte liaison de Rapamune aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que Rapamune ne sera pas significativement dialysable.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs (code ATC : L04AA10).

Le sirolimus inhibe l'activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu'indépendante du calcium. Les études ont démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs. Les données expérimentales suggèrent que le sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKPB-12 et que le complexe FKPB 12-sirolimus inhibe l'activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR), qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L'inhibition de la mTOR entraîne le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Le résultat net est une inhibition de l'activation lymphocytaire, à l'origine d'une immunosuppression.

Chez l'animal, le sirolimus a un effet direct sur l'activation des cellules T et B, inhibant les réactions à médiation immunitaire telles que le rejet d'allogreffe.

Études cliniques :: Des patients à risque immunologique faible à modéré ont été étudiés au cours d'une étude de phase 3 d'élimination de la ciclosporine, suivie d'un traitement d'entretien par Rapamune, qui ont inclus des patients ayant reçu une allogreffe rénale provenant d'un donneur mort ou vivant. De plus, les receveurs d'une seconde greffe, avec survie de la première greffe d'au moins 6 mois après la transplantation, ont été inclus. La ciclosporine n'a pas été arrêtée chez les patients suivants : patients ayant présenté un rejet aigu de grade 3 selon la classification de Banff, patients nécessitant une dialyse, patients ayant une créatinine sérique supérieure à 400 µmol/l ou chez ceux ayant une fonction rénale impropre à tolérer l'arrêt de la ciclosporine. Les patients à haut risque de rejet de greffe n'ont pas été étudiés en un nombre suffisant au cours des études d'élimination de la ciclosporine, suivi d'un traitement d'entretien par Rapamune, et il n'est pas recommandé de leur prescrire ce protocole thérapeutique.; À 12, 24 et 36 mois, la survie du greffon et la survie du patient étaient similaires dans les deux groupes. À 48 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans la survie du greffon en faveur de Rapamune après arrêt de la ciclosporine comparativement à l'association Rapamune + ciclosporine (en tenant compte ou non des perdus de vue). A 12 mois post-randomisation, le taux de premier rejet prouvé par biopsie était significativement plus élevé dans le groupe ayant arrêté la ciclosporine versus le groupe où la ciclosporine était maintenue (respectivement 9,8 % contre 4,2 %). Par la suite, la différence entre les deux groupes n'était pas significative.; Le taux moyen de filtration glomérulaire calculé (TFG) à 12, 24, 36, 48 et 60 mois était significativement plus élevé chez des patients recevant Rapamune après élimination de la ciclosporine versus ceux recevant Rapamune avec la ciclosporine. Selon l'analyse des données à 36 mois et au-delà, il a été montré une majoration de la différence concernant la survie du greffon et l'amélioration de la fonction rénale, ainsi qu'une diminution significative de la pression artérielle dans le groupe ayant arrêté la ciclosporine ; il a été décidé d'arrêter le traitement des patients qui recevaient Rapamune avec la ciclosporine. A 60 mois, l'incidence des cancers non cutanés était significativement plus élevée dans la cohorte qui a continué la ciclosporine en comparaison à celle qui l'a arrêté (respectivement 8,4 % versus 3,8 %).Le délai médian d'apparition du premier cancer cutané a été significativement retardé.; La sécurité et l'efficacité du remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune en traitement d'entretien du greffon rénal (6-120 mois après la transplantation) ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, contrôlée, stratifiée par le TFG calculé par rapport à la valeur initiale (20 à 40 ml/min contre au-dessus de 40 ml/min). Les agents immunosuppresseurs concomitants étaient le mycophénolate mofétil, l'azathioprine et les corticostéroïdes. L'inclusion dans le groupe des patients ayant un TFG calculé en dessous de 40 ml/min a été arrêtée en raison d'un déséquilibre dans la survenue des événements indésirables (cf Effets indésirables).; Dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de 40 ml/min, la fonction rénale n'a généralement pas été améliorée. Les taux de rejet aigu, de la perte du greffon et de décès étaient similaires à 1 et 2 ans. Les événements indésirables apparus sous traitement étaient plus fréquents pendant les 6 premiers mois suivant le remplacement par Rapamune. A 24 mois, les rapports protéinurie/créatinurie moyen et médian dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de 40 ml/min étaient significativement plus élevés dans le groupe traité par Rapamune comparativement à celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Un premier épisode de syndrome néphrotique a également été rapporté (cf Effets indésirables).; A 2 ans, le taux de cancers cutanés non mélanomateux était significativement plus bas dans le groupe traité par Rapamune versus celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (1,8 % et 6,9 %). Dans un sous-groupe de patients de l'étude avec un TFG au-dessus de 40 ml/min et une protéinurie normale, le TFG calculé était plus élevé à 1 et 2 ans chez des patients traités par Rapamune versus le sous-groupe des patients traités par des inhibiteurs de la calcineurine.Les taux de rejet aigu, de perte du greffon et de décès étaient similaires mais la protéinurie a été augmentée chez des patients de ce sous-groupe traités par Rapamune.; Dans deux études cliniques multicentriques, les patients transplantés rénaux de novo traités par le sirolimus, le mycophénolate mofétil (MMF), les corticostéroïdes et un antagoniste du récepteur IL-2 avaient un taux de rejet aigu significativement plus élevé et un taux de mortalité numériquement plus élevé comparés aux patients traités par un inhibiteur de la calcineurine, le MMF, les corticostéroïdes et un antagoniste de récepteur IL-2 (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). La fonction rénale n'était pas meilleure chez les patients traités par le sirolimus de novo sans inhibiteur de la calcineurine. Un schéma abrégé de dosage du daclizumab a été utilisé dans l'une des études.

Population pédiatrique :: Rapamune a été évalué lors d'une étude clinique contrôlée réalisée sur 36 mois chez des patients âgés de moins de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d'un ou plusieurs épisodes de rejet aigu d'allogreffe et/ou par la présence d'une néphropathie chronique d'allogreffe prouvée par biopsie. Les sujets ont été traités par Rapamune (concentrations cibles de sirolimus de 5 à 15 ng/ml) en association avec un inhibiteur de la calcineurine et des corticostéroïdes, ou ont reçu une immunosuppression par inhibiteurs de la calcineurine, sans Rapamune. Le groupe Rapamune n'a pas démontré de résultats supérieurs à ceux du groupe contrôle en termes de première survenue de rejet aigu confirmé par biopsie, de perte du greffon ou de décès. Un décès est survenu dans chaque groupe. L'utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs de la calcineurine et des corticostéroïdes est associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, d'anomalies des lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation du cholestérol total et des triglycérides sériques) et d'infections du tractus urinaire (cf Effets indésirables).; Une fréquence élevée inacceptable de PTLD a été mise en évidence lors d'une étude clinique en transplantation pédiatrique survenant suite à l'administration aux enfants et adolescents d'une dose complète de Rapamune associée à une dose complète d'inhibiteurs de la calcineurine, du basiliximab et des corticostéroïdes (cf Effets indésirables).; Une analyse rétrospective portant sur la survenue de maladie veino-occlusive hépatique chez des patients ayant subi une greffe de cellules souches avec conditionnement par cyclophosphamide et irradiation corporelle totale a mis en évidence une augmentation de l'incidence de la maladie veino-occlusive hépatique chez les patients traités par Rapamune, en particulier en cas d'association avec le méthotrexate.

PHARMACOCINÉTIQUE

La plupart des données de pharmacocinétique ont été obtenues à partir de la solution buvable de Rapamune et sont résumées en premier. Les informations concernant la formule comprimé sont résumées spécifiquement dans la section : Comprimé oral.

Solution buvable :: Après administration de la solution buvable de Rapamune, le sirolimus est rapidement absorbé, le pic de concentration étant atteint en 1 heure chez les sujets sains recevant des doses uniques et en 2 heures chez les patients avec une allogreffe rénale stable et recevant des doses répétées. La biodisponibilité systémique du sirolimus administré concomitamment à la ciclosporine (Sandimmun) est d'environ 14 %. En cas d'administration répétée, la concentration sanguine moyenne du sirolimus augmente d'un facteur d'environ 3. La demi-vie d'élimination terminale chez les patients transplantés rénaux stables après des doses orales répétées est de 62 h ± 16. Cependant, la demi-vie utile est réduite et les concentrations moyennes à l'équilibre ont été atteintes après 5 à 7 jours. Le rapport sang/plasma (S/P) de 36 démontre que le sirolimus est largement réparti entre les éléments figurés du sang.; Le sirolimus est un substrat du cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine-P. Le sirolimus est principalement métabolisé par O-déméthylation et/ou hydroxylation. Sept métabolites principaux, incluant les dérivés hydroxylés, déméthylés et hydroxydéméthylés, sont identifiables dans le sang total. Le sirolimus est le composé principalement retrouvé dans le sang humain total et il contribue pour plus de 90 % à l'activité immunosuppressive. Après l'administration d'une dose unique de sirolimus marqué au [¹⁴C] chez des volontaires sains, la majorité (91,1 %) de la radioactivité a été éliminée dans les fèces et seule une faible quantité (2,2 %) dans les urines.; Les études cliniques de Rapamune n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de 65 ans pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les concentrations résiduelles de sirolimus observées chez 35 transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans ont montré des valeurs similaires à celles observées dans la population adulte (n = 822) âgée de 18 à 65 ans.; Chez des enfants dialysés (réduction de 30 à 50 % du taux de filtration glomérulaire) âgés de 5 à 11 ans et de 12 à 18 ans, la CL/F moyenne rapportée au poids était plus élevée chez les enfants les plus jeunes (580 ml/h/kg) que chez les enfants plus âgés (450 ml/h/kg), comparé à l'adulte (287 ml/h/kg). Il a été observé une grande variabilité interindividuelle au sein des groupes d'âge.; Les concentrations de sirolimus ont été mesurées lors d'études contrôlées sur les concentrations réalisées chez des enfants transplantés rénaux qui recevaient déjà de la ciclosporine et des corticostéroïdes. L'objectif pour les concentrations minimales était de 10-20 ng/ml. À l'état d'équilibre, 8 enfants âgés de 6 à 11 ans ont reçu des doses quotidiennes moyennes ± SD (Déviation Standard) de 1,75 mg/jour ± 0,71 (0,064 mg/kg ± 0,018, 1,65 mg/m² ± 0,43) et 14 adolescents âgés de 12 à 18 ans ont reçu des doses quotidiennes moyennes ± SD de 2,79 mg/jour ± 1,25 (0,053 mg/kg ± 0,0150, 1,86 mg/m² ± 0,61). Les plus jeunes enfants avaient une clairance relative rapportée au poids plus élevée (214 ml/h/kg) que les adolescents (136 ml/h/kg). Ces données indiquent que les plus jeunes enfants auraient besoin d'une dose rapportée au poids plus élevée que les adolescents et les adultes pour obtenir des concentrations cibles similaires. Cependant, le développement de recommandations de dosage spécifiques pour les enfants nécessite plus de données pour être formellement confirmées.; Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de la classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l'ASC et du t½ du sirolimus ont augmenté, respectivement, de 61 % et de 43 % et la CL/F a diminué de 33 % par rapport aux sujets sains normaux. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score C de la classification de Child- Pugh), les valeurs moyennes de l'ASC et du t½ du sirolimus sont augmentées respectivement de 210 % et 170 % et la CL/F est diminuée de 67 % par rapport à des sujets sains. Les demi-vies longues observées chez les patients insuffisants hépatiques retardent l'atteinte de l'état d'équilibre.; Les données pharmacocinétiques du sirolimus observées dans des populations allant d'une fonction rénale normale à une fonction rénale inexistante (patients dialysés) sont similaires.

Comprimé oral :: Le comprimé à 0,5 mg n'est pas complètement bioéquivalent aux comprimés à 1 mg, 2 mg et 5 mg si l'on compare la Cmax.; Plusieurs comprimés à 0,5 mg ne doivent par conséquent pas être utilisés en remplacement d'autres dosages de comprimé.; Chez les sujets sains, la biodisponibilité moyenne du sirolimus après une prise unique de la formulation comprimé est d'environ 27 % supérieure à celle de la solution buvable. La Cmax moyenne est diminuée de 35 % et le Tmax moyen augmenté de 82 %. La différence de biodisponibilité était moins marquée lors d'administration à l'équilibre à des receveurs de transplantation rénale et une équivalence thérapeutique a été démontrée lors d'une étude randomisée de 477 patients. Lorsque les patients passent de la formulation solution buvable à la formulation comprimé, il est recommandé de donner la même dose et de vérifier la concentration résiduelle en sirolimus 1 à 2 semaines plus tard afin de s'assurer qu'elle reste dans la fourchette recommandée. De même, lorsque les patients changent de dosage de comprimés, le contrôle des concentrations résiduelles est recommandé.; Chez 24 volontaires sains recevant Rapamune comprimé lors d'un repas riche en graisse, la Cmax, le Tmax et l'ASC ont montré une augmentation de respectivement 65 %, 32 % et 23 %. Afin de diminuer la variabilité, Rapamune comprimé doit être pris soit toujours avec, soit toujours sans nourriture. Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit par conséquent être évité.; La concentration de sirolimus, après administration de Rapamune comprimé (5 mg) en prise unique chez des sujets sains, est proportionnelle à la dose administrée de 5 à 40 mg.; Les études cliniques avec Rapamune n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de 65 ans pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. L'administration de Rapamune comprimés à 12 patients transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans a donné les mêmes résultats que ceux obtenus pour les patients adultes âgés de 18 à 65 ans (n = 167).; Traitement d'initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation) :; Chez la plupart des patients recevant Rapamune comprimé avec une dose de charge de 6 mg suivie d'une dose d'entretien initiale de 2 mg, les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total atteignent rapidement les concentrations à l'équilibre comprises dans la fourchette recommandée (entre 4 et 12 ng/ml - dosage chromatographique). Les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus basés sur des données récoltées 1 mois et 3 mois après la transplantation et obtenus chez 13 patients transplantés rénaux traités par ciclosporine microémulsion (4 heures avant Rapamune comprimé) et corticoïdes, après administration de doses journalières de 2 mg de Rapamune comprimé sont : Cmin,ss : 7,39 ng/ml ± 2,18 ; Cmax,ss : 15,0 ng/ml ± 4,9, Tmax,ss : 3,46 h ± 2,40, ASCtau,ss : 230 ng × h/ml ± 67, CL/F/W : 139 ml/h/kg ± 63 (paramètres calculés d'après les résultats des dosages réalisés par HPLC-spectrométrie de masse/spectrométrie de masse).; Les résultats correspondants pour la solution buvable lors de la même étude clinique étaient : Cmin,ss : 5,40 ng/ml ± 2,50, Cmax,ss : 14,4 ng/ml ± 5,3, Tmax,ss : 2,12 h ± 0,84, ASCtau,ss : 194 ng × h/ml ± 78, CL/F/W : 173 ml/h/kg ± 50. Les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total mesurées par HPLC-spectrométrie de masse/spectrométrie de masse sont significativement corrélées à ASCtau,ss (r² = 0,85).; Suite à la surveillance de tous les patients durant la période de traitement concomitant avec la ciclosporine, les concentrations résiduelles moyennes (10 - 90 % ; valeurs obtenues par dosage chromatographique) et des doses journalières sont respectivement de 8,6 ng/ml ± 3,0 (5,0 à 13 ng/ml) et 2,1 mg ± 0,7 (1,5 à 2,7 mg) ; cf Posologie et Mode d'administration.; Traitement d'entretien :; Du 3^e au 12^e mois suivant l'arrêt de la ciclosporine, les concentrations résiduelles moyennes (10 - 90 % ; valeurs obtenues par dosage chromatographique) et les doses journalières sont respectivement de 19 ng/ml ± 4,1 (14 à 24 ng/ml) et 8,2 mg ± 4,2 (3,6 à 13,6 mg) ; cf Posologie et Mode d'administration.; Par conséquent, la dose de sirolimus doit être approximativement multipliée par 4 pour tenir compte à la fois de l'absence d'interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine (augmentation d'un facteur 2) et de l'augmentation des besoins en immunosuppresseurs en l'absence de ciclosporine (augmentation d'un facteur 2).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les effets indésirables suivants, observés chez l'animal à des expositions semblables à celles de l'homme mais non rapportés au cours des essais cliniques, pourraient avoir une signification clinique : vacuolisation des cellules des îlots pancréatiques, dégénérescence tubulaire testiculaire, ulcération gastro-intestinale, fractures osseuses et callosités, hématopoïèse hépatique et phospholipidose pulmonaire.

Le sirolimus ne s'est pas révélé mutagène lors du test bactérien de mutation inverse in vitro, du test d'aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois, du test de mutation antérograde sur cellules de lymphome de souris ou du test in vivo du micronucleus chez la souris.

Des études de carcinogenèse chez la souris et le rat ont montré une augmentation de l'incidence des lymphomes (souris mâle et femelle), des adénomes et carcinomes hépatocellulaires (souris mâle) et des leucémies granulocytaires (souris femelle). Il est connu que des néoplasies (lymphomes) secondaires à l'utilisation chronique d'agents immunosuppresseurs peuvent survenir et ont été rarement rapportées chez des patients. Chez la souris, les lésions cutanées chroniques ulcératives ont augmenté. Ces modifications peuvent être en rapport avec l'immunosuppression chronique. Chez le rat, les adénomes testiculaires à cellules interstitielles traduisaient souvent une réponse spécifique d'espèce à un niveau d'hormone lutéinisante et sont considérés habituellement comme ayant une pertinence clinique limitée.

Au cours des études de toxicité sur la reproduction, une diminution de la fertilité des rats mâles a été observée. Le nombre de spermatozoïdes a diminué, de façon partiellement réversible, chez le rat dans une étude de 13 semaines. Des diminutions du poids des testicules et/ou des lésions histologiques (par exemple atrophie tubulaire et cellules tubulaires géantes) ont été observées chez le rat et lors d'une étude chez le singe. Chez le rat, le sirolimus est responsable d'une embryofoetotoxicité qui s'est manifestée par une mortalité et une réduction du poids foetal (avec des retards associés de l'ossification du squelette). Cf Fertilité/Grossesse/Allaitement.

INCOMPATIBILITÉS

Solution buvable :: Rapamune ne doit pas être dilué dans du jus de pamplemousse ou dans tout liquide autre que de l'eau ou du jus d'orange (cf Modalités de manipulation et d'élimination).; Rapamune solution buvable contient du polysorbate 80 qui est connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyl (PVC). Il est important de suivre les instructions pour prendre Rapamune solution buvable immédiatement quand un récipient plastique est utilisé pour la dilution et/ou l'administration (cf Modalités de manipulation et d'élimination).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Comprimés :

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver les plaquettes thermoformées des comprimés dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Solution buvable :

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de la lumière.

Si nécessaire, le patient peut conserver les flacons à température ambiante sans dépasser 25 °C pendant une courte durée (24 heures).

Après ouverture :
Durée de conservation du flacon : 30 jours.
Dans la seringue doseuse : 24 heures (à température ambiante, ne dépassant pas 25 °C).
Après dilution : La préparation doit être utilisée immédiatement (cf Modalités de manipulation et d'élimination).

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Solution buvable :: Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.; La seringue doseuse doit être utilisée pour prélever du flacon la dose prescrite de Rapamune. Vider la quantité correcte de Rapamune de la seringue dans un récipient en verre ou en plastique uniquement, contenant au moins 60 ml d'eau ou de jus d'orange.; Aucun autre liquide, en particulier le jus de pamplemousse, ne doit être utilisé pour la dilution. Agiter vigoureusement et boire immédiatement. Remplir de nouveau le récipient avec un volume supplémentaire (au moins 120 ml) d'eau ou de jus d'orange, agiter vigoureusement et boire immédiatement.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière de 6 mois.
AMM	EU/1/01/171/007 ; CIP 3400935953018 (RCP rév 06.01.2011) cp 1 mg.
	EU/1/01/171/009 ; CIP 3400936156821 (RCP rév 06.01.2011) cp 2 mg.
	EU/1/01/171/001 ; CIP 3400935688477 (RCP rév 06.01.2011) sol buv.


Prix :	129.59 euros (30 comprimés à 1 mg).
	249.04 euros (30 comprimés à 2 mg).
	249.04 euros (1 flacon de sol buv + 30 ser + étui transport).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

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