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ZARZIO®

filgrastim

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable ou pour perfusion à 30 MU/0,5 ml et à 48 MU/0,5 ml (limpide, incolore à légèrement jaunâtre) : Seringue préremplie de 0,5 ml avec système de sécurité, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p seringue
Filgrastim^* (DCI)	30 MU (300 µg)
ou	48 MU (480 µg)

Excipients (communs) : acétate de glutamine, sorbitol (E 420), polysorbate 80, eau ppi.

Teneur en sorbitol : 50 mg/ml.

Chaque ml de solution contient 60 MU (600 µg) de filgrastim (Zarzio 30 MU/0,5 ml) ou 96 MU (960 µg) de filgrastim (Zarzio 48 MU/0,5 ml).

^* facteur méthionylé recombinant humain stimulant des colonies de granulocytes (G-CSF), produit dans Escherichia coli par la technique de l'ADN recombinant

INDICATIONS

Réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour un cancer (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques) et réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie d'une greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.
L'innocuité et l'efficacité du filgrastim sont similaires chez l'adulte et chez l'enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.
Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.
L'administration à long terme de filgrastim est indiquée chez les enfants et les adultes atteints de neutropénie sévère congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) <= 0,5 x 10⁹/l et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, afin d'augmenter le taux de neutrophiles et de réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux.
Traitement des neutropénies persistantes (PNN <= 1,0 x 10⁹/l) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infection bactérienne quand les autres options thérapeutiques sont inadéquates.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Un traitement par le filgrastim ne doit être administré qu'après avis d'un centre d'oncologie ayant l'expérience de l'utilisation des G-CSF et de l'hématologie, et disposant des équipements diagnostiques nécessaires.

Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse doivent être mises en oeuvre en collaboration avec un centre d'oncohématologie disposant de l'expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches.

Après chimiothérapie cytotoxique :

La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU/kg/jour (5 µg/kg/jour). La première injection de filgrastim doit être effectuée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique.

L'administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la durée nécessaire de traitement par filgrastim pour satisfaire ces critères peut aller jusqu'à 14 jours. Après un traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue (jusqu'à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés.

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée 1 ou 2 jours après le début du traitement par filgrastim. Cependant, pour obtenir une réponse thérapeutique durable, il faut continuer le traitement par filgrastim jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement avant la date attendue du nadir.

Après chimiothérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse :

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU/kg/jour (10 µg/kg/jour). La première dose de filgrastim devra être administrée au minimum 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et dans les 24 heures précédant la transfusion de moelle osseuse.

Ajustements de la dose : Une fois le nadir du nombre des neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles, comme suit :

Nombre de polynucléaires neutrophiles (PNN)	Ajustement de la dose de filgrastim
PNN > 1,0 x 10⁹/l pendant 3 jours consécutifs	Réduire à 0,5 MU/kg/jour (5 µg/kg/jour)
Puis, si PNN > 1,0 x 10⁹/l pendant 3 jours consécutifs supplémentaires	Arrêter le traitement par filgrastim
Pendant cette période, si le nombre de PNN redescend en dessous de 1,0 x 10⁹/l, la dose de filgrastim devra être réaugmentée selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessus

Mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) :

Patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de ces cellules souches progénitrices :: La dose de filgrastim recommandée pour la mobilisation des CSP, utilisé seul, est de 1,0 MU/kg/jour (10 µg/kg/jour) pendant 5 à 7 jours consécutifs. Période de cytaphérèse : 1 ou 2 cytaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de filgrastim doit être maintenue jusqu'à la dernière cytaphérèse.; Pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie myélosuppressive, la dose de filgrastim recommandée est de 0,5 MU/kg/jour (5 µg/kg/jour) administrée quotidiennement à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée dans l'intervalle de temps où le taux de PNN est compris entre 0,5 x 10⁹/l et 5,0 x 10⁹/l. Une seule cytaphérèse est en général suffisante pour les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des cytaphérèses supplémentaires.; On ne dispose pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes de mobilisation recommandées (filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez une même population de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34⁺ entre les patients et entre les dosages des laboratoires rend difficile la comparaison directe entre les différentes études. Il est donc difficile de recommander la méthode de mobilisation idéale. Le choix de la méthode doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Donneurs sains en vue d'une greffe allogénique de cellules souches progénitrices :: Pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains en vue d'une greffe de CSP, le filgrastim doit être administré à la dose de 1,0 MU/kg/jour (10 µg/kg/jour) pendant 4 à 5 jours consécutifs. Les cytaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg de poids corporel du receveur.

Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS) :

Neutropénie congénitale :: La dose initiale recommandée est de 1,2 MU/kg/jour (12 µg/kg/jour) en dose unique ou en doses fractionnées.

Neutropénie idiopathique ou cyclique :: La dose initiale recommandée est de 0,5 MU/kg/jour (5 µg/kg/jour) en dose unique ou en doses fractionnées.

Ajustement des doses :: Le filgrastim doit être administré tous les jours pour augmenter et maintenir le nombre des neutrophiles au-dessus de 1,5 x 10⁹/l. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose minimale efficace, nécessaire pour maintenir le taux de neutrophiles, doit être recherchée. L'administration quotidienne au long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat.; Après 1 ou 2 semaine(s) de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée au cas par cas toutes les 1 à 2 semaines pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 x 10⁹/l et 10 x 10⁹/l. Un protocole d'augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97 % des patients répondeurs présentaient une réponse complète à des doses <= 2,4 MU/kg/jour (24 µg/kg/jour). La sécurité à long terme du filgrastim à des doses > 2,4 MU/kg/jour (24 µg/kg/jour) chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) n'a pas été établie.

Chez les patients infectés par le VIH :

Correction de la neutropénie :: La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU/kg/jour (1 µg/kg/jour) administrée quotidiennement ; elle peut être augmentée par paliers jusqu'à un maximum de 0,4 MU/kg/jour (4 µg/kg/jour) pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 x 10⁹/l). Lors des essais cliniques, plus de 90 % des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours.; Chez un nombre restreint de patients (< 10 %), il a été nécessaire d'administrer des doses allant jusqu'à 1,0 MU/kg/jour (10 µg/kg/jour) pour corriger la neutropénie.

Maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles :: Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace pour maintenir un taux de polynucléaires neutrophiles normal doit être recherchée. Il est recommandé d'ajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, 30 MU/jour (300 µg/jour). Selon la réponse du patient, un ajustement posologique supplémentaire pourra être nécessaire pour maintenir le taux moyen de polynucléaires neutrophiles à une valeur supérieure à 2,0 x 10⁹/l. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MU/jour (300 µg/jour), administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un taux de PNN > 2,0 x 10⁹/l, avec une fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une administration au long cours peut s'avérer nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2,0 x 10⁹/l.

Populations particulières :

Patients présentant une insuffisance rénale/hépatique :: Les études du filgrastim chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans ces conditions.

Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chronique sévère (NCS) :: Lors des essais cliniques, 65 % des patients traités pour une NCS avaient moins de 18 ans. L'efficacité du traitement par filgrastim est apparue clairement pour ce groupe qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. En comparaison des adultes, il n'est pas apparu de différence dans le profil de tolérance chez les patients pédiatriques traités pour une NCS.; Les données issues des études cliniques effectuées en pédiatrie indiquent que l'innocuité et l'efficacité du filgrastim sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques.; Les doses recommandées chez l'enfant sont identiques à celles préconisées chez l'adulte après une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

Patients âgés :: Les études cliniques du filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés. En conséquence, aucune étude spécifique n'ayant été réalisée, il n'est pas possible de faire de recommandations concernant la posologie chez ce type de patients.

Mode d'administration :

Après chimiothérapie cytotoxique :: Le filgrastim doit être administré quotidiennement par injection sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Pour plus d'informations sur la dilution dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) avant la perfusion, cf Modalités de manipulation/Élimination. La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la majorité des cas. D'après les résultats d'une étude en dose unique, l'administration par voie intraveineuse semble réduire la durée des effets du filgrastim. La significativité clinique de ces données après administrations multiples n'est pas clairement établie. Le choix de la voie d'administration doit être fait au cas par cas. Lors des essais cliniques randomisés, la dose utilisée était de 23 MU/m²/jour (230 µg/m²/jour) soit 0,4 à 0,84 MU/kg/jour (4,0 à 8,4 µg/kg/jour) par voie sous-cutanée.

Patients traités par thérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse :: Le filgrastim est administré en perfusion intraveineuse courte de 30 minutes ou en perfusion sous-cutanée ou intraveineuse continue sur 24 heures, après dilution dans tous les cas dans 20 ml de solution de glucose à 50 mg/ml (5 %). Pour plus d'informations sur la dilution dans la solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) avant la perfusion, cf Modalités de manipulation/Élimination.

Mobilisation des CSP :: Injection sous-cutanée.; Pour la mobilisation des CSP chez les patients traités par thérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de CSP, la dose de filgrastim recommandée peut aussi être administrée en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures. En cas de perfusion, le filgrastim doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 50 mg/ml (5 %). Pour plus d'informations sur la dilution dans la solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) avant la perfusion, cf Modalités de manipulation/Élimination.

Neutropénie chronique sévère (NCS)/Infection par le VIH :: Injection sous-cutanée.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Le filgrastim ne doit pas être utilisé pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis (voir ci-dessous).

Le filgrastim ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostmann) avec anomalies cytogénétiques (voir ci-dessous).

Après une chimiothérapie cytotoxique :

Croissance de cellules malignes :: Des recherches ayant mis en évidence que le G-CSF peut favoriser la croissance des cellules myéloïdes in vitro, les mises en garde suivantes doivent être prises en compte.; L'innocuité et l'efficacité de l'administration du filgrastim chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. L'utilisation de filgrastim n'est donc pas indiquée dans ces pathologies. Il importe de bien différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM).; Les données de tolérance et d'efficacité disponibles étant limitées, le filgrastim doit être administré avec précaution chez les patients atteints de LAM secondaire.; L'innocuité et l'efficacité de filgrastim n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une LAM de novo, âgés de moins de 55 ans et ayant une cytogénétique favorable (t[8;21], t[15;17] et inv[16]).

Leucocytose :: Une leucocytose >= 100 x 10⁹/l a été observée chez moins de 5 % des sujets recevant du filgrastim à des doses supérieures à 0,3 MU/kg/jour (3 µg/kg/jour). Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n'a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une hyperleucocytose, il est souhaitable de réaliser une numération leucocytaire à intervalles réguliers lors du traitement par filgrastim. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 x 10⁹/l après la date attendue du nadir, le filgrastim doit être arrêté immédiatement. Néanmoins, en cas d'administration de filgrastim en vue d'une mobilisation des CSP, le filgrastim doit être arrêté ou la posologie diminuée si le taux de leucocytes dépasse 70 x 10⁹/l.

Risques associés à la chimiothérapie intensive :: Une prudence particulière est requise lors du traitement de patients par chimiothérapie à doses élevées car les effets bénéfiques sur l'évolution tumorale n'ont pas été démontrés et une chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques accrus, en particulier cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (se référer à l'information concernant la chimiothérapie utilisée).; Le traitement par le filgrastim seul n'agit pas en soi sur la thrombocytopénie ni sur l'anémie dues à la chimiothérapie myélosuppressive. Du fait de l'administration possible de doses plus élevées de chimiothérapie (c'est-à-dire dose complète du schéma prescrit), les risques de thrombocytopénie et d'anémie peuvent être majorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre des plaquettes et l'hématocrite. Il faut être particulièrement attentif lors de l'administration d'agents de chimiothérapie, seuls ou associés, connus pour être thrombopéniants.; Il a été montré que l'utilisation de CSP mobilisées par le filgrastim réduit l'ampleur et la durée de la thrombocytopénie liée à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Autres précautions spéciales :: Les effets du filgrastim chez les patients présentant une diminution significative des précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. Le filgrastim agit avant tout sur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombre des neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuée chez les patients présentant une réduction des précurseurs des neutrophiles (par exemple, chez les patients traités par une radiothérapie étendue ou une chimiothérapie prolongée ou chez les patients présentant une infiltration médullaire de la tumeur).; Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (RGCH), avec dans certains cas une issue fatale, ont été observés chez des patients recevant le G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (cf Pharmacodynamie).

Mobilisation des CSP :

Exposition préalable à des agents cytotoxiques :: Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie intensive très myélosuppressive, suivie de l'administration de filgrastim pour la mobilisation des CSP, peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante de ces cellules sanguines pour obtenir le rendement recommandé (>= 2,0 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg) ou l'accélération de la normalisation du taux des plaquettes.; Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (Bicnu) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation. Néanmoins, l'administration de melphalan, de carboplatine ou de Bicnu, associée à celle du filgrastim, s'est montrée efficace pour la mobilisation des cellules souches. Si une greffe de CSP est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement une procédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique du patient. Une attention particulière doit être portée chez ces patients au nombre de cellules souches recueillies avant l'administration de la chimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci-dessus, d'autres schémas de traitement ne nécessitant pas de support en cellules souches doivent être envisagés.

Estimation des rendements en cellules souches :: Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour l'estimation du taux de cellules souches collectées chez les patients traités par le filgrastim. Les résultats de la quantification des cellules CD34⁺ par cytométrie de flux varient suivant la méthodologie utilisée. Les recommandations quantitatives basées sur les études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec prudence.; L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de CD34⁺ réinjectés et la rapidité de la récupération plaquettaire après la chimiothérapie à haute dose. La recommandation d'un rendement minimum de cellules CD34⁺ >= 2,0 x 10⁶/kg est basée sur l'expérience publiée dans la littérature, démontrant une reconstitution hématologique correcte. Il semble que des rendements en CD34⁺ supérieurs à cette norme soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.

Donneurs sains en vue d'une mobilisation de cellules souches progénitrices :: La mobilisation des CSP n'apporte aucun bénéfice direct aux donneurs sains et doit être envisagée uniquement dans le cadre de la transplantation allogénique de cellules souches.; La mobilisation des CSP ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques retenus pour le don de cellules souches. Une attention particulière doit être apportée aux valeurs hématologiques et aux maladies infectieuses.; L'innocuité et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.; Une thrombocytopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10⁹/l), consécutive à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses, a été observée chez 35 % des sujets étudiés. Parmi ces sujets, deux cas rapportés de numération plaquettaire < 50 x 10⁹/l ont été attribués à la procédure de cytaphérèse. Si plus d'une cytaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être portée aux donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 x 10⁹/l avant la cytaphérèse ; en général, celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 x 10⁹/l.; La cytaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou présentant des anomalies connues de l'hémostase.; L'administration de filgrastim doit être arrêtée ou la posologie diminuée si le nombre de leucocytes dépasse 70 x 10⁹/l.; Les donneurs ayant reçu du G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux.; Des modifications cytogénétiques transitoires ont été observées chez les donneurs sains suite à l'utilisation de G-CSF. La signification de ces changements est inconnue.; Un suivi à long terme des données de tolérance des donneurs est en cours. Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque don de cellules souches fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillance systématiques par les centres de cytaphérèse pendant au moins 10 ans afin d'assurer le suivi de la tolérance à long terme.; Après l'administration de G-CSF chez les donneurs sains et chez les patients, des cas fréquents mais généralement asymptomatiques d'une augmentation du volume de la rate, ainsi que de très rares cas de rupture splénique, ont été observés. Certains cas de rupture splénique ont présenté une issue fatale. Par conséquent, une surveillance clinique du volume de la rate doit être instituée (par exemple, examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l'épaule.; Chez les donneurs sains, des événements indésirables pulmonaires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltrations pulmonaires, dyspnée et hypoxie) ont été signalés dans de très rares cas après la commercialisation. En cas d'événement indésirable pulmonaire suspecté ou confirmé, l'arrêt du traitement par le filgrastim doit être envisagé et des soins médicaux appropriés doivent être prodigués.

Receveurs de CSP allogéniques obtenues après mobilisation par le filgrastim :: Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le système immunitaire du receveur peuvent être associées à un risque accru et chronique de réaction du greffon contre l'hôte, en comparaison avec la greffe de moelle osseuse.

Neutropénie chronique sévère (NCS) :

Numération sanguine :: La numération des plaquettes doit être surveillée de près, en particulier au cours des premières semaines de traitement par le filgrastim. Un arrêt intermittent du traitement ou une réduction de la dose de filgrastim doivent être envisagés chez les patients qui développent une thrombocytopénie (c'est-à-dire un niveau de plaquettes régulièrement < 100 000/mm³).; D'autres modifications de la numération sanguine peuvent apparaître, notamment une anémie ou des augmentations transitoires des précurseurs myéloïdes. Une surveillance étroite de la numération sanguine est donc requise.

Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique :: Avant d'établir un diagnostic de neutropénie chronique sévère, il faut veiller particulièrement à distinguer cette affection d'autres dérèglements hématologiques comme l'anémie médullaire, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Une numération-formule sanguine avec numération plaquettaire ainsi qu'un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés avant le traitement.; De rares cas (environ 3 %) de syndromes myélodysplasiques (SMD) ou de leucémies ont été observés lors des études cliniques chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère traités par le filgrastim. Ces observations n'ont été faites que dans les cas de neutropénie congénitale. Cependant, les SMD et leucémies sont des complications naturelles de la maladie et la relation avec le traitement par filgrastim est incertaine. Un sous-ensemble d'environ 12 % des patients dont la formule cytogénétique était initialement normale a développé des anomalies, dont la monosomie 7, au cours des évaluations de routine. Si des patients atteints de neutropénie chronique sévère développent des anomalies cytogénétiques, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement doivent être pesés avec soin ; le filgrastim devra être arrêté en cas de survenue d'un syndrome myélodysplasique ou d'une leucémie. On ignore encore si le traitement à long terme des patients atteints de neutropénie chronique sévère favorise l'apparition d'anomalies cytogénétiques, d'un SMD ou d'une transformation leucémique. Il est recommandé de pratiquer un myélogramme et un caryotype chez les patients à intervalles réguliers (environ une fois par an).

Autres précautions particulières :: Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales, doivent être écartées.; La splénomégalie est un effet direct du traitement par le filgrastim. Chez 31 % des patients étudiés, une splénomégalie palpable a été notée. Des augmentations de volume, mesurées par radiographie, sont apparues de façon précoce lors du traitement par le filgrastim et ont évolué vers un plateau. La réduction de la dose a permis un ralentissement ou un arrêt de l'évolution de la splénomégalie et chez 3 % des patients, une splénectomie a été nécessaire. La palpation abdominale est une méthode suffisante pour rechercher une augmentation anormale du volume splénique et doit être pratiquée régulièrement.; Des hématuries/protéinuries peuvent survenir chez quelques patients. Des analyses d'urines doivent être effectuées régulièrement afin de les déceler.; L'innocuité et l'efficacité chez le nouveau-né et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.

Infection par le VIH :

Numération sanguine :: Le taux de PNN doit être étroitement surveillé, en particulier au cours des premières semaines du traitement par le filgrastim. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec dès le début une forte augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles. Il est recommandé de surveiller le taux de PNN quotidiennement au cours des 2 à 3 premiers jours du traitement par le filgrastim. Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis une fois par semaine ou une semaine sur deux, durant la poursuite du traitement. Au cours de l'administration intermittente des doses de 30 MU/jour (300µg/jour) de filgrastim, on peut observer des fluctuations importantes du taux des PNN. Afin de déterminer le nadir du taux de PNN du patient, il est recommandé de procéder à une numération des PNN, immédiatement avant l'administration du filgrastim.

Risques liés à l'administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs :: Le filgrastim ne prévient pas la thrombocytopénie et l'anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Du fait de la possibilité d'administrer des doses ou des associations plus importantes de ces médicaments avec un traitement par le filgrastim, les risques de thrombocytopénie et d'anémie peuvent être majorés. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée (voir ci-dessus).

Myélosuppression due aux infections opportunistes et aux affections malignes :: Les infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou les affections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuvent également provoquer une neutropénie. Chez les patients porteurs d'une atteinte médullaire infectieuse ou maligne, il est indiqué de traiter spécifiquement la pathologie sous-jacente, en plus de l'administration de filgrastim pour le traitement de la neutropénie. Les effets du filgrastim sur la neutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant la moelle osseuse n'ont pas été déterminés avec précision.

Autres précautions particulières :: Après administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF), de rares cas d'effets indésirables pulmonaires ont été rapportés, en particulier des pneumonies interstitielles (cf Effets indésirables). Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des antécédents récents d'infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L'apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction pulmonaire, peuvent être des signes préliminaires d'un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS). Dans de telles circonstances, le filgrastim doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.; Il est souhaitable d'assurer une surveillance de la densité osseuse chez les patients ayant un terrain ostéoporotique et dont le traitement par le filgrastim est prévu pour une durée supérieure à 6 mois.; Des crises drépanocytaires, parfois fatales, ont été rapportées lors de l'utilisation de filgrastim chez des sujets atteints d'anémie falciforme. Chez ces patients, le filgrastim devra être utilisé avec prudence et uniquement après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque.; L'augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteurs de croissance a été associée à des variations transitoires observables de la scintigraphie osseuse. Celles-ci doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse.

Excipients :: Zarzio contient du sorbitol. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une maladie héréditaire rare d'intolérance au fructose.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
L'innocuité et l'efficacité de l'administration de filgrastim et d'une chimiothérapie myélosuppressive cytotoxique n'ont pas été formellement établies. L'utilisation du filgrastim n'est pas recommandée dans la période de 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie myélosuppressive cytotoxique, en raison de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. En cas de traitement concomitant par le filgrastim et le 5-fluorouracile, des données préliminaires observées chez un petit nombre de patients indiquent une augmentation possible de la sévérité de la neutropénie.
Les possibles interactions avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n'ont pas été étudiées au cours des essais cliniques.
Le lithium favorisant le relargage des neutrophiles, il est possible qu'il potentialise l'effet de filgrastim. Bien que cette association n'ait pas été spécifiquement étudiée, aucun effet indésirable dû à cette interaction n'a été mis en évidence.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire du filgrastim chez des femmes enceintes. Des études chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène du filgrastim. Chez le lapin, une augmentation du nombre d'avortements spontanés a été observée, mais aucune malformation n'a été constatée.
En cas de grossesse, le bénéfice thérapeutique attendu devra donc être estimé au regard du risque potentiel pour le foetus.
En l'absence de données sur le passage du produit dans le lait maternel humain, il est recommandé de ne pas utiliser le filgrastim chez la femme qui allaite.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Le filgrastim n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables attribuables au filgrastim les plus fréquemment rapportés sont des douleurs osseuses légères à modérés, survenant chez plus de 10 % des patients. Les douleurs osseuses sont habituellement contrôlées par l'administration d'antalgiques standard.
Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de système d'organe. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables survenus lors des essais cliniques chez les patients atteints de cancer :

Affections du système immunitaire :

Très rare : réactions de type allergique^*, incluant anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, oedème de Quincke, dyspnée et hypotension.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : hypotension (transitoire).
Rare : troubles vasculaires^*, notamment des syndromes veino-occlusifs et des modifications des volumes hydriques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très rare : oedème pulmonaire^*, pneumonie interstitielle^*, infiltrations pulmonaires^*.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané :

Très rare : syndrome de Sweet^*, vascularites cutanées.

Affections musculosquelettiques, systémiques et osseuses :

Très fréquent : douleurs musculosquelettiques (légères ou modérées).
Fréquent : douleurs musculosquelettiques (sévères).
Très rare : poussées de polyarthrite rhumatoïde.

Affections du rein et des voies urinaires :

Très rare : troubles de la miction (principalement dysurie).

Investigations :

Très fréquent : élévation des phosphatases alcalines, du taux de lactate déshydrogénase (LDH), de la gamma-glutamyltransférase (gamma-GT) et de l'uricémie (réversible, dose-dépendante, légère ou modérée).

Effets indésirables survenus lors des essais cliniques chez les donneurs sains en vue d'une mobilisation des CSP :

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : réaction allergique sévère (anaphylaxie, oedème de Quincke, urticaire, éruption cutanée).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : hyperleucocytose (leucocytes > 50 x 10⁹/l), thrombocytopénie (plaquettes < 100 x 10⁹/l ; transitoire).
Fréquent : splénomégalie (généralement asymptomatique, aussi chez les patients).
Peu fréquent : troubles spléniques.
Très rare : rupture splénique (aussi chez les patients).

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très rare : hémoptysie^*, hémorragie pulmonaire^*, infiltrations pulmonaires^*, dyspnée^*, hypoxie^*.

Affections musculosquelettiques, systémiques et osseuses :

Très fréquent : douleurs osseuses (légères à modérées, transitoires).
Peu fréquent : poussées de polyarthrite rhumatoïde et crise de symptômes arthritiques.

Investigations :

Fréquent : élévation des phosphatases alcalines et du taux de LDH (transitoire, mineure).
Peu fréquent : élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) hyperuricémie (transitoire, mineure).

Effets indésirables survenus lors des essais cliniques chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : anémie, splénomégalie (peut être évolutive dans une minorité de cas).
Fréquent : thrombocytopénie.
Peu fréquent : troubles spléniques.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : épistaxis.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : diarrhées.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : hépatomégalie.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané :

Fréquent : vascularite cutanée (au cours d'un traitement au long court), alopécie, éruption cutanée.

Affections musculosquelettiques, systémiques et osseuses :

Très fréquent : douleurs musculosquelettiques générales, douleurs osseuses.
Fréquent : ostéoporose, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : hématurie, protéinurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : douleur au site d'injection.

Investigations :

Très fréquent : élévation des phosphatases alcalines, du taux de LDH et de l'uricémie (transitoire), diminution de la glycémie (transitoire, modérée).

Effets indésirables survenus lors des essais cliniques chez les patients infectés par le VIH :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : troubles spléniques, splénomégalie^*.

Affections musculosquelettiques, systémiques et osseuses :

Très fréquent : douleurs osseuses (légères à modérées).

^* Voir ci-dessous.

Lors des essais cliniques randomisés contrôlés par placebo, le filgrastim n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie cytotoxique, rapportés à la même fréquence chez les patients traités par filgrastim/chimiothérapie et chez ceux traités par placebo/chimiothérapie : nausées et vomissements, alopécie, diarrhée, asthénie, anorexie, mucite, céphalées, toux, éruption cutanée, douleurs thoraciques, faiblesse généralisée, maux de gorge, constipation et douleurs non spécifiées.
Des réactions allergiques sont survenues lors de l'administration initiale ou de la poursuite du traitement chez les patients traités par le filgrastim. En général, les cas rapportés ont été plus fréquents après une administration par voie intraveineuse. Dans certains cas, la réadministration du produit a entraîné la réapparition des symptômes, suggérant ainsi une relation de cause à effet. Le traitement par le filgrastim doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave.
Des perturbations vasculaires ont été rapportées chez les patients recevant une chimiothérapie à haute dose suivie d'une autogreffe de moelle. La relation de causalité entre le filgrastim et la survenue de ces troubles n'a pas été établie.
Des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés. Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS) pouvant entraîner une issue fatale (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
La survenue d'un syndrome de Sweet (dermatose neutrophile fébrile aiguë) a été rapportée occasionnellement chez des patients atteints de cancer. Cependant, un pourcentage significatif des patients concernés étant atteints de leucémie, pathologie connue pour être associée au syndrome de Sweet, une relation causale avec le filgrastim n'a pas été établie.
Des cas isolés de crises drépanocytaires ont été rapportés chez des patients atteints d'anémie falciforme (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). La fréquence n'est pas connue.
Tous les cas rapportés de splénomégalies survenues chez des patients infectés par le VIH ont été légers à modérés à l'examen clinique et d'évolution favorable ; aucun patient n'a présenté d'hypersplénomégalie ou n'a subi une splénectomie. On observe fréquemment une splénomégalie chez les patients infectés par le VIH et, à des degrés divers, chez la plupart des patients atteints du sida ; la relation avec le traitement par le filgrastim n'est par conséquent pas clairement établie.

Immunogénicité :: Au cours de 4 essais cliniques, aucun volontaire sain ou patient traité par Zarzio n'a développé d'anticorps anti-rhG-CSF (liants ou neutralisants).

SURDOSAGE

Les effets d'un surdosage du filgrastim n'ont pas été établis.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : facteur de croissance leucocytaire (code ATC : L03AA02).

Le G-CSF est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Zarzio, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes en 24 heures. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales. Certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées, comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50 % en 1 à 2 jours et se normalise dans un délai de 1 à 7 jours. Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines disposant de récepteurs spécifiques au G-CSF. En conséquence, il a été mis en évidence que le G-CSF induit les fonctions des cellules endothéliales associées à l'angiogenèse. En outre, il a été montré que le G-CSF augmente la migration des neutrophiles à travers l'endothélium vasculaire.

Utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique :: L'utilisation du filgrastim chez ces patients entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés. Le traitement par le filgrastim réduit significativement la durée des neutropénies fébriles, de l'utilisation d'antibiotiques et de l'hospitalisation après une chimiothérapie d'induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après une chimiothérapie myélosuppressive suivie d'une greffe de moelle. L'incidence de la fièvre et infections documentées n'a pas été réduite dans ces contextes. La durée de la fièvre n'a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie d'une greffe de moelle.

Administration du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie :

L'administration du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par cytaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée. L'injection de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.

Une étude rétrospective européenne évaluant l'utilisation de G-CSF à la suite d'une greffe de moelle osseuse allogénique chez des patients atteints de leucémie aiguë a indiqué un risque accru de RGCH, de mortalité associée au traitement (MAT), ainsi que de mortalité, lorsque le G-CSF était administré. Une étude internationale rétrospective distincte chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde et de leucémie chronique myéloïde n'a montré aucun effet sur le risque de RGCH, MAT et mortalité. Une méta-analyse d'études portant sur des allogreffes, incluant les résultats de 9 études prospectives randomisées, 8 études rétrospectives et 1 étude cas-témoin, n'a détecté aucun effet sur le risque de RGCH aiguë, de RGCH chronique ou de mortalité précoce associée au traitement.

Risque Relatif (IC à 95 %) de RGCH et de MAT à la suite d'un traitement par G-CSF après greffe de moelle osseuse
Publication Période de l'étude [n]	RGCH de grade aigu II-IV	RGCH chronique	MAT
Méta-analyse (2003) 1986-2001^(a) [1198]	1,08 (0,87-1,33)	1,02 (0,82-1,26)	0,70 (0,38-1,31)
Étude européenne rétrospective (2004) 1992-2002^(b) [1789]	1,33 (1,08-1,64)	1,29 (1,02-1,61)	1,73 (1,30-2,32)
Étude internationale rétrospective (2006) 1995-2000^(b) [2110]	1,11 (0,86-1,42)	1,10 (0,86-1,39)	1,26 (0,95-1,67)

^(a) L'analyse comprend des études impliquant des greffes de moelle osseuse au cours de cette période ; dans certaines études, du GM-CSF a été utilisé.

^(b) L'analyse comprend des patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse au cours de cette période.

Utilisation du filgrastim pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de CSP :: Chez les donneurs sains, la dose de 1 MU/kg/jour (10 µg/kg/jour) administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de collecter chez la majorité des donneurs une quantité supérieure ou égale à 4 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg de MC du receveur après deux cytaphérèses.; Les receveurs de CSP allogéniques, obtenues après mobilisation par le filgrastim, ont une reconstitution hématologique significativement plus rapide avec, en particulier, un délai significativement plus court de récupération plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux recevant une greffe de moelle allogénique.

Utilisation du filgrastim chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) :: L'utilisation du filgrastim chez ces patients induit une augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.

Utilisation du filgrastim chez les patients infectés par le VIH :: L'utilisation du filgrastim chez ces patients maintient un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l'administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou autres traitements myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication virale du VIH n'a été mise en évidence.

PHARMACOCINÉTIQUE

Des études croisées randomisées, en double aveugle, à dose unique ou multiple, menées chez 146 volontaires sains ont montré que le profil pharmacocinétique de Zarzio est comparable à celui du produit de référence après administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse.

Absorption :: L'administration sous-cutanée d'une dose unique de 0,5 MU/kg (5 µg/kg) a conduit à une concentration sérique maximale (Cmax) après une tmax de 4,5 heures ± 0,9 (moyenne ± écart-type).

Distribution :: Le volume de distribution dans le sang est d'environ 150 ml/kg. Suite à l'administration sous-cutanée des doses recommandées, la concentration sérique s'est maintenue au-dessus de 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique du filgrastim, que le produit soit administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

Élimination :: L'élimination du filgrastim n'est pas linéaire en fonction de la dose ; la clairance sérique diminue lorsque les doses augmentent. Le filgrastim semble s'éliminer principalement par la clairance neutrophile-dépendante, laquelle est saturée aux doses plus élevées. Cependant, la clairance plasmatique augmente avec des doses répétées, tandis que le nombre de neutrophiles augmente. La demi-vie d'élimination sérique médiane (t_1/2) du filgrastim après administration sous-cutanée de doses uniques a été comprise entre 2,7 heures (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) et 5,7 heures (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) et a atteint 8,5 à 14 heures respectivement après 7 jours de traitement.; Après administration de filgrastim en perfusion continue pendant une durée allant jusqu'à 28 jours, chez des patients en phase de récupération suite à une greffe de moelle osseuse autologue, aucun signe d'accumulation du médicament n'a été observé et les demi-vies d'élimination ont été comparables.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Aucune donnée préclinique pertinente n'est à ajouter pour le prescripteur à ce qui est déjà décrit dans les autres rubriques du résumé des caractéristiques du produit.

INCOMPATIBILITÉS

Zarzio ne doit pas être dilué dans des solutions salines.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

Le filgrastim dilué peut s'adsorber sur les matériaux en verre ou en plastique sauf lorsqu'il est dilué comme mentionné en rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

CONDITIONS DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Après dilution :: La stabilité physicochimique de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation du produit sont sous la seule responsabilité de l'utilisateur ; la durée de conservation ne doit normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à moins que la reconstitution ait été effectuée sous conditions aseptiques validées et contrôlées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Avant toute utilisation, la solution doit être contrôlée visuellement. Seules les solutions limpides et dépourvues de particules peuvent être utilisées. Une exposition accidentelle à la congélation n'affecte pas la stabilité de Zarzio.

Zarzio ne contient aucun conservateur. Du fait du risque de contamination microbienne, les seringues préremplies de Zarzio sont exclusivement à usage unique.

Dilution préalable à l'administration (optionnelle) :: Si nécessaire, Zarzio peut être dilué dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %).; En aucun cas la concentration finale ne doit être < 0,2 MU/ml (2 µg/ml).; Pour les patients traités par le filgrastim dilué à des concentrations < 1,5 MU/ml (15 µg/ml), il faut ajouter de l'albumine sérique humaine (SAH) afin d'obtenir une concentration finale de 2 mg/ml.; Exemple : dans un volume d'injection final de 20 ml, il faut ajouter aux doses de filgrastim inférieures à 30 MU (300 µg) 0,2 ml d'albumine sérique humaine Ph Eur à 200 mg/ml (20 %).; Après dilution dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %), le filgrastim est compatible avec le verre et diverses matières plastiques, y compris le PVC, la polyoléfine (un copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène.

Utilisation de la seringue préremplie munie d'un dispositif de sécurité :: Le dispositif de sécurité de l'aiguille couvre l'aiguille après l'injection pour prévenir toute blessure. Le dispositif de sécurité n'affecte en rien le fonctionnement normal de la seringue. Appuyer doucement et régulièrement sur le piston jusqu'à ce que la dose entière ait été administrée et qu'il ne soit plus possible d'appuyer sur le piston. En maintenant une certaine pression sur le piston, retirer l'aiguille du patient. Le dispositif de sécurité couvrira l'aiguille dès que le piston sera relâché.

Élimination :: Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière trimestrielle.
AMM	EU/1/08/495/001 ; CIP 3400939354415 (2009, RCP rév 03.11.2010) 30 MU.
	EU/1/08/495/005 ; CIP 3400939354873 (2009, RCP rév 03.11.2010) 48 MU.


Prix :	95.83 euros (1 seringue solution à 30 MU).
	150.25 euros (1 seringue solution à 48 MU).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Sandoz GmbH, Biochemiestrasse 10, A-6250 Kundl, Autriche.

SANDOZ
49, av Georges-Pompidou
92593 Levallois-Perret cdx
Tél : 01 49 64 48 00
Info médic, pharmacovigilance et service client :
Tél (n° Vert) : 08 00 45 57 99
Site web : http://www.sandoz.fr

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