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DORIBAX®

doripénem

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (cristalline ; blanche à légèrement jaunâtre blanc cassé) pour solution pour perfusion à 250 mg et à 500 mg : Flacons de 20 ml, boîtes de 10.

COMPOSITION

	p flacon
Doripénem (DCI) monohydrate exprimé en doripénem	250 mg
ou	500 mg

INDICATIONS

Doribax est indiqué chez l'adulte pour le traitement des infections suivantes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie) :

Pneumonies nosocomiales (incluant les pneumonies acquises sous ventilation mécanique).
Infections intra-abdominales compliquées.
Infections des voies urinaires compliquées

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :
Les posologies recommandées ainsi que les modalités d'administration en fonction du type d'infection sont présentées ci-dessous :

Pneumonies nosocomiales, incluant les pneumonies acquises sous ventilation mécanique :
Dose : 500 mg.
Fréquence : toutes les 8 heures.
Durée de la perfusion : 1 ou 4 heures^*.
Infections intra-abdominales compliquées :
Dose : 500 mg.
Fréquence : toutes les 8 heures.
Durée de la perfusion : 1 heure.
Infections des voies urinaires compliquées, incluant les pyélonéphrites :
Dose : 500 mg.
Fréquence : toutes les 8 heures.
Durée de la perfusion : 1 heure.

^* Sur la base principalement de considérations de pharmacocinétique-pharmacodynamie, une perfusion de 4 heures peut être plus appropriée pour le traitement des infections dues à des agents pathogènes de sensibilité diminuée (cf Pharmacodynamie). Ce schéma posologique doit être aussi pris en compte dans le traitement des infections particulièrement sévères.

Pour la péremption des solutions pour perfusion, cf Modalités de conservation.

La durée du traitement par doripénem est habituellement de 5 à 14 jours et dépend de la gravité de l'infection, du site d'infection et de la réponse clinique du patient. Le doripénem a été administré jusqu'à 14 jours dans les études cliniques, et la sécurité d'emploi pour des durées de traitement plus longues n'a pas été établie. Après avoir débuté le traitement par doripénem en administration intraveineuse, un relais par un antibiotique approprié administré par voie orale est possible dès qu'une amélioration clinique est constatée.

Posologie chez les enfants :: Doribax est déconseillé chez les enfants de moins de 18 ans en raison d'un manque de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.

Posologie chez les insuffisants rénaux :: Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (c'est-à-dire clairance de la créatinine [ClCr] entre 51-79 ml/min). Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min), Doribax doit être administré à la dose de 250 mg toutes les 8 heures (cf Modalités de manipulation et d'élimination). Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min), Doribax doit être administré à la dose de 250 mg toutes les 12 heures (cf Modalités de manipulation et d'élimination). En raison de données cliniques limitées et d'une augmentation attendue de l'exposition au doripénem et de son métabolite, Doribax doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (cf Pharmacocinétique).

Posologie chez les patients dialysés :: Doribax est hémodialysable ; toutefois, il n'y a pas suffisamment de données pour qu'il soit possible d'émettre des recommandations sur l'adaptation de la posologie chez les patients en dialyse. Par conséquent, Doribax est déconseillé chez les patients en dialyse (cf Pharmacocinétique).

Posologie chez les patients âgés (>= 65 ans) :: Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés, sauf en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (cf Posologie et Mode d'administration chez les insuffisants rénaux ci-dessus, et Pharmacocinétique).

Posologie chez les insuffisants hépatiques :: Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Mode d'administration :

Doribax doit être reconstitué puis dilué (cf Modalités de manipulation et d'élimination) avant d'être administré en perfusion intraveineuse sur une période de 1 ou 4 heures.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active.
Hypersensibilité à tout autre agent antibactérien de la classe des carbapénèmes.
Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée grave) à tout autre antibiotique de la famille des bêtalactamines (par exemple pénicillines ou céphalosporines).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par bêtalactamines. Avant de débuter un traitement par Doribax, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réactions d'hypersensibilité à d'autres substances actives de cette classe ou à des antibiotiques de la famille des bêtalactamines. Doribax doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant de tels antécédents. En cas d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité à Doribax, le traitement doit être interrompu immédiatement et les mesures qui s'imposent doivent être mises en place. Toute réaction d'hypersensibilité aiguë (anaphylactique) grave nécessite l'instauration immédiate d'un traitement d'urgence.
Des crises convulsives ont été rapportées peu fréquemment au cours d'un traitement avec d'autres carbapénèmes.
Des cas de colite pseudomembraneuse due à Clostridium difficile, dont la sévérité peut varier d'une forme mineure jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital, ont été rapportés avec Doribax. Ce diagnostic doit être envisagé chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'administration de Doribax (cf Effets indésirables).
L'administration de doripénem, comme d'autres antibiotiques, a été associée à l'émergence et à la sélection de souches bactériennes de sensibilité diminuée. Les patients doivent être surveillés avec attention pendant le traitement. En cas de surinfection, des mesures appropriées doivent être prises. Une utilisation prolongée de Doribax doit être évitée.
L'utilisation concomitante du doripénem et de l'acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée (cf Interactions).
Lorsque Doribax a été utilisé expérimentalement en inhalation, des pneumopathies inflammatoires sont survenues. En conséquence, Doribax ne doit pas être administré par voie inhalée.

Description des patients traités dans les études cliniques :: Dans deux essais cliniques menés dans les pneumonies nosocomiales (N = 979), 60 % des patients cliniquement évaluables et traités par Doribax présentaient une pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAV). Parmi ceux-ci, 50 % présentaient une PAV d'installation tardive (définie comme survenant après 5 jours sous ventilation mécanique), 54 % avaient un score APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) II > 15 et 32 % ont reçu des aminoglycosides en association (76 % pendant plus de 3 jours).; Dans deux essais cliniques menés dans les infections intra-abdominales compliquées (N = 962), le site anatomique d'infection le plus fréquent chez les patients traités par Doribax et pour lesquels une évaluation microbiologique a été possible, était l'appendice (62 %). Parmi ces patients, 51 % présentaient une péritonite généralisée à l'inclusion. Les autres sources d'infection comprenaient une perforation du côlon (20 %), une cholécystite compliquée (5 %) et des infections d'autres sites (14 %). Onze pour cent des patients avaient un score APACHE II > 10, 9,5 % avaient des infections postopératoires, 27 % des patients présentaient des abcès intra-abdominaux uniques ou multiples et 4 % présentaient une bactériémie concomitante à l'inclusion.; Dans deux essais cliniques menés dans les infections compliquées des voies urinaires (N = 1 179), 52 % des patients traités par Doribax pour lesquels une évaluation microbiologique a été possible présentaient une infection compliquée de l'appareil urinaire bas et 48 % une pyélonéphrite dont 16 % étaient compliqués. Dans l'ensemble, 54 % des patients avaient une complication persistante, 9 % présentaient une bactériémie concomitante et 23 % étaient infectés par un uropathogène résistant à la lévofloxacine à l'inclusion.; L'expérience chez les patients sévèrement immunodéprimés recevant un traitement immunosuppresseur, et chez les patients présentant une neutropénie sévère est limitée car ces populations ont été exclues des essais cliniques de phase 3.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Le doripénem est très peu ou pas métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP450). Compte tenu des études in vitro, le doripénem ne devrait pas inhiber ou induire les activités des CYP 450. En conséquence, aucune interaction médicamenteuse faisant intervenir les CYP450 n'est attendue (cf Pharmacocinétique).
L'association de doripénem et d'acide valproïque diminue fortement les concentrations d'acide valproïque, en dessous du seuil thérapeutique, exposant à des crises convulsives. Dans une étude d'interaction, les concentrations sériques d'acide valproïque ont été notablement diminuées (diminution de l'AUC de 63 %) suite à cette association. L'interaction est de survenue rapide. Étant donné que les patients n'ont reçu que quatre doses de doripénem, on ne peut pas exclure une majoration de cette baisse en acide valproïque lors de la poursuite du traitement par le doripénem. Des cas de diminution des concentrations d'acide valproïque ont été également rapportés lors de coadministration avec d'autres carbapénèmes, avec une baisse de 60 à 100 % sur deux jours environ. Par conséquent, une alternative à l'un des traitements, antibactérien ou anticonvulsivant, doit être envisagée.
Le probénécide est en compétition avec le doripénem pour la sécrétion tubulaire rénale et réduit la clairance rénale du doripénem. Dans une étude d'interaction, l'AUC moyenne du doripénem a augmenté de 75 % après une administration concomitante de probénécide. Par conséquent, la coadministration de probénécide et de Doribax est déconseillée. Une interaction avec d'autres médicaments éliminés par sécrétion tubulaire rénale ne peut pas être exclue.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Les données cliniques sur des grossesses exposées au doripénem sont limitées. Les études menées chez l'animal pour évaluer les effets du doripénem sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, la mise bas ou le développement post-natal, sont insuffisantes (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique humaine n'est pas connu ; Doribax ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
On ne sait pas si le doripénem est excrété dans le lait maternel humain. Une étude menée chez le rat a montré que le doripénem et son métabolite passent dans le lait. La décision de continuer ou d'interrompre l'allaitement, ou de continuer ou d'interrompre le traitement par Doribax doit être prise en évaluant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par Doribax pour la mère.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude relative aux effets de Doribax sur l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines n'a été menée. Compte tenu des effets indésirables rapportés, Doribax n'a probablement aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Chez les 3142 patients adultes (dont 1817 traités par Doribax) chez qui la sécurité d'emploi a été évaluée au cours des essais cliniques de phases 2 et 3, l'incidence des effets indésirables observés avec Doribax administré à 500 mg toutes les 8 heures a été de 32 %. Doribax a été arrêté pour cause d'effet indésirable chez 0,1 % de la totalité des patients. Les effets indésirables qui ont conduit à un arrêt du traitement par Doribax ont été les suivants : nausées (0,1 %), diarrhée (0,1 %), prurit (0,1 %), mycose vulvaire (0,1 %), élévation de l'activité des enzymes hépatiques (0,2 %) et éruption cutanée (0,2 %). Les effets indésirables les plus fréquents ont été des céphalées (10 %), des diarrhées (9 %) et des nausées (8 %).
Les effets indésirables rapportés durant les essais cliniques et depuis la commercialisation de Doribax sont répertoriés ci-dessous par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (de >= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (de >= 1/1000 à < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre de gravité décroissant.

Effets indésirables rapportés durant les essais cliniques et depuis la commercialisation de Doribax :

Infections et infestations :

Fréquent : candidose buccale, mycose vulvaire.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : thrombocytopénie, neutropénie.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Fréquence indéterminée : anaphylaxie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalée.

Affections vasculaires :

Fréquent : phlébite.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausée, diarrhée.
Peu fréquent : colite à Clostridium difficile (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : élévation de l'activité des enzymes hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : prurit, éruption cutanée.
Fréquence indéterminée : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson.

SURDOSAGE

Au cours d'une étude de phase 1 chez des sujets sains recevant 2 g de doripénèm en perfusion de 1 heure toutes les 8 heures pendant 10 à 14 jours, l'apparition d'éruptions cutanées était très fréquente (5 sujets sur 8). L'éruption cutanée disparaissait dans les 10 jours suivant l'arrêt de l'administration du doripénèm.
En cas de surdosage, l'administration de Doribax doit être interrompue et un traitement symptomatique donné jusqu'à complète élimination rénale. Doribax peut être éliminé par hémodialyse (cf Pharmacocinétique) ; toutefois, aucune information n'est disponible quant à l'utilisation de l'hémodialyse en traitement d'un surdosage.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, carbapénèmes (code ATC : J01DH04).

Mécanisme d'action :: Le doripénem est un agent antibactérien de synthèse de la classe des carbapénèmes.; Le doripénem exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi bactérienne. Le doripénem inactive plusieurs protéines liant les pénicillines (PLP), ce qui entraîne une inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire aboutissant à la mort de la cellule.; In vitro, le doripénem a montré sa faible capacité d'inhiber ou d'être inhibé par d'autres agents antibactériens. Une activité additive ou une faible synergie a été démontrée avec l'amikacine et la lévofloxacine pour Pseudomonas aeruginosa, et avec la daptomycine, le linézolide, la lévofloxacine et la vancomycine pour les bactéries à Gram positif.

Relation entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie :: Les études précliniques de pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) ont montré que, comme pour les autres agents antimicrobiens de la famille des bêtalactamines, le temps durant lequel la concentration plasmatique de doripénem dépasse la concentration minimale inhibitrice (%T>CMI) de la bactérie est le paramètre le mieux corrélé à l'efficacité. Les simulations de Monte Carlo à partir des résultats des antibiogrammes obtenus dans les essais de phase 3 et des données pharmacocinétiques de population ont indiqué que l'objectif d'obtention d'un %T>CMI d'au moins 35 % était atteint chez plus de 90 % des patients présentant une pneumonie nosocomiale, une infection compliquée des voies urinaires ou une infection intra-abdominale compliquée, quelle que soit la qualité de la fonction rénale.; Une durée de la perfusion en 4 heures optimise le %T>CMI pour une dose donnée, et c'est sur cette base que repose la recommandation d'administration de Doribax en perfusion de 4 heures chez les patients atteints d'une pneumonie nosocomiale, y compris les pneumonies acquises sous ventilation assistée. Chez les patients les plus sévèrement atteints ou présentant une altération de la réponse immune, une perfusion de 4 heures est mieux appropriée lorsque la CMI du doripénem pour les agents pathogènes en cause est vérifiée ou suspectée supérieure à 0,5 mg/l. L'objectif à atteindre est l'obtention de 50 % du T>CMI chez au moins 95 % des patients (cf Posologie et Mode d'administration). Les simulations de Monte Carlo sont en faveur de l'administration d'une dose de 500 mg perfusée en 4 heures toutes les 8 heures chez les sujets ayant une fonction rénale normale et infectés par des agents pathogènes présentant des CMI au doripénem <= 4 mg/l.

Mécanismes de résistance :: Les mécanismes de résistance bactérienne au doripénem comprennent un mécanisme d'inactivation de la substance active par des enzymes hydrolysant les carbapénèmes, la mutation ou l'acquisition d'une PLP, la diminution de la perméabilité de la membrane externe et les mécanismes d'efflux actif. Le doripénem n'est pas hydrolysé par la plupart des bêtalactamases, y compris par les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, à l'exception des rares bêtalactamases capables d'hydrolyser les carbapénèmes. Les espèces résistantes aux autres carbapénèmes expriment généralement une corésistance au doripénem. Les staphylocoques résistants à la méticilline doivent toujours être considérés comme résistants au doripénem. Comme d'autres agents antimicrobiens, y compris les carbapénèmes, le doripénem peut sélectionner des souches bactériennes résistantes.

Concentrations critiques :: Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes :; Non liée à l'espèce : S <= 1 mg/l et R > 4 mg/l.; Staphylocoques : déduite de la sensibilité à la méticilline.; Enterobacteriaceae : S <= 1 mg/l et R > 4 mg/l.; Acinetobacter spp : S <= 1 mg/l et R > 4 mg/l.; Pseudomonas spp : S <= 1 mg/l et R > 4 mg/l.; Streptococcus spp autres que Streptococcus pneumoniae : S <= 1 mg/l et R > 1 mg/l.; Streptococcus pneumoniae : S <= 1 mg/l et R > 1 mg/l.; Entérocoques : « cible non appropriée ».; Haemophilus spp : S <= 1 mg/l et R > 1 mg/l.; Neisseria gonorrhoeae : DI (données insuffisantes).; Anaérobies : S <= 1 mg/l et R > 1 mg/l.

Sensibilité :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Des foyers d'infections localisées dues à des micro-organismes résistants aux carbapénèmes ont été rapportés dans l'Union européenne. Les données fournies ci-dessous donnent une indication sur la sensibilité probable des micro-organismes au doripénem.

Espèces habituellement sensibles :

Aérobies à Gram positif : Enterococcus faecalis^*⁽¹⁾ , Staphylococcus aureus (seulement souches sensibles à la méticilline)^*⁽²⁾, staphylococcus spp (seulement souches sensibles à la méticilline)⁽²⁾ , Streptococcus pneumoniae^*, streptococcus spp.
Aérobies à Gram négatif : Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae^* , Haemophilus influenzae^*, Escherichia coli^*, Klebsiella pneumoniae^*, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis^*, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Salmonella spp, Serratia marcescens, shigella spp.
Anaérobies : Bacteroides fragilis^*, Bacteroides caccae^*, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis^*, Bacteroides thetaiotaomicron^*, Bacteroides vulgatus^*, Bilophila wadsworthia, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros^*, porphyromonas spp, prevotella spp, Sutterella wadsworthenis.

Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise >= 10 %) : Acinetobacter baumannii^*, acinetobacter spp, Burkholderia cepacia⁽¹⁾⁽³⁾, Pseudomonas aeruginosa^*.

Espèces naturellement résistantes :

Aérobies à Gram positif : Enterococcus faecium.
Aérobies à Gram négatif : Stenotrophomonas maltophila, legionella spp.

^* espèces pour lesquelles une activité a été démontrée dans les essais cliniques.

⁽¹⁾ espèces naturellement intermédiaires.

⁽²⁾ tous les staphylocoques résistants à la méticilline doivent être considérés comme résistants au doripénem.

⁽³⁾ espèces avec une prévalence de la résistance bactérienne acquise > 50 % dans un ou plusieurs états membres.

PHARMACOCINÉTIQUE

Dans les études menées chez des sujets sains traités par doripénem à 500 mg en perfusion de 1 heure, la Cmax et l'AUC0-infini moyennes ont été de l'ordre de 23 µg/ml et 36 µg x h/ml, respectivement. Dans les études menées chez les sujets sains traités par doripénem à 500 mg ou à 1 g en perfusion sur 4 heures, la Cmax et l'AUC0-infini moyennes ont été de l'ordre de 8 µg/ml et 17 µg/ml et de 34 µg x h/ml et 68 µg x h/ml, respectivement. Aucune accumulation du doripénem n'a été mise en évidence après plusieurs perfusions intraveineuses à la dose de 500 mg ou de 1 g administrées toutes les 8 heures pendant 7 à 10 jours chez des sujets à la fonction rénale normale.

Distribution :: Le taux moyen de fixation du doripénem aux protéines plasmatiques est de 8,1 % environ et est indépendant de la concentration plasmatique. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 16,8 l environ, ce qui est similaire au volume du liquide extracellulaire chez l'homme. Le doripénem est bien distribué dans plusieurs liquides et tissus de l'organisme, tels que dans le tissu utérin, le liquide rétropéritonéal, la prostate, la vésicule biliaire et l'urine.

Métabolisme :: Le métabolisme du doripénem en un métabolite à noyau ouvert microbiologiquement inactif se fait principalement sous l'action de la déshydropeptidase-I. Le doripénem est peu ou pas métabolisé par les cytochrome P450 (CYP450). Les études in vitro ont montré que le doripénem n'inhibe pas ou n'induit pas d'activités des isoformes du CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4.

Élimination :: Le doripénem est principalement éliminé sous forme inchangée par les reins. Chez des adultes jeunes et sains, la demi-vie d'élimination plasmatique terminale moyenne du doripénem est de 1 h environ et la clairance plasmatique est d'environ 15,9 l/heure. La clairance rénale moyenne est de 10,3 l/heure. L'importance de cette valeur, associée à la diminution significative de l'élimination du doripénem observée en cas de traitement concomitant avec le probénécide, suggère que le doripénem subit à la fois une filtration glomérulaire ainsi qu'une sécrétion et une réabsorption tubulaires. Chez des adultes jeunes et sains recevant une dose unique de 500 mg de Doribax, 71 % et 15 % de la dose a été récupérée dans l'urine respectivement sous forme inchangée et sous la forme de métabolite microbiologiquement inactif. Après l'administration d'une dose unique de 500 mg de doripénem radiomarqué chez des adultes jeunes et sains, moins de 1 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les fèces. La pharmacocinétique du doripénem est linéaire pour des doses allant de 500 mg à 2 g administrées en perfusion intraveineuse de 1 heure et pour des doses de 500 mg à 1 g administrées en perfusion intraveineuse de 4 heures.

Insuffisance rénale :: Après l'administration d'une dose unique de 500 mg de Doribax, l'AUC du doripénem a augmenté et a été multipliée par 1,6, 2,8 et 5,1, respectivement, chez des sujets atteints d'une insuffisance rénale légère (ClCr 51-79 ml/min), modérée (ClCr 31-50 ml/min) et sévère (ClCr <= 30 ml/min), par comparaison aux valeurs mesurées chez des sujets sains d'âge équivalent dont la fonction rénale était normale (ClCr > 80 ml/min). On s'attend à ce que l'AUC du métabolite à noyau ouvert microbiologiquement inactif soit considérablement augmentée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère comparativement aux sujets sains. Une adaptation de la posologie est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère (cf Posologie et Mode d'administration).; Par comparaison aux valeurs mesurées chez des sujets sains, les AUC du doripénem et du métabolite microbiologiquement inactif sont significativement augmentées chez les patients qui requièrent une hémodialyse. Chez six sujets à un stade d'insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse et ayant reçu une dose unique de 500 mg de doripénem en perfusion IV, la quantité de doripénem éliminée durant la séance d'hémodialyse de quatre heures a atteint 231 mg (46 % de la dose).

Insuffisance hépatique :: La pharmacocinétique du doripénem n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants hépatiques. Comme le doripénem ne semble pas subir un métabolisme hépatique, la pharmacocinétique de Doribax ne devrait pas être affectée par une altération de la fonction hépatique.

Patients âgés :: L'impact de l'âge sur la pharmacocinétique du doripénem a été évalué chez des sujets âgés sains des deux sexes (âge : 66-84 ans). Une élévation de 49 % de l'AUC du doripénem a été rapportée chez ces adultes âgés comparativement aux adultes jeunes. Cet effet a été principalement attribué à des modifications de la fonction rénale liées à l'âge. Aucune adaptation de la posologie n'est requise chez les patients âgés, sauf en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (cf Posologie et Mode d'administration).

Sexe :: L'effet du sexe sur la pharmacocinétique du doripénem a été évalué chez des sujets sains des deux sexes. L'AUC du doripénem a été 15 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Aucune adaptation de la dose en fonction du sexe n'est recommandée.

Race :: L'effet de la race sur la pharmacocinétique du doripénem a été examiné au moyen d'une analyse pharmacocinétique de population. Aucune différence significative n'a été observée d'un groupe à l'autre en ce qui concerne la clairance moyenne du doripénem, aucune adaptation de la posologie en fonction de la race n'est nécessaire.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Cependant, en raison du schéma des études de toxicité à doses répétées et des différences de pharmacocinétique chez les animaux et les hommes, il n'y a pas eu d'exposition continue des animaux au traitement dans ces études.

Aucune toxicité sur la reproduction n'a été observée lors des études réalisées chez les rats et les lapins. Cependant, la pertinence de ces études est limitée car ces essais ont été réalisés avec une dose journalière unique correspondant à moins d'un dixième de la durée d'exposition journalière des animaux au doripénem.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de conservation.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Conservation des solutions reconstituées :

Après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables ou une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %), la suspension de Doribax contenue dans le flacon peut être conservée jusqu'à 1 heure à une température ne dépassant pas 30 °C avant transfert et dilution dans la poche de perfusion.

Après dilution dans la poche de perfusion avec une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %) ou avec une solution de dextrose injectable à 50 mg/ml (5 %), les perfusions de Doribax conservées à température ambiante ou réfrigérées doivent être terminées dans les délais indiqués dans le tableau ci-dessous :

Intervalles de temps au bout desquels la reconstitution, la dilution et l'administration des solutions de Doribax pour perfusion doivent être terminées :
Solution pour perfusion	Solution conservée à température ambiante	Solution conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C)
Solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %)	12 heures	72 heures^*
Solution de dextrose injectable à 50 mg/ml (5 %) ⁽¹⁾	4 heures	24 heures ^*

^* Après sortie du réfrigérateur, les perfusions doivent être terminées dans l'intervalle de temps indiqué pour la stabilité à température ambiante, à condition que la durée totale de réfrigération, du retour à température ambiante et de la perfusion ne dépasse pas l'intervalle de temps indiqué pour la stabilité dans des conditions réfrigérées.

⁽¹⁾ La solution de dextrose injectable à 50 mg/ml (5 %) ne doit pas être utilisée pour des perfusions supérieures à une heure.

Les stabilités chimique et physique d'utilisation ont été démontrées pour les intervalles de temps et les solutions indiqués dans le tableau ci-dessus.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation du produit avant l'administration sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Chaque flacon est à usage unique.

Doribax est reconstitué puis dilué avant perfusion.

Préparation d'une dose de 250 mg de solution pour perfusion en utilisant le flacon de 250 mg :

Ajouter 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables ou de solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon de 250 mg et agiter celui-ci pour obtenir une suspension.
Inspecter visuellement la suspension pour vérifier qu'elle est exempte de matières étrangères.
Remarque : la suspension ne doit pas être perfusée directement.
Prélever la suspension en utilisant une seringue et une aiguille et l'ajouter dans une poche de perfusion contenant 50 ou 100 ml soit d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %), soit d'une solution de dextrose injectable à 50 mg/ml (5 %) et mélanger jusqu'à complète dissolution. Perfuser la totalité de cette solution pour administrer une dose de doripénèm de 250 mg.

Préparation d'une dose de 250 mg de solution pour perfusion en utilisant le flacon de 500 mg :

Ajouter 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables ou de solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon de 500 mg et agiter celui-ci pour obtenir une suspension.
Inspecter visuellement la suspension pour vérifier qu'elle est exempte de matières étrangères.
Remarque : la suspension ne doit pas être perfusée directement.
Prélever la suspension en utilisant une seringue et une aiguille et l'ajouter dans une poche de perfusion contenant 100 ml soit d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %), soit d'une solution de dextrose injectable à 50 mg/mL (5 %) et mélanger jusqu'à complète dissolution.
Retirer et jeter 55 ml de cette solution de la poche de perfusion. Perfuser la totalité de la solution restante pour administrer une dose de doripénem de 250 mg.

Préparation d'une dose de 500 mg de solution pour perfusion en utilisant le flacon de 500 mg :

Ajouter 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables ou de solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon de 500 mg et agiter celui-ci pour obtenir une suspension.
Inspecter visuellement la suspension pour vérifier qu'elle est exempte de matières étrangères.
Remarque : la suspension ne doit pas être perfusée directement.
Prélever la suspension en utilisant une seringue et une aiguille et l'ajouter dans une poche de perfusion contenant 100 ml soit d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %), soit d'une solution de dextrose injectable à 50 mg/ml (5 %) et mélanger jusqu'à complète dissolution. Perfuser la totalité de cette solution pour administrer une dose de doripénem de 500 mg.

Les solutions de Doribax pour perfusion sont des solutions limpides incolores à légèrement jaunes.

Les variations de couleurs dans cette gamme n'affectent pas l'activité du produit.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	EU/1/08/467/002 ; CIP 3400934711190 (2010, RCP rév 03.11.2010) 250 mg.
	EU/1/08/467/001 ; CIP 3400938735567 (RCP rév 03.11.2010) 500 mg.

Collect.

JANSSEN-CILAG
1, rue Camille-Desmoulins. TSA 91003
92787 Issy-les-Moulineaux cdx 9
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 25 50 75 E-mail : medisource@its.jnj.com

Liste Des Sections Les Plus Importantes :