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STELARA®

ustekinumab

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable SC (limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune clair) à 45 mg : Seringue préremplie de 0,5 ml à usage unique avec protège-aiguille en caoutchouc naturel (un dérivé du latex), boîte unitaire.
Solution injectable SC (limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune clair) à 90 mg : Seringue préremplie de 1 ml à usage unique avec protège-aiguille en caoutchouc naturel (un dérivé du latex), boîte unitaire.

COMPOSITION

	p seringue
Ustekinumab^* (DCI)	45 mg
ou	90 mg

Excipients : saccharose, L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine monohydraté, polysorbate 80, eau ppi. ^* Anticorps monoclonal IgG1kappa anti-interleukine (IL)-12/23 entièrement humain produit par une lignée cellulaire murine de myélome en utilisant une technique d'ADN recombinant.

INDICATIONS

Stelara est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l'adulte qui n'a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Stelara est destiné à une utilisation sous la responsabilité et la surveillance de médecins qualifiés en matière de diagnostic et de traitement du psoriasis.
Posologie :

La posologie recommandée de Stelara est une dose initiale de 45 mg administrée en sous-cutanée, suivie d'une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines.

L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.

Patient de poids > 100 kg :: Pour les patients ayant un poids > 100 kg, la dose initiale est de 90 mg administrée en sous-cutanée, suivie d'une dose de 90 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines. Chez ces patients, l'efficacité de la dose de 45 mg a également été démontrée. Cependant, la dose de 90 mg a montré une meilleure efficacité (cf Pharmacodynamie : tableau 1).

Sujet âgé (>= 65 ans) :: Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les sujets âgés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Enfant et adolescent (< 18 ans) :: En l'absence de données sur la sécurité, la tolérance et l'efficacité, Stelara ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins 18 ans.

Insuffisance rénale et hépatique :: Stelara n'a pas été étudié chez ces populations de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite.

Mode d'administration :

Stelara est destinée à l'injection sous-cutanée. Lorsque cela est possible, les sites où la peau présente du psoriasis ne doivent pas être utilisés comme sites d'injection.

Après une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients peuvent s'auto-injecter Stelara si leur médecin l'estime approprié. Cependant, le médecin doit assurer un suivi approprié des patients. Les patients doivent être informés de la nécessité d'injecter la totalité de Stelara selon les instructions mentionnées dans la notice. Des instructions détaillées pour l'administration sont mentionnées dans la notice.

Pour d'autres précautions particulières de préparation et de manipulation, cf Modalités de manipulation et d'élimination.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (cf Composition).
Infection évolutive sévère (par exemple une tuberculose active).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Infections :: L'ustekinumab peut potentiellement augmenter le risque d'infections et réactiver des infections latentes. Lors des études cliniques, de graves infections bactériennes, fongiques et virales ont été observées chez des patients recevant Stelara (cf Effets indésirables).; Des précautions doivent être prises avant l'utilisation de Stelara chez les patients présentant une infection chronique ou ayant des antécédents d'infections récurrentes (cf Contre-indications concernant les infections évolutives sévères).; Avant d'initier le traitement par Stelara, les patients doivent être dépistés pour la tuberculose. Stelara ne doit pas être donné à des patients présentant une tuberculose active (cf Contre-indications). Le traitement d'une tuberculose latente doit être initié avant l'administration de Stelara. Un traitement anti-tuberculeux doit également être envisagé avant l'initiation de Stelara chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active et pour lesquels le suivi d'un traitement adapté ne peut être confirmé. Les patients recevant Stelara doivent être étroitement surveillés pour dépister les signes et symptômes de tuberculose active pendant et après traitement.; Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d'une infection. Si un patient développe une infection grave, le patient devra être étroitement surveillé et Stelara ne devra pas être administré avant la guérison de l'infection.

Tumeurs malignes :: Les immunosuppresseurs comme l'ustekinumab sont susceptibles d'augmenter le risque de malignité. Certains patients qui ont reçu Stelara dans des études cliniques ont développé des tumeurs malignes cutanées et non cutanées (cf Effets indésirables).; Il n'existe pas d'étude chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes ou chez des patients qui ont continué leur traitement alors qu'ils avaient développé une tumeur maligne sous Stelara. En conséquence, des précautions doivent être prises lorsque l'on envisage un traitement de ces patients par Stelara.

Réactions d'hypersensibilité :: Des réactions allergiques graves ont été rapportées depuis la commercialisation, dans certains cas plusieurs jours après le traitement. Des anaphylaxies et angioedèmes sont survenus. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction allergique grave, l'administration de Stelara doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré (cf Effets indésirables).

Hypersensibilité au latex :: Le protège-aiguille de la seringue préremplie est fabriqué à partir de caoutchouc naturel (un dérivé du latex), qui peut provoquer des réactions allergiques chez les personnes allergiques au latex.

Vaccinations :: Il est recommandé que les vaccins vivants viraux et bactériens (tel que Bacille de Calmette-Guérin [BCG]) ne soient pas administrés de manière concomitante à Stelara. Aucune étude spécifique n'a été conduite chez des patients qui ont reçu récemment un traitement par un vaccin vivant viral ou bactérien. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission secondaire d'infection par vaccins vivants chez les patients recevant Stelara. Avant toute vaccination par un traitement vivant viral ou bactérien, le traitement par Stelara doit être arrêté au moins 15 semaines avant et peut être repris au moins 2 semaines après la vaccination. Les prescripteurs doivent consulter le résumé des caractéristiques du produit des vaccins spécifiques pour toute information supplémentaire ou conseils sur l'utilisation concomitante d'agents immunosuppresseurs après vaccination.; Les patients recevant Stelara peuvent recevoir de façon concomitante des vaccins inactivés ou non vivants.

Traitement immunosuppresseur concomitant :: La tolérance et l'efficacité de Stelara en association avec d'autres immunosuppresseurs, y compris des traitements biologiques, ou de la photothérapie n'ont pas été évaluées. Des précautions doivent être prises avant l'utilisation concomitante d'autres immunosuppresseurs avec Stelara ou lors du relais après d'autres immunosuppresseurs biologiques (cf Interactions).

Immunothérapie :: Stelara n'a pas été évalué chez des patients qui ont été désensibilisés pour leur allergie. On ne sait pas si Stelara peut interférer avec un traitement de désensibilisation pour allergie.

Populations spécifiques :: Sujets âgés (>= 65 ans) : chez les sujets âgés de 65 ans ou plus ayant reçu Stelara, aucune différence globale concernant l'efficacité, la tolérance et la sécurité n'a été observée en comparaison avec les sujets jeunes. De façon générale, en raison d'une incidence plus élevée d'infections dans la population âgée, la prudence doit être envisagée pendant le traitement des sujets âgés.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Dans l'analyse pharmacocinétique réalisée sur la population de patients des études de phase III, l'effet des médicaments le plus souvent utilisés chez des patients présentant un psoriasis (incluant paracétamol, ibuprofène, acide acétylsalicylique, metformine, atorvastatine, lévothyroxine) sur la pharmacocinétique de l'ustekinumab a été exploré. Il n'y a pas eu d'élément suggérant une interaction avec ces médicaments coadministrés. Cette analyse est fondée sur l'observation d'au moins 100 patients (> 5 % de la population étudiée) traités concomitamment par ces médicaments pendant au moins 90 % de la période étudiée.
Les vaccins vivants ne doivent pas être donnés de manière concomitante avec Stelara (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
La tolérance et l'efficacité de Stelara en association avec d'autres immunosuppresseurs, y compris traitements biologiques, ou la photothérapie n'ont pas été évaluées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'y a pas de donnée adaptée concernant l'utilisation de l'ustekinumab chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, l'accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser Stelara pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l'arrêt du traitement.

Allaitement :

On ne sait pas si l'ustekinumab est excrété dans le lait maternel humain. Des études effectuées chez l'animal ont montré une faible excrétion de l'ustekinumab dans le lait maternel. On ne sait pas si l'ustekinumab passe dans la circulation systémique après son ingestion. A cause du risque potentiel d'effets délétères de l'ustekinumab chez les enfants allaités, l'arrêt de l'allaitement pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l'arrêt du traitement ou l'arrêt du traitement par Stelara doivent être réévalués, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement par Stelara pour la femme.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les données sur la tolérance de l'ustekinumab rapportées ci-dessous sont issues de 3 études incluant 2266 patients dont 1970 patients traités par ustekinumab pendant au moins 6 mois, 1285 pendant au moins 1 an et 373 pendant au moins 18 mois.
Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés :

infections graves,
tumeurs malignes.

Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques dans le psoriasis avec l'ustekinumab étaient la rhinopharyngite et les infections des voies respiratoires supérieures. La plupart étaient légers et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement à l'étude.
La liste ci-dessous résume les effets indésirables survenus au cours des études cliniques dans le psoriasis et ceux rapportés depuis la commercialisation. Les effets indésirables sont classés par système organe classe et par fréquence en utilisant les catégories suivantes : Très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations :

Très fréquent : infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite.
Fréquent : cellulite, infection virale des voies respiratoires supérieures.

Troubles du système immunitaire :

Fréquent : réactions d'hypersensibilité (incluant rash, urticaire).
Rare : réactions allergiques graves (incluant anaphylaxie, angioedème).

Affections psychiatriques :

Fréquent : dépression.

Affections du système nerveux :

Fréquent : vertiges, céphalée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, congestion nasale.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : prurit.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : douleur du dos, myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : fatigue, érythème au site d'injection.
Peu fréquent : réactions au site d'injection (y compris douleur, gonflement, prurit, induration, hémorragie, ecchymose et irritation).

Infections :: Dans les études contrôlées chez des patients atteints de psoriasis, le taux d'infections ou infections graves a été similaire entre le groupe de patients traités par l'ustekinumab et celui recevant le placebo. Dans les phases contrôlées versus placebo des études cliniques chez les patients présentant un psoriasis, le taux d'infections a été de 1,39 par patient-année dans le groupe de l'ustekinumab et de 1,21 dans le groupe placebo. La fréquence des infections graves a été de 0,01 par patient-année dans le groupe de l'ustekinumab (5 infections graves chez 407 patient-années) et de 0,02 dans le groupe placebo (3 infections graves chez 177 patient-années) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.; Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, concernant les patients traités par l'ustekinumab, la fréquence des infections a été de 1,24 par patient-année et celle des infections graves de 0,01 par patient-année (24 infections graves chez 2251 patient-années) ; les infections graves rapportées comprenaient des cellulites, diverticulites, ostéomyélites, infections virales, gastroentérites, pneumonies et infections des voies urinaires.; Dans les études cliniques, les patients présentant une tuberculose latente traitée de manière concomitante par l'isoniazide n'ont pas développé de tuberculose.

Tumeurs malignes :: Dans les phases contrôlées versus placebo des études cliniques sur le psoriasis, l'incidence des tumeurs malignes à l'exception des cancers cutanés non mélanomateux a été de 0,25 pour 100 patient-années dans le groupe de patients ustekinumab (1 patient sur 406 patient-années) versus 0,57 dans le groupe placebo (1 patient sur 177 patient-années). L'incidence des cancers cutanés non mélanomateux a été de 0,74 par 100 patient-années dans le groupe traité par l'ustekinumab (3 patients sur 406 patient-années) et de 1,13 dans le groupe placebo (2 patients sur 176 patient-années).; Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, l'incidence des tumeurs malignes excluant les cancers cutanés non mélanomateux a été de 0,36 pour 100 patient-années dans le groupe ustekinumab (8 patients sur 2249 patient-années). Les tumeurs malignes rapportées comprenaient des cancers du sein, du côlon, de la tête et du cou, du rein, de la prostate et de la thyroïde. Le taux de survenue des tumeurs malignes rapportées chez les patients traités par l'ustekinumab a été comparable à celui attendu dans la population générale (ratio standardisé d'incidence = 0,68 [intervalle de confiance à 95 % : 0,29-1,34]). L'incidence des cancers cutanés non mélanomateux était de 0,80 pour 100 patient-années dans le groupe ustekinumab (18 patients sur 2245 patient-années) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Réactions d'hypersensibilité :: Dans les études cliniques de l'ustekinumab, des rash et des urticaires ont été observés chez < 2 % des patients.

Immunogénicité :: Environ 5 % des patients traités par l'ustekinumab ont développé des anticorps dirigés contre l'ustekinumab, en général à faible concentration. Aucune corrélation apparente n'a été observée entre le développement de ces anticorps et les réactions au site d'injection. La réponse au traitement tendait à être plus faible chez les patients présentant des anticorps dirigés contre l'ustekinumab ; cependant, la présence d'anticorps ne préjuge pas de la réponse clinique.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
Des doses uniques allant jusqu'à 4,5 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse au cours des études cliniques sans qu'une dose limite toxique n'ait été observée. En cas de surdosage, il est recommandé que le patient soit surveillé afin de dépister tout signe ou symptôme évoquant des effets indésirables et qu'un traitement symptomatique approprié soit immédiatement instauré.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs d'interleukine (code ATC : L04AC05).

Mécanisme d'action :: L'ustekinumab est un anticorps monoclonal IgG1kappa entièrement humain qui se lie avec une forte affinité et spécificité à la sous-unité protéique p40 des cytokines humaines IL-12 et IL-23. L'ustekinumab inhibe l'activité de l'IL-12 et de l'IL-23 en empêchant ces cytokines de se lier à leur récepteur protéique IL-12Rß1 exprimé à la surface de cellules immunitaires. L'ustekinumab ne peut pas se lier à l'IL-12 ou à l'IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rß1. Il est donc peu probable que l'ustekinumab contribue à la cytotoxicité des cellules porteuses du récepteur médiée par le complément ou par les anticorps. IL-12 et IL-23 sont des cytokines hétérodimériques sécrétées par des cellules présentatrices d'antigènes activées telles que les macrophages et les cellules dendritiques. IL-12 et IL-23 participent à la fonction immunitaire en contribuant à l'activation de cellules natural killer (NK) et à la différenciation et l'activation des lymphocytes T CD4+. Cependant, un trouble de régulation des IL-12 et IL-23 est associé à des maladies à médiation immunitaire telles que le psoriasis. L'ustekinumab inhibe l'action des IL-12 et IL-23 dans l'activation des cellules immunitaires telles que l'activation de signaux intracellulaires ou encore des sécrétions de cytokines. En conséquence, l'ustekinumab pourrait stopper les signaux et les cascades cytokiniques qui jouent un rôle important dans la pathologie psoriasique.

Efficacité clinique :

La tolérance et l'efficacité de l'ustekinumab ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle versus placebo chez 1996 patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un autre traitement systémique. De plus, une étude randomisée, simple aveugle investigateur, versus traitement actif a comparé l'ustekinumab et l'étanercept chez des patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère, qui n'avaient pas répondu, ou qui présentaient une contre-indication, ou qui étaient intolérants à la ciclosporine, au méthotrexate ou la puvathérapie.

L'étude Psoriasis 1 (PHOENIX 1) a porté sur 766 patients. 53 % de ces patients n'ont pas répondu, étaient intolérants, ou avaient une contre-indication à un autre traitement systémique. Les patients randomisés dans le groupe ustekinumab ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux semaines 0 et 4 puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu l'ustekinumab (45 mg ou 90 mg) aux semaines 12 et 16 puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés initialement dans le groupe ustekinumab qui ont présenté une réponse PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à l'inclusion d'au moins 75 % du score PASI : Psoriasis Area and Severity Index) aux semaines 28 et 40 ont été à nouveau randomisés pour recevoir l'ustekinumab toutes les 12 semaines ou un placebo (c'est-à-dire arrêt du traitement actif). Les patients qui ont été rerandomisés pour recevoir un placebo à la semaine 40 ont reçu à nouveau le traitement par l'ustekinumab à la posologie d'origine lorsqu'ils atteignaient une baisse d'au moins 50 % de l'amélioration de leur score PASI obtenue à la semaine 40. Tous les patients ont été suivis jusqu'à plus de 76 semaines après la première administration du traitement à l'étude.

L'étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2) a porté sur 1230 patients. 61 % de ces patients ne répondaient pas, étaient intolérants, ou avaient une contre-indication à un autre traitement systémique. Les patients randomisés dans le groupe ustekinumab ont reçu des doses de 45 mg ou 90 mg aux semaines 0 et 4 suivies par une dose supplémentaire à la semaine 16. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont effectué un cross-over pour recevoir l'ustekinumab (45 mg ou 90 mg) aux semaines 12 et 16. Tous les patients ont été suivis jusqu'à plus de 52 semaines après la première administration du traitement à l'étude.

L'étude Psoriasis 3 (ACCEPT) a porté sur 903 patients présentant un psoriasis modéré à sévère, qui n'avaient pas répondu, ou qui présentaient une contre-indication, ou qui étaient intolérants à un autre traitement systémique, et a comparé l'efficacité de l'ustekinumab à celle de l'étanercept et a évalué la tolérance de l'ustekinumab et celle de l'étanercept. Pendant les 12 semaines versus traitement actif , les patients étaient randomisés pour recevoir l'étanercept (50 mg deux fois par semaine), l'ustekinumab 45 mg aux semaines 0 et 4, ou l'ustekinumab 90 mg aux semaines 0 et 4.

Les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient en général similaires pour tous les groupes traités dans les études Psoriasis 1 et 2, avec un score PASI médian de 17 à 18 à l'inclusion, une surface corporelle atteinte (SCA) médiane à l'inclusion >= 20 et un score DLQI (Dermatology Life Quality Index ou indice dermatologique de qualité de vie) médian compris entre 10 et 12. Environ un tiers (étude Psoriasis 1) et un quart (étude Psoriasis 2) des sujets présentaient un rhumatisme psoriasique (Rhum Pso). Un degré similaire de sévérité de la maladie a également été observé dans l'étude Psoriasis 3.

Le critère principal de ces études était la proportion de patients qui atteignait une réponse PASI 75 à la semaine 12 par rapport à l'inclusion (cf tableaux 1 et 2).

Tableau 1 : Résumé des réponses cliniques dans l'étude Psoriasis 1 (PHOENIX 1) et l'étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2)
	Semaine 12 2 doses (sem 0 et sem 4)			Semaine 28 3 doses (sem 0, sem 4 et sem 16)
	PBO	45 mg	90 mg	45 mg	90 mg
Étude Psoriasis 1
Nombre de patients randomisés	255	255	256	250	243
Réponse PASI 50 N (%)	26 (10 %)	213 (84 %)^*	220 (86 %)^*	228 (91 %)	234 (96 %)
Réponse PASI 75 N (%)	8 (3 %)	171 (67 %)^*	170 (66 %)^*	178 (71 %)	191 (79 %)
Réponse PASI 90 N (%)	5 (2 %)	106 (42 %)^*	94 (37 %)^*	123 (49 %)	135 (56 %)
PGA^** blanchi ou minimal N (%)	10 (4 %)	151 (59 %)^*	156 (61 %)^*	146 (58 %)	160 (66 %)
Nombre de patients <= 100 kg	166	168	164	164	153
Réponse PASI 75 N (%)	6 (4 %)	124 (74 %)	107 (65 %)	130 (79 %)	124 (81 %)
Nombre de patients > 100 kg	89	87	92	86	90
Réponse PASI 75 N (%)	2 (2 %)	47 (54 %)	63 (68 %)	48 (56 %)	67 (74 %)
Étude Psoriasis 2
Nombre de patients randomisés	410	409	411	397	400
Réponse PASI 50 N (%)	41 (10 %)	342 (84 %)^*	367 (89 %)^*	369 (93 %)	380 (95 %)
Réponse PASI 75 N (%)	15 (4 %)	273 (67 %)^*	311 (76 %)^*	276 (70 %)	314 (79 %)
Réponse PASI 90 N (%)	3 (1 %)	173 (42 %)^*	209 (51 %)^*	178 (45 %)	217 (54 %)
PGA^** blanchi ou minimal N (%)	18 (4 %)	277 (68 %)^*	300 (73 %)^*	241 (61 %)	279 (70 %)
Nombre de patients <= 100 kg	290	297	289	287	280
Réponse PASI 75 N (%)	12 (4 %)	218 (73 %)	255 (78 %)	217 (76 %)	226 (81 %)
Nombre de patients > 100 kg	120	112	121	110	119
Réponse PASI 75 N (%)	3 (3 %)	55 (49 %)	86 (71 %)	59 (54 %)	88 (74 %)

^* p < 0,001 ustekinumab 45 mg ou 90 mg versus placebo (PBO).

^** PGA = Physician Global Assessment.

Tableau 2 : Résumé des réponses cliniques dans l'étude Psoriasis 3 (ACCEPT) à la semaine 12
Étude Psoriasis 3
	Étanercept 24 doses (50 mg 2 fois/sem)	Ustekinumab 2 doses (sem 0 et sem 4)
	Étanercept 24 doses (50 mg 2 fois/sem)	45 mg	90 mg
Nombre de patients randomisés	347	209	347
Réponse PASI 50 N (%)	286 (82 %)	181 (87 %)	320 (92 %)^*
Réponse PASI 75 N (%)	197 (57 %)	141 (67 %)^**	256 (74 %)^*
Réponse PASI 90 N (%)	80 (23 %)	76 (36 %)^*	155 (45 %)^*
PGA blanchi ou minimal N (%)	170 (49 %)	136 (65 %)^*	245 (71 %)^*
Nombre de patients <= 100 kg	251	151	244
Réponse PASI 75 N (%)	154 (61 %)	109 (72 %)	189 (77 %)
Nombre de patients > 100 kg	96	58	103
Réponse PASI 75 N (%)	43 (45 %)	32 (55 %)	67 (65 %)

^* p < 0,001 ustekinumab 45 mg ou 90 mg versus étanercept.

^** p = 0,012 ustekinumab 45 mg versus étanercept.

Dans l'étude Psoriasis 1, le maintien du PASI 75 était significativement supérieur dans le groupe traité en continu comparé au groupe ayant arrêté le traitement actif (p < 0,001). Les résultats étaient similaires quelle que soit la dose d'ustekinumab. A la semaine 52, 89 % des patients rerandomisés du groupe traité en continu étaient répondeurs PASI 75, comparé à 63 % des patients du groupe rerandomisés placebo (arrêt du traitement actif) [p < 0,001]. A la semaine 76, 84 % des patients rerandomisés du groupe traité en continu étaient répondeurs PASI 75 comparé à 19 % des patients du groupe rerandomisés placebo (arrêt du traitement actif).

Chez les patients rerandomisés placebo, et qui reprenaient leur traitement par l'ustekinumab aux doses initialement reçues suite à une perte >= 50 % de l'amélioration de leur score PASI, 85 % ont atteint à nouveau une réponse PASI 75 dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement.

Dans l'étude Psoriasis 1, à la semaine 2 et à la semaine 12, l'amélioration du DLQI a été significativement supérieure par rapport à l'inclusion dans chaque groupe de traitement ustekinumab versus placebo. L'amélioration a été maintenue à la semaine 28. Des améliorations significatives comparables ont été observées dans l'étude Psoriasis 2 aux semaines 4 et 12, maintenues jusqu'à la semaine 24. Dans l'étude Psoriasis 1, une amélioration significative du psoriasis unguéal (selon le Nail Psoriasis Severity Index), des composantes physiques et mentales du score SF-36 et de l'Échelle Visuelle Analogique (EVA) Démangeaisons, a été observée dans chaque groupe de traitement par l'ustekinumab comparé au placebo. Dans l'étude Psoriasis 2, l'Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) et le Work Limitation Questionnaire (WLQ) étaient également significativement améliorés dans chaque groupe de traitement par l'ustekinumab comparé au placebo.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Le temps médian nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale (Tmax) était de 8,5 jours après une administration unique de 90 mg en sous-cutanée chez des sujets sains. Après administration unique de 45 mg ou de 90 mg en sous-cutanée chez des patients présentant un psoriasis, les valeurs médianes Tmax de l'ustekinumab étaient comparables à celles observées chez des sujets sains.; La biodisponibilité absolue de l'ustekinumab après une administration unique en sous-cutanée était estimée à 57,2 % chez les patients présentant un psoriasis.

Distribution :: Le volume de distribution médian pendant la phase finale (Vz) après administration unique en intraveineuse à des patients présentant un psoriasis était comprise entre 57 et 83 ml/kg.

Métabolisme :: La voie métabolique exacte de l'ustekinumab n'est pas connue.

Élimination :: La clairance médiane systémique (Cl) après administration unique intraveineuse à des patients présentant un psoriasis était comprise entre 1,99 et 2,34 ml/jour/kg.; La demi-vie médiane (t ½) de l'ustekinumab était d'environ 3 semaines chez des patients présentant un psoriasis ; elle était comprise entre 15 et 32 jours sur l'ensemble des études ustekinumab réalisées dans le psoriasis.; Dans une analyse pharmacocinétique des populations, la clairance apparente (Cl/F) et le volume de distribution apparent (V/F) étaient respectivement de 0,465 l/jour et de 15,7 l chez des patients présentant un psoriasis. La Cl/F de l'ustekinumab n'était pas influencée par le sexe. L'analyse pharmacocinétique des populations a montré qu'il y avait une tendance vers une plus grande clairance de l'ustekinumab chez les patients testés positivement aux anticorps anti-ustekinumab.

Linéarité de dose :: L'exposition systémique de l'ustekinumab (Cmax et AUC) a augmenté de manière quasi proportionnelle à la dose après administration unique intraveineuse à des posologies comprises entre 0,09 mg/kg et 4,5 mg/kg ou après une administration unique sous-cutanée à des posologies comprises entre 24 mg et 240 mg chez des patients présentant un psoriasis.

Dose unique versus doses multiples :: Les profils sériques de concentration de l'ustekinumab en fonction du temps étaient généralement prévisibles après administration en sous-cutanée d'une dose unique ou de doses multiples. Les concentrations sériques à l'équilibre de l'ustekinumab ont été atteintes à la semaine 28 après des doses initiales en sous-cutanée aux semaines 0 et 4 suivies par une dose toutes les 12 semaines. La concentration médiane à l'équilibre était comprise entre 0,21 µg/ml et 0,26 µg/ml (45 mg) et entre 0,47 µg/ml et 0,49 µg/ml (90 mg). Il n'y avait pas d'accumulation apparente de la concentration sérique de l'ustekinumab au cours du temps lors d'administrations sous-cutanées toutes les 12 semaines.

Impact du poids sur la pharmacocinétique :: Dans une analyse pharmacocinétique des populations, le poids s'est révélé être la variable impactant le plus significativement la clairance de l'ustekinumab. La CL/F médiane chez les patients de poids > 100 kg était environ 55 % plus importante que chez les patients de poids <= 100 kg. Le V/F médian chez des patients de poids > 100 kg était environ 37 % plus important que chez ceux de poids <= 100 kg. Les concentrations sériques médianes résiduelles de l'ustekinumab chez des patients de poids plus élevé (> 100 kg) du groupe 90 mg étaient comparables à celles des patients de poids plus faible (<= 100 kg) du groupe 45 mg.

Populations spécifiques :: Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.; Aucune étude spécifique n'a été conduite chez les patients âgés.; L'analyse pharmacocinétique des populations n'a pas montré d'effet du tabac ni de l'alcool sur la pharmacocinétique de l'ustekinumab.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administrations répétées, de toxicologie des fonctions de reproduction et du développement incluant les évaluations de sécurité pharmacologique, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme (par exemple, organotoxicité). Dans les études de toxicologie portant sur les fonctions reproductrices et le développement menées chez des singes cynomolgus, aucun effet délétère sur les indices de fertilité chez le mâle ni aucune anomalie congénitale ou toxicité sur le développement n'ont été observés. Aucun effet délétère sur les indices de fertilité chez la femelle n'a été observé en utilisant un analogue d'un anticorps anti-IL-12/23 chez les souris.

Les doses utilisées dans les études animales étaient approximativement 45 fois supérieures à la dose maximale équivalente pour l'homme dans le cas d'un psoriasis conduisant à des pics de concentrations sériques chez le singe plus de 100 fois supérieurs à ceux observés chez l'homme.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec l'ustekinumab en raison du manque de modèles appropriés pour un anticorps sans réactivité croisée avec l'IL-12/23 p40 des rongeurs.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 18 mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Ne pas agiter la solution contenue dans la seringue préremplie Stelara. Avant administration sous-cutanée, la solution doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules ou un changement de coloration. La solution est limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune clair et peut contenir quelques petites particules protéiques translucides ou blanches. Cette apparence n'est pas inhabituelle pour des solutions protéiques. Le produit ne doit pas être utilisé si la solution est décolorée ou laiteuse, ou si des particules étrangères sont présentes. Avant administration, il convient de laisser Stelara atteindre la température ambiante (approximativement une demi-heure). Des instructions détaillées pour l'utilisation sont mentionnées dans la notice.

Stelara ne contient pas de conservateur ; tout produit restant inutilisé dans la seringue ne doit pas être utilisé. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en dermatologie ou en médecine interne.
AMM	EU1/08/494/003 ; CIP 3400937484893 (2010, RCP rév 20.12.2010) 45 mg.
	EU1/08/494/004 ; CIP 3400937484954 (2010, RCP rév 20.12.2010) 90 mg.

Prix :

3218.72 euros (seringue préremplie à 45 mg).

Remb Séc soc à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique) dans le traitement du psoriasis en plaques chronique grave de l'adulte en cas d'échec, de contre-indication ou d'intolérance à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine, et aux posologies de l'AMM. Collect.

Seringue préremplie à 90 mg : Non remboursable et non agréé Collect à la date du 24.01.2011 (demandes à l'étude).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9351787 (seringue à 45 mg) : 2950.27 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

JANSSEN-CILAG
1, rue Camille-Desmoulins. TSA 91003
92787 Issy-les-Moulineaux cdx 9
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 25 50 75 E-mail : medisource@its.jnj.com

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