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EXTAVIA®

interféron bêta-1b

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (blanche à blanc cassé) et solvant pour solution injectable (SC) à 250 µg/ml : Flacons de poudre + seringues préremplies contenant 1,2 ml de solvant, boîte de 15.

COMPOSITION

Poudre :	p ml^*
Interféron bêta-1b recombinant^**	250 µg
soit	8 M UI

Excipients : albumine humaine, mannitol (E 421).

Solvant : chlorure de sodium, eau ppi.

1 flacon d'Extavia contient 300 µg d'interféron bêta-1b recombinant (9,6 M UI).

^* de solution reconstituée

^** produit par génie génétique à partir d'une souche d'Escherichia coli

INDICATIONS

Patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d'un processus inflammatoire actif, s'il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (cf Pharmacodynamie).
Patients atteints de la forme rémittente-récurrente de sclérose en plaques avec au moins deux poussées au cours des deux dernières années.
Patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques, évoluant par poussées.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement par Extavia doit être instauré sous le contrôle de médecins spécialisés en neurologie.

Adulte : La dose d'Extavia recommandée est de 250 µg (8,0 millions d'UI) contenus dans 1 ml de la solution reconstituée, en injection sous-cutanée tous les 2 jours (cf Modalités manipulation/Élimination).
Coût du traitement journalier : 27,58 euro(s).
Enfant et adolescent : Aucune étude clinique ou pharmacocinétique n'a été réalisée chez l'enfant ou l'adolescent. Cependant, quelques données publiées suggèrent que le profil de sécurité d'Extavia chez l'adolescent âgé de 12 à 16 ans traité par 8,0 millions d'UI, en sous-cutanée un jour sur deux, est comparable à celui observé chez l'adulte. Il n'existe pas d' information chez l'enfant de moins de 12 ans et, par conséquent, Extavia ne doit pas être utilisé dans cette population.

Il est généralement recommandé de pratiquer une augmentation progressive de dose au début du traitement.
La dose initiale est de 62,5 µg (0,25 ml) en injection sous-cutanée tous les 2 jours ; cette dose pourra être augmentée progressivement jusqu'à 250 µg (1,0 ml) administrés tous les 2 jours (voir tableau ci-dessous). La période d'augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d'événement indésirable significatif. Pour obtenir une efficacité satisfaisante une dose de 250 µg (1,0 ml) tous les 2 jours devra être atteinte.

Schéma d'augmentation progressive de dose^*
Jour de traitement	Dose (µg)	Volume (ml)
1, 3, 5	62,5	0,25
7, 9, 11	125	0,5
13, 15, 17	187,5	0,75
>= 19	250	1,0

^* La période d'augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d'événement indésirable significatif.
La dose optimale n'a pas été clairement déterminée.
En l'état actuel des connaissances, on ne sait pas combien de temps les patients doivent être traités (cf Pharmacodynamie). On dispose de données de suivi dans les conditions d'un essai clinique contrôlé pour une période maximale de 5 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente et pour une période maximale de 3 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive. Pour la forme rémittente-récurrente, l'efficacité d'Extavia a été démontrée sur les 2 premières années. Les données disponibles au cours des 3 années suivantes sont en faveur d'un maintien de l'efficacité d'Extavia sur l'ensemble de cette période.
Chez les patients présentant un seul événement clinique évocateur d'une sclérose en plaques, l'efficacité a été démontrée sur une période de 3 ans.
Le traitement n'est pas recommandé en cas de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente avec moins de 2 poussées dans les 2 années précédentes ou de forme secondairement progressive ne s'étant pas avérée évolutive au cours des 2 dernières années.
Il convient d'arrêter le traitement chez les patients non répondeurs, par exemple dans les situations suivantes : progression constante du score EDSS (Expanded Disability Status Scale) pendant 6 mois, recours à au moins 3 cures de corticoïdes ou d'hormone corticotrope (ACTH) en 1 an de traitement par Extavia.

CONTRE-INDICATIONS

Initiation du traitement au cours de la grossesse (cf Grossesse/Allaitement).
Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'interféron ß naturel ou recombinant, à l'albumine humaine ou à l'un des excipients.
Patients présentant une dépression sévère et/ou des idées suicidaires (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Effets indésirables).
Décompensation d'une insuffisance hépatique (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Interactions, Effets indésirables).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Affections du système immunitaire :: L'administration de cytokines chez des patients porteurs d'une gammapathie monoclonale préexistante a été associée à un syndrome de fuite capillaire avec symptomatologie de type choc et issue fatale.

Affections gastro-intestinales :: Dans de rares cas, l'utilisation d'Extavia a été associée à une pancréatite s'accompagnant souvent d'hypertriglycéridémie.

Affections du système nerveux :: Extavia doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou ayant présenté des troubles dépressifs, notamment chez ceux ayant des antécédents d'idées suicidaires (cf Contre-indications). Les dépressions et les idées suicidaires sont plus fréquentes chez les patients atteints de sclérose en plaques ainsi qu'en association avec l'utilisation d'interféron. Les patients traités par Extavia doivent signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d'idées suicidaires. Les patients présentant une dépression doivent recevoir un traitement approprié et faire l'objet d'une surveillance attentive durant le traitement par Extavia. L'arrêt du traitement par Extavia devra être envisagé si nécessaire (cf Contre-indications, Effets indésirables).; Extavia doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques, ou traités par antiépileptiques, en particulier si leur épilepsie n'est pas contrôlée par antiépileptiques (cf Interactions et Effets indésirables).; Ce produit contient de l'albumine humaine et est par conséquent associé à un risque potentiel extrêmement faible de transmission de maladies virales. Le risque théorique de transmission de la maladie de Creutzfeldt-Jacob (MCJ) ne peut être exclu.

Examens biologiques :: Chez les patients présentant des antécédents ou des signes cliniques de dysfonctionnement thyroïdien, il est recommandé de pratiquer régulièrement un bilan thyroïdien.; Outre les examens de laboratoire normalement requis pour le suivi des patients atteints de sclérose en plaques, une numération-formule sanguine complète, une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, ainsi que des analyses de biochimie sanguine, notamment des examens de la fonction hépatique (par exemple aspartate aminotransférase sérum glutamo-oxaloacétique transaminase [SGOT], alanine aminotransférase sérum glutamo-pyruvique transaminase [SGPT] et gamma glutamyltransférase), sont recommandées avant l'instauration du traitement, régulièrement après introduction du traitement par Extavia puis périodiquement en l'absence de symptômes cliniques.; Les patients ayant une anémie, une thrombocytopénie ou une leucopénie (isolées ou associées entre elles) nécessiteront éventuellement un suivi plus étroit de la numération-formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire. Les patients développant une neutropénie devront être étroitement surveillés et une fièvre ou une infection devra être recherchée. Des cas de thrombocytopénies avec diminution importante de la numération plaquettaire ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires :: Une élévation asymptomatique des transaminases sériques, dans la plupart des cas légère et transitoire, s'est produite très fréquemment chez les patients traités par Extavia au cours des essais cliniques. Comme pour les autres interférons bêta, des atteintes hépatiques graves, y compris des cas d'insuffisance hépatique, ont été rapportés rarement chez les patients prenant Extavia. Les événements les plus graves se sont souvent produits chez les patients exposés à d'autres médicaments ou substances connues pour être hépatotoxiques ou en cas de comorbidités (par exemple maladie maligne métastasique, infection grave et septicémie grave, abus d'alcool).; Les patients doivent être surveillés pour tous signes d'atteinte hépatique. La survenue d'une élévation des transaminases sériques nécessitera une surveillance étroite et des examens. L'interruption d'Extavia devra être envisagée si les taux augmentent de façon significative ou s'ils sont associés à des symptômes cliniques tels qu'une jaunisse. En l'absence de signes cliniques d'atteinte hépatique, et après normalisation des enzymes hépatiques, la reprise du traitement pourra être envisagée avec un suivi du bilan hépatique approprié.

Affections du rein et des voies urinaires :: Extavia devra être administré sous surveillance étroite et avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Affections cardiaques :: Extavia doit être utilisé avec prudence en cas de troubles cardiaques préexistants. Les patients atteints d'une pathologie cardiaque importante telle qu'insuffisance cardiaque congestive, maladie coronarienne ou arythmie, doivent être surveillés quant à une éventuelle aggravation de leur pathologie cardiaque, en particulier lors de l'instauration du traitement par Extavia.; Bien qu'Extavia soit dépourvu de toxicité cardiaque directe démontrée, les symptômes du syndrome pseudogrippal associé aux interférons bêta peuvent s'avérer éprouvants pour les patients atteints d'une pathologie cardiaque. Les données de pharmacovigilance post-AMM montrent que de très rares cas d'aggravation transitoire de la fonction cardiaque chez des patients atteints d'une pathologie cardiaque significative ont été rapportés lors de l'initiation du traitement par Extavia.; De rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Dans ce cas et si une relation avec l'utilisation d'Extavia est suspectée, le traitement devra être interrompu.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Des réactions graves d'hypersensibilité peuvent survenir. Dans de rares cas, il s'agit de réactions aiguës sévères, telles que bronchospasme, anaphylaxie et urticaire. Dans le cas de réactions sévères, le traitement par Extavia devra être interrompu et un traitement médical approprié devra être instauré.

Une nécrose au point d'injection a été rapportée chez des patients sous Extavia (cf Effets indésirables). Cette nécrose peut atteindre les fascias musculaires ainsi que le tissu adipeux et peut par conséquent provoquer la formation d'une cicatrice. Rarement un débridement, et plus rarement une greffe de peau, sont nécessaires et la cicatrisation peut prendre 6 mois.

En présence d' une lésion cutanée, éventuellement associée à un gonflement ou à un suintement au site d'injection, le patient devra consulter son médecin avant de poursuivre les injections d'Extavia.

Si le patient présente des lésions multiples, le traitement devra être suspendu jusqu'à guérison de celles-ci. Les patients ayant des lésions isolées peuvent continuer leur traitement par Extavia à condition que la nécrose ne soit pas trop étendue, en effet chez certains patients les nécroses au site d'injection ont pu cicatriser, bien que le traitement par Extavia ait été poursuivi.

Afin de réduire au maximum le risque d'apparition d'une nécrose au point d'injection, il convient de recommander aux patients :

d'utiliser une technique d'injection aseptique,
de changer de site d'injection lors de chaque administration.

La fréquence des réactions au site d'injection peut être réduite par l'utilisation d'un auto-injecteur. Dans l'étude pivot chez les patients ayant présenté un événement clinique unique évocateur d'une sclérose en plaques, un auto-injecteur a été utilisé chez la majorité des patients. Les réactions ainsi que les nécroses au point d'injection ont été observées moins fréquemment dans cette étude que dans les autres études pivots.

Les instructions concernant l'auto-injection par le patient devront être revues périodiquement, plus particulièrement si des réactions au point d'injection se produisent.

Immunogénicité :: Comme pour toutes les protéines utilisées en thérapeutique, il existe une possibilité d'immunogénicité. Lors des essais cliniques contrôlés, des échantillons de sérum ont été prélevés tous les 3 mois pour suivre le développement des anticorps dirigés contre Extavia.; Lors des différents essais cliniques contrôlés, entre 23 % et 41 % des patients ont développé des anticorps sériques neutralisants contre l'interféron ß-1b, confirmés par au moins deux dosages consécutifs. Entre 43 % et 55 % de ces patients sont devenus séronégatifs de façon durable (confirmé par deux dosages consécutifs) au cours de la période de suivi de l'étude.; L'apparition de ces anticorps neutralisants est associée à une moindre efficacité clinique pour ce qui est de l'action sur les poussées. Certaines analyses suggèrent que cet effet pourrait être plus important chez les patients dont l'activité des anticorps neutralisants est plus élevée.; Dans l'étude sur des patients ayant présenté un événement clinique unique évocateur d'une sclérose en plaques, des anticorps neutralisants ont été observés lors des mesures effectuées tous les 6 mois au moins une fois chez 32 % (88) des patients traités immédiatement par Extavia ; chez 47 % (41) d'entre eux, la recherche d'anticorps est redevenue négative dans les 3 années de suivi. Au cours de cette période, l'apparition de ces anticorps neutralisants n'a pas été associée à une diminution de l'efficacité clinique (au regard de la durée de l'évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie [SEPCD] et du délai avant progression confirmée du score EDSS).; La survenue d'effets indésirables n'a pas été corrélée à l'apparition d'anticorps sériques neutralisants.; Il a été démontré, in vitro, qu'il existe une réaction croisée entre Extavia et l'interféron ß naturel. Néanmoins, ceci n'a pas été étudié in vivo et la signification clinique n'en est pas évidente.; Les données chez les patients ayant développé des anticorps neutralisants et qui ont terminé leur traitement par Extavia sont rares et peu concluantes.; La décision de poursuivre ou d'interrompre le traitement devra reposer sur les manifestations cliniques de la maladie plutôt que sur l'activité des anticorps sériques neutralisants.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
L'effet sur le métabolisme des médicaments d'une administration tous les deux jours d'Extavia à la dose de 250 µg (8,0 millions d'UI) chez les patients atteints de sclérose en plaques n'est pas connu. Lors des poussées, l'association à des corticoïdes ou à l'ACTH au cours des périodes allant jusqu'à 28 jours a été bien tolérée.
En raison de l'absence de données cliniques chez les patients atteints de sclérose en plaques, l'utilisation concomitante d'Extavia et d'immunomodulateurs autres que les corticostéroïdes ou l'ACTH n'est pas recommandée.
L'administration d'interférons a été associée à une diminution de l'activité des enzymes hépatiques dépendant du cytochrome P450 chez l'homme et chez l'animal. Il convient d'être prudent en cas d'administration simultanée avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend largement du système du cytochrome P450, par exemple les antiépileptiques. Il faudra faire preuve d'une prudence accrue lors de toute association avec un médicament ayant une action sur le système hématopoïétique.
Il n'y a pas eu d'études d'interactions avec les anticonvulsivants.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les données relatives à l'utilisation d'Extavia au cours de la grossesse sont limitées. Les données disponibles montrent la possibilité d'une augmentation du risque d'avortement spontané. L'initiation du traitement par Extavia est contre-indiquée pendant la grossesse (cf Contre-indications).

Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures de contraception appropriées. En cas de début de grossesse ou de désir de grossesse au cours d'un traitement par Extavia, la patiente doit être informée des risques éventuels et l'arrêt du traitement doit être considéré (cf Sécurité préclinique). Chez les patientes à fort taux de poussées avant le début du traitement, le risque d'une poussée sévère après arrêt d'Extavia dans le cas d'une grossesse doit être évalué par rapport à l'augmentation possible du risque d'avortement spontané.

Allaitement :

Le passage de l'interféron ß-1b dans le lait maternel n'est pas connu. Pour éviter tout risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson, il faut faire un choix entre l'arrêt de l'allaitement et l'interruption du traitement par Extavia.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Cependant, il n'est pas exclu que chez certains patients présentant une sensibilité particulière, des effets indésirables liés à l'utilisation d'Extavia et affectant le système nerveux central puissent altérer la capacité de conduire des véhicules et d'utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables sont fréquents au début du traitement, mais ils disparaissent généralement lors de la poursuite de celui-ci. Un syndrome pseudogrippal (fièvre, frissons, arthralgie, malaise, sueurs, céphalées ou myalgie), dû essentiellement aux effets pharmacologiques du médicament, et les réactions au site d'injection constituent les réactions indésirables le plus fréquemment observées. Les réactions au site d'injection sont fréquentes après administration d'Extavia. Rougeur, gonflement, décoloration, inflammation, douleur, hypersensibilité, nécrose et réactions non spécifiques ont été significativement associées à un traitement par 250 µg (8 millions d'UI) d'Extavia.
Généralement, une augmentation progressive de la posologie est recommandée au début du traitement afin d'augmenter la tolérance à Extavia (cf Posologie/Mode d'administration). Les symptômes pseudogrippaux peuvent également être réduits par l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens. L'incidence des réactions au point d'injection peut être réduite avec l'utilisation d'un auto-injecteur.
La liste d'événements indésirables ci-dessous a été dressée à partir des rapports des études cliniques (Tableau 1 : Événements indésirables cliniques et biologiques) et des rapports de pharmacovigilance (Liste 1 : Fréquence des notifications sur la base des rapports spontanés de réactions indésirables imputables au produit et classés selon les critères suivants : très fréquent >= 1/10, fréquent >= 1/100 à < 1/10, peu fréquent >= 1/1000 à < 1/100, rare >= 1/10 000 à < 1/1000, très rare < 1/10 000). L'expérience encore limitée d'Extavia chez les patients atteints de sclérose en plaques ne permet pas de préjuger de la survenue d'éventuels effets indésirables de très faible incidence, et qui n'auraient pas été observés.

Tableau 1 : Événements indésirables cliniques et biologiques d'incidence >= 10 % et pourcentages respectifs chez les patients sous placebo ; effets indésirables associés de fréquence < 10 % mais statistiquement significatifs
Classe de systèmes d'organes Événements indésirables cliniques et biologiques	Événement unique évocateur de la SEP^* (BENEFIT)	SEP^* secondairement progressive (étude européenne)	SEP^* secondairement progressive (étude nord-américaine)	SEP^* évoluant par poussées
	Extavia 250 µg (Placebo)
	n = 292 (n = 176)	n = 360 (n = 358)	n = 317 (n = 308)	n = 124 (n = 123)
Infections et infestations
Infection	6 % (3 %)	13 % (11 %)	11 % (10 %)	14 % (13 %)
Abcès	0 % (1 %)	4 % (2 %)	4 % (5 %)	1 % (6 %)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Baisse de la numération des lymphocytes (< 1500/mm³)⁽¹⁾⁽²⁾⁽⁴⁾	79 % (45 %)	53 % (28 %)	88 % (68 %)	82 % (67 %)
Baisse de la numération des neutrophiles (< 1500/mm³)⁽¹⁾⁽²⁾⁽³⁾⁽⁴⁾	11 % (2 %)	18 % (5 %)	4 % (10 %)	18 % (5 %)
Baisse de la numération des leucocytes (< 3000/mm³)⁽¹⁾⁽²⁾⁽³⁾⁽⁴⁾	11 % (2 %)	13 % (4 %)	13 % (4 %)	16 % (4 %)
Lymphadénopathie	1 % (1 %)	3 % (1 %)	11 % (5 %)	14 % (11 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Baisse de la glycémie < 55 mg/dl)⁽¹⁾	3 % (5 %)	27 % (27 %)	5 % (3 %)	15 % (13 %)
Affections psychiatriques
Dépression	10 % (11 %)	24 % (31 %)	44 % (41 %)	25 % (24 %)
Anxiété	3 % (5 %)	6 % (5 %)	10 % (11 %)	15 % (13 %)
Affections du système nerveux
Céphalées⁽²⁾	27 % (17 %)	47 % (41 %)	55 % (46 %)	84 % (77 %)
Vertiges	3 % (4 %)	14 % (14 %)	28 % (26 %)	35 % (28 %)
Insomnie	8 % (4 %)	12 % (8 %)	26 % (25 %)	31 % (33 %)
Migraine	2 % (2 %)	4 % (3 %)	5 % (4 %)	12 % (7 %)
Paresthésie	16 % (17 %)	35 % (39 %)	40 % (43 %)	19 % (21 %)
Affections oculaires
Conjonctivite	1 % (1 %)	2 % (3 %)	6 % (6 %)	12 % (10 %)
Vision anormale⁽²⁾	3 % (1 %)	11 % (15 %)	11 % (11 %)	7 % (4 %)
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Douleurs auriculaires	0 % (1 %)	< 1 % (1 %)	6 % (8 %)	16 % (15 %)
Affections cardiaques
Palpitations⁽³⁾	1 % (1 %)	2 % (3 %)	5 % (2 %)	8 % (2 %)
Affections vasculaires
Vasodilatation	0 % (0 %)	6 % (4 %)	13 % (8 %)	18 % (17 %)
Hypertension⁽⁴⁾	2 % (0 %)	4 % (2 %)	9 % (8 %)	7 % (2 %)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Infection des voies respiratoires supérieures	18 % (19 %)	3 % (2 %)	-	-
Sinusite	4 % (6 %)	6 % (6 %)	16 % (18 %)	36 % (26 %)
Majoration de la toux	2 % (2 %)	5 % (10 %)	11 % (15 %)	31 % (23 %)
Dyspnée⁽³⁾	0 % (0 %)	3 % (2 %)	8 % (6 %)	8 % (2 %)
Affections gastro-intestinales
Diarrhée	4 % (2 %)	7 % (10 %)	21 % (19 %)	35 % (29 %)
Constipation	1 % (1 %)	12 % (12 %)	22 % (24 %)	24 % (18 %)
Nausées	3 % (4 %)	13 % (13 %)	32 % (30 %)	48 % (49 %)
Vomissements⁽²⁾	5 % (1 %)	4 % (6 %)	10 % (12 %)	21 % (19 %)
Douleurs abdominales⁽⁴⁾	5 % (3 %)	11 % (6 %)	18 % (16 %)	32 % (24 %)
Affections hépatobiliaires
Augmentation de l'alanine aminotransférase (SGPT > 5 fois la valeur initiale)⁽¹⁾⁽²⁾⁽³⁾⁽⁴⁾	18 % (5 %)	14 % (5 %)	4 % (2 %)	19 % (6 %)
Augmentation de l'aspartate aminotransférase (SGOT > 5 fois la valeur initiale)⁽¹⁾⁽²⁾⁽³⁾⁽⁴⁾	6 % (1 %)	4 % (1 %)	2 % (1 %)	4 % (0 %)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Troubles cutanés	1 % (0 %)	4 % (4 %)	19 % (17 %)	6 % (8 %)
Érythème (rash)⁽²⁾⁽⁴⁾	11 % (3 %)	20 % (12 %)	26 % (20 %)	27 % (32 %)
Affections musculosquelettiques et systémiques
Hypertonie⁽⁴⁾	2 % (1 %)	41 % (31 %)	57 % (57 %)	26 % (24 %)
Myalgie⁽³⁾⁽⁴⁾	8 % (8 %)	23 % (9 %)	19 % (29 %)	44 % (28 %)
Fatigue musculaire	2 % (2 %)	39 % (40 %)	57 % (60 %)	13 % (10 %)
Lombalgies	10 % (7 %)	26 % (24 %)	31 % (32 %)	36 % (37 %)
Douleurs au niveau des extrémités	6 % (3 %)	14 % (12 %)	-	0 % (0 %)
Affections du rein et des voies urinaires
Rétention urinaire	1 % (1 %)	4 % (6 %)	15 % (13 %)	-
Protéinurie positive (> 1+)⁽¹⁾	25 % (26 %)	14 % (11 %)	5 % (5 %)	5 % (3 %)
Pollakiurie	1 % (1 %)	6 % (5 %)	12 % (11 %)	3 % (5 %)
Incontinence urinaire	1 % (1 %)	8 % (15 %)	20 % (19 %)	2 % (1 %)
Miction impérieuse	1 % (1 %)	8 % (7 %)	21 % (17 %)	4 % (2 %)
Affections des organes de reproduction et du sein
Dysménorrhée	2 % (0 %)	< 1 % (< 1 %)	6 % (5 %)	18 % (11 %)
Troubles menstruels⁽³⁾	1 % (2 %)	9 % (13 %)	10 % (8 %)	17 % (8 %)
Métrorragie	2 % (0 %)	12 % (6 %)	10 % (10 %)	15 % (8 %)
Impuissance	1 % (0 %)	7 % (4 %)	10 % (11 %)	2 % (1 %)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Réaction au site d'injection (de différents types)⁽²⁾⁽³⁾⁽⁴⁾⁽⁵⁾	52 % (11 %)	78 % (20 %)	89 % (37 %)	85 % (37 %)
Nécrose au site d'injection⁽³⁾⁽⁴⁾	1 % (0 %)	5 % (0 %)	6 % (0 %)	5 % (0 %)
Syndrome pseudogrippal⁽²⁾⁽³⁾⁽⁴⁾⁽⁶⁾	44 % (18 %)	61 % (40 %)	43 % (33 %)	52 % (48 %)
Fièvre⁽²⁾⁽³⁾⁽⁴⁾	13 % (5 %)	40 % (13 %)	29 % (24 %)	59 % (41 %)
Douleurs	4 % (4 %)	31 % (25 %)	59 % (59 %)	52 % (48 %)
Douleurs thoraciques⁽⁴⁾	1 % (0 %)	5 % (4 %)	15 % (8 %)	15 % (15 %)
OEdèmes périphériques	0 % (0 %)	7 % (7 %)	21 % (18 %)	7 % (8 %)
Asthénie⁽³⁾	22 % (17 %)	63 % (58 %)	64 % (58 %)	49 % (35 %)
Frissons⁽²⁾⁽³⁾⁽⁴⁾	5 % (1 %)	23 % (7 %)	22 % (12 %)	46 % (19 %)
Sueurs⁽³⁾	2 % (1 %)	6 % (6 %)	10 % (10 %)	23 % (11 %)
Malaise général⁽³⁾	0 % (1 %)	8 % (5 %)	6 % (2 %)	15 % (3 %)

^* SEP : Sclérose en plaques.

⁽¹⁾ Modifications biologiques.

⁽²⁾ Relation significative avec le traitement par Extavia pour les patients avec un premier événement clinique évocateur de la SEP, p < 0,05.

⁽³⁾ Relation significative (p < 0,05) avec le traitement par Extavia pour la SEP évoluant par poussées.

⁽⁴⁾ Relation significative (p < 0,05) avec le traitement par Extavia pour la SEP secondairement progressive.

⁽⁵⁾ Les réactions (de tout type) au point d'injection englobent tous les événements indésirables survenant au point d'injection, c'est-à-dire : hémorragie au point d'injection, hypersensibilité au point d'injection, inflammation au point d'injection, masse au point d'injection, nécrose au point d'injection, douleur au point d'injection, réaction au point d'injection, oedème au point d'injection et atrophie au point d'injection.

⁽⁶⁾ Le terme « symptômes pseudogrippaux » fait référence à un syndrome grippal et/ou à l'association d'au moins deux événements indésirables parmi les événements indésirables suivants : fièvre, frissons, myalgie, malaise, sueurs.
Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les états qui lui sont associés.

Liste 1 : Fréquence des notifications (très fréquent >= 1/10, fréquent >= 1/100 à < 1/10, peu fréquent >= 1/1000 à < 1/100, rare >= 1/10 000 à < 1/1000, très rare < 1/10 000) sur la base des rapports spontanés de réactions indésirables, par classe de systèmes d'organes :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie, thrombocytopénie, leucopénie.
Rare : lymphadénopathie.

Affections du système immunitaire :

Rare : réactions anaphylactiques.

Affections endocriniennes :

Rare : hyperthyroïdie, hypothyroïdie, troubles thyroïdiens.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Rare : augmentation de la triglycéridémie, anorexie.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : dépression (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Rare : confusion, anxiété, instabilité émotionnelle, tentative de suicide (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Affections du système nerveux :

Rare : convulsions.

Affections cardiaques :

Rare : cardiomyopathie, tachycardie, palpitations.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Rare : bronchospasme, dyspnée.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : vomissements, nausées.
Rare : pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase.
Rare : augmentation de la bilirubinémie, augmentation de la gamma glutamyltransférase (gammaGT), hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : urticaire, érythème (rash), prurit, alopécie.
Rare : décoloration cutanée.

Affections musculosquelettiques, systémiques et osseuses :

Peu fréquent : myalgie, hypertonie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Rare : troubles de la menstruation.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : syndrome pseudogrippal^*, frissons^*, fièvre^*, réaction au site d'injection^*, inflammation au site d'injection^*, douleur au site d'injection.
Fréquent : Nécrose au site d'injection^*.
Rare : douleurs thoraciques, malaise, sueurs.

Investigations :

Rare : perte de poids.

^* Fréquences enregistrées lors des essais cliniques.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les états qui lui sont associés.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

SURDOSAGE

L'administration intraveineuse de doses élevées d'interféron ß-1b, allant jusqu'à 5500 µg (176 millions d'UI) 3 fois par semaine, chez des adultes atteints de cancer n'a pas provoqué d'effets indésirables graves menaçant les fonctions vitales.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Interférons (code ATC : L03AB08).

Les interférons appartiennent à la famille des cytokines, qui sont des protéines naturelles. Les interférons ont des poids moléculaires allant de 15 000 à 21 000 daltons. Trois grandes classes d'interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Les activités biologiques des interférons alpha, bêta et gamma se recouvrent partiellement mais sont néanmoins distinctes. Les activités de l'interféron ß-1b sont spécifiques d'espèce. L'information pharmacologique la plus pertinente sur l'interféron ß-1b résulte donc d'études sur cultures de cellules humaines ou chez l'homme in vivo.

L'interféron ß-1b a montré des activités à la fois antivirales et immunorégulatrices. Son mécanisme d'action dans la sclérose en plaques n'est pas encore clairement élucidé. Cependant, il est connu que l'action modulatrice de l'interféron ß-1b sur la réponse biologique résulte d'une interaction avec les récepteurs cellulaires spécifiques se trouvant à la surface des cellules humaines. La liaison de l'interféron ß-1b à ces récepteurs induit l'expression de certains gènes supposés être les médiateurs biologiques de l'action de l'interféron ß-1b. Un certain nombre de ces produits a été mesuré dans le sérum et les fractions cellulaires sanguines de patients traités par l'interféron ß-1b. L'interféron ß-1b agit sur les récepteurs de l'interféron gamma en diminuant leur affinité et en augmentant leur internalisation et leur dégradation. L'interféron ß-1b augmente aussi l'activité suppressive des cellules sanguines mononucléées du sang périphérique.

Il n'y a pas eu de recherches spécifiques concernant l'influence d'Extavia sur le système cardiovasculaire et respiratoire et sur les fonctions endocriniennes.

Essais cliniques :

Sclérose en plaques rémittente-récurrente :: Un essai clinique contrôlé d'Extavia a été mené chez des patients atteints de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente et capables de marcher sans aide (score EDSS initial entre 0 et 5,5). Le traitement par Extavia a été associé à une diminution de la fréquence (30 %) et de la sévérité des poussées, ainsi que du nombre des hospitalisations dues à la maladie. De plus, l'intervalle entre les poussées a été prolongé. Il n'existe aucun élément indiquant une action d'Extavia sur la durée des poussées ou sur la symptomatologie entre deux poussées et aucun effet significatif n'a été observé sur la progression de la maladie dans la forme rémittente-récurrente de la sclérose en plaques.

Sclérose en plaques secondairement progressive :: Deux essais cliniques contrôlés d'Extavia dans les formes secondairement progressives de sclérose en plaques ont été menés sur un total de 1657 patients, dont le score EDSS initial était compris entre 3 et 6,5 (patients capables de marcher). Les cas de maladie discrète et les patients incapables de marcher ont été exclus des études. Les deux études ont donné des résultats divergents concernant le critère principal de jugement (c'est-à-dire le temps de progression confirmée de la maladie ou délai de progression vers le handicap).; L'une des deux études a montré un retard statistiquement significatif de la progression de la maladie chez les patients traités par Extavia (risque relatif = 0,69, intervalle de confiance à 95 % : 0,55-0,86, p = 0,0010, soit une diminution de 31 % du risque sous Extavia) et du délai jusqu'au confinement au fauteuil roulant (risque relatif = 0,61, intervalle de confiance : 0,44-0,85, p = 0,0036, soit une diminution de 39 % du risque sous Extavia). Cet effet s'est maintenu pendant la période d'observation allant jusqu'à 33 mois. L'effet du traitement a été observé à tous les niveaux de handicap étudiés et quelle que soit l'activité des poussées.; La seconde étude d'Extavia dans le traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques n'a pas mis en évidence de délai sur la progression de la maladie. Il est toutefois évident que la maladie des patients inclus dans cette étude était moins active que celle des patients de la précédente étude.; Les méta-analyses rétrospectives regroupant les résultats des deux études font apparaître un effet global statistiquement significatif du traitement (p = 0,0076 ; Extavia 8 millions d'UI versus l'ensemble des patients sous placebo).; Des analyses rétrospectives de sous-groupes ont montré que le traitement produit plus vraisemblablement un effet sur la progression de la maladie lorsque celle-ci est active avant le début du traitement (risque relatif = 0,72, intervalle de confiance à 95 % : 0,59-0,88, p = 0,0011, soit une diminution de 28 % du risque par Extavia chez des patients présentant des poussées ou une aggravation prononcée du score EDSS ; Extavia 8 millions d'UI versus l'ensemble des patients sous placebo). Ces analyses rétrospectives de sous-groupes ont également montré que la présence de poussées ou d'une détérioration prononcée du score EDSS (> 1 point ou > 0,5 point pour un score >= 6 au cours des 2 dernières années) permettait d'identifier les patients dont la maladie était active.; Dans les deux études du traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques, Extavia a entraîné une diminution de la fréquence (30 %) des poussées, mais n'a pas démontré d'effet sur la durée des poussées.

Événement unique démyélinisant suggérant une sclérose en plaques :: Un essai clinique contrôlé d'Extavia a été mené chez des patients ayant présenté un événement clinique isolé avec des résultats d'imagerie par résonance magnétique (IRM) évocateurs d'une sclérose en plaques (au moins deux lésions cliniques silencieuses sur l'IRM en T2). Cet essai a inclus des patients présentant un début de SEP monofocal ou multifocal (c'est-à-dire des patients présentant respectivement une seule lésion ou au moins deux lésions cliniquement confirmée[s] du système nerveux central). Toute maladie autre que la sclérose en plaques expliquant mieux la symptomatologie du patient devait être exclue. Cette étude comportait deux phases : une phase contrôlée contre placebo puis une phase de suivi prospective. La phase versus placebo s'est déroulée sur une durée maximale de 2 ans ou jusqu'à ce que le patient développe une sclérose en plaques cliniquement définie. A l'issue de la phase contrôlée contre placebo, le patient intégrait une phase de suivi prospective sous Extavia. Celle-ci visait à évaluer les effets du traitement immédiat par Extavia par rapport au traitement à début différé en comparant les patients initialement randomisés dans le groupe Extavia (« groupe de traitement immédiat ») à ceux randomisés dans le groupe placebo (« groupe de traitement différé »). L'aveugle a été maintenu, pour les patients et les investigateurs, quant au traitement initialement affecté.; Lors de la phase versus placebo, Extavia a permis de retarder, de façon statistiquement significative et cliniquement confirmée, l'évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie ; ceci correspond à une réduction du risque de 47 % (rapport de risques instantanés = 0,53, intervalle de confiance 95 % (0,39-0,73), p < 0,0001). Au cours des deux années d'étude, une sclérose en plaques cliniquement définie est survenue chez 45 % des patients traités par placebo contre 28 % des patients traités par Extavia (estimation Kaplan-Meier). Extavia a prolongé de 363 jours le délai avant transformation en SEP cliniquement définie, le faisant passer de 255 jours dans le groupe traité par placebo à 618 jours dans le groupe traité par Extavia (basé sur le 25^e percentile). Cet effet du traitement était toujours manifeste après l'année de suivi supplémentaire, la réduction du risque ayant alors atteint 41 % (risque relatif = 0,59 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,42-0,83 ; p = 0,0011). Pendant les trois années de l'étude, une SEPCD est survenue chez 51 % des patients du groupe de traitement différé, contre 37 % dans le groupe de traitement immédiat (estimation Kaplan-Meier). La persistance de l'effet du traitement a été observée bien que les patients du groupe placebo aient en majorité été traités par Extavia pendant la troisième année de l'étude.; La robustesse de l'effet du médicament a également été démontrée par l'allongement du délai avant progression vers une sclérose en plaques selon le critère de McDonald. En 2 ans, le risque dans le groupe placebo a été de 85 % et de 69 % dans le groupe Extavia (rapport de risques instantanés = 0,57, intervalle de confiance 95 % (0,46-0,71), p < 0,00001).; Après 3 ans, l'analyse intermédiaire planifiée a montré une progression du score EDSS (confirmée par l'augmentation du score EDSS >= 1 comparé à la valeur initiale) chez 24 % des patients du groupe de traitement différé, contre 16 % des patients du groupe de traitement immédiat (risque relatif = 0,60, intervalle de confiance à 95 % : 0,39-0,92, p = 0,022). Chez la majorité des patients traités de façon immédiate, il n'y a pas eu d'effet sur la progression confirmée du handicap. Un suivi des patients est en cours afin de fournir des données complémentaires. Il n'y a pas eu de bénéfice attribuable à Extavia en termes de qualité de vie (mesurée par l'évaluation fonctionnelle de la SEP : FAMS, Functional Assessment of MS : Treatment Outcomes Index).; Les analyses des sous-groupes selon les données initiales ont montré une efficacité dans tous les sous-groupes évalués. Des effets significatifs ont été obtenus chez les patients présentant une forme moins disséminée et moins active de la maladie au moment du premier événement, correspondant à un risque d'évolution en SEP cliniquement définie en 2 ans chez les patients présentant un début monofocal de 47 % pour le groupe placebo et de 24 % pour le groupe Extavia, sans rehaussement gadolinium (Gd) 41 % et 20 %, avec moins de 9 lésions en T2 39 % et 18 %. D'autres analyses en sous-groupes ont indiqué un risque élevé d'évolution en SEP cliniquement définie dans les deux années chez les patients ayant présenté un début monofocal avec au moins 9 lésions en T2 (55 % de risque dans le groupe traité par placebo, 26 % dans le groupe traité par Extavia ) ou rehaussement Gd (63 % versus 33 %). Chez les patients ayant présenté un début multifocal, le risque de SEP cliniquement définie était indépendant des résultats de l'IRM à l'inclusion. Ces patients étaient considérés comme présentant un risque élevé de SEP cliniquement définie en raison de la dissémination de leur maladie, mise en évidence par les résultats cliniques. Toutefois, l'impact à long terme d'un traitement précoce par Extavia est inconnu même dans les sous-groupes soumis à un risque élevé, car cette étude visait principalement à évaluer le délai jusqu'à l'évolution en SEP cliniquement définie plutôt qu'à évaluer l'évolution à long terme de la maladie. Par ailleurs, il n'existe à l'heure actuelle aucune définition établie d'un « patient à risque élevé », bien qu'une approche plus conservatrice soit d'accepter au moins 9 lésions T2 hyperintenses sur l'IRM initiale et au moins une nouvelle lésion T2 ou une nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium sur une IRM réalisée au moins 1 mois après l'IRM initiale. Dans tous les cas, un traitement doit être envisagé pour les patients considérés comme étant à haut risque.; Le traitement par Extavia a été bien accepté dans l'étude chez des patients ayant présenté un événement clinique unique, comme le montre le taux élevé de patients ayant terminé l'étude (92,8 % dans le groupe traité par Extavia). Afin d'améliorer la tolérance à Extavia dans l'étude chez des patients ayant présenté un premier événement clinique, une augmentation progressive de dose a été réalisée et des anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été administrés au début du traitement. En outre, un auto-injecteur a été utilisé chez la majorité des patients pendant l'étude.

SEP rémittente-récurrente, SEP secondairement progressive et événement clinique démyélinisant unique évocateur d'une SEP :: Dans toutes les études sur la sclérose en plaques, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) a montré l'efficacité d'Extavia pour réduire l'activité de la maladie (inflammation aiguë du système nerveux central et lésions tissulaires permanentes). Dans l'état actuel des connaissances, la relation entre l'activité sur la sclérose en plaques, mesurée par IRM, et l'évolution clinique de la maladie n'est pas entièrement élucidée.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les concentrations sériques ont été mesurées chez des patients et des volontaires au moyen d'une méthode biologique incomplètement spécifique. Des pics sériques d'environ 40 UI/ml ont été trouvés 1 à 8 heures après injection sous-cutanée de 500 µg d'interféron ß-1b (16,0 millions d'UI). A partir de différentes études, les valeurs maximales moyennes des clairances et demi-vies sériques ont été estimées à respectivement 30 ml·min^- 1·kg^- 1 et 5 heures.

L'injection tous les 2 jours d'Extavia n'augmente pas les taux sériques, et les paramètres pharmacocinétique ne sont pas modifiés pendant le traitement.

La biodisponibilité absolue de l'interféron ß-1b administré par voie sous-cutanée est d'environ 50 %.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Il n'y a pas eu d'étude de toxicité aiguë. Dans la mesure où les rongeurs ne réagissent pas à l'interféron ß humain, les études de toxicité en administration réitérée ont été menées chez le singe rhésus. Des hyperthermies transitoires ont été observées, ainsi qu'une élévation significative du taux de lymphocytes et une baisse significative des plaquettes et des polynucléaires neutrophiles.

Il n'y a pas eu d'étude de toxicité à long terme. Les études de reproduction chez le singe rhésus ont révélé une toxicité maternelle et une fréquence accrue d'avortements spontanés, aboutissant à une mortalité prénatale. Aucune malformation n'a été observée chez les animaux survivants.

Aucune étude spécifique de fertilité n'a été menée. Chez le singe rhésus femelle, Extavia n'entraîne pas de modification du cycle oestral. L'expérience acquise avec les autres interférons suggère que les fertilités mâle et femelle peuvent être altérées.

La seule étude des effets génotoxiques (Test d'Ames) n'a pas montré d'effet mutagène. Aucune étude de carcinogenèse n'a été réalisée. Un essai de transformation cellulaire in vitro n'a pas montré de potentiel tumorigène.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception du solvant fourni, mentionné dans la rubrique Modalités manipulation/élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.

Après reconstitution :: Une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 2-8 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Reconstitution :: Pour reconstituer l'interféron ß-1b sous forme lyophilisée, la seringue préremplie de solvant doit être utilisée avec une aiguille ou un adaptateur pour flacon pour injecter les 1,2 ml de solvant (solution injectable de chlorure de sodium à 5,4 mg/ml [0,54 %]) dans le flacon d'Extavia. La poudre devra être dissoute complètement sans agiter. Après reconstitution, 1,0 ml de solution devra être aspirée du flacon dans la seringue pour l'administration de 250 µg d'Extavia.

Inspection avant utilisation :: Avant utilisation, le produit reconstitué doit être inspecté visuellement. Le produit reconstitué est incolore ou jaune pâle et légèrement opalescent, voire opalescent.; Le produit doit être jeté avant utilisation s'il contient des particules ou est décoloré.

Élimination :: Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/08/454/002 ; CIP 3400938655452 (RCP rév 30.03.2010).


Prix :	827.31 euros (15 flacons + 15 seringues).
Remb Séc soc à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique). Collect.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

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