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VELMETIA®


sitagliptine, metformine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 50 mg/1000 mg (en forme de gélule, portant l'inscription « 577 » sur une face ; rouge) :  Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées opaques de 14.


COMPOSITION

 p cp
Sitagliptine (DCI) phosphate monohydraté exprimé en sitagliptine 
50 mg
Metformine (DCI) chlorhydrate 
1000 mg
Excipients : cellulose microcristalline (E 460), povidone K29/32 (E 1201), laurylsulfate de sodium, fumarate de stéaryle sodique. Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc (E 553b), dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer noir (E 172).

INDICATIONS

Chez les patients diabétiques de type 2, Velmetia est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique :
  • chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l'association sitagliptine/metformine ;
  • en association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ;
  • en trithérapie avec un agoniste des récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma (PPARgamma) [thiazolidinedione] lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de l'agoniste des récepteurs PPARgamma ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ;
  • en addition à l'insuline (trithérapie) lorsque l'insuline et la metformine, seules, à doses stables, ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

La posologie du traitement antihyperglycémiant par Velmetia doit être adaptée au patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sans dépasser la dose maximale quotidienne recommandée de 100 mg de sitagliptine.

Coût du traitement journalier : 1,60 euro(s).
  • Patient insuffisamment contrôlé par la metformine en monothérapie à la dose maximale tolérée :
    Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie, la dose initiale habituelle de Velmetia doit être sitagliptine à raison de 50 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) + metformine à la posologie déjà prise par le patient.
  • Patient déjà traité par la sitagliptine et la metformine en association (substitution) :
    Chez les patients qui prenaient la sitagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés, le traitement par Velmetia doit être instauré aux doses de sitagliptine et de metformine déjà prises par le patient.
  • Patient insuffisamment contrôlé par une bithérapie metformine/sulfamide hypoglycémiant aux doses maximales tolérées :
    La posologie de Velmetia doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise. Lorsque Velmetia est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine et agoniste des récepteurs PPARgamma aux doses maximales tolérées :
    La posologie de Velmetia doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient.
  • Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie insuline et metformine à la dose maximale tolérée :
    La posologie de Velmetia doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient. Lorsque Velmetia est utilisé en association à l'insuline, une réduction de la posologie de l'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surpoids doivent poursuivre leur régime hypocalorique.

Populations particulières :
  • Insuffisance rénale : Velmetia ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min) : cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi.
  • Insuffisance hépatique : Velmetia ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf Contre-indications, Pharmacocinétique).
  • Sujet âgé : La metformine et la sitagliptine étant éliminées par voie urinaire, Velmetia doit être administré avec prudence chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les sujets âgés (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi). On dispose de données limitées de tolérance pour la sitagliptine chez les patients âgés de plus de 75 ans. La prudence est donc requise.
  • Population pédiatrique : Compte tenu de l'absence de données d'efficacité et de tolérance, Velmetia n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 18 ans.

Mode d'administration :

Velmetia doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine.


CONTRE-INDICATIONS

  • Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).
  • Acidocétose diabétique, précoma diabétique.
  • Insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
  • Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que : déshydratation, infection grave, choc, administration intravasculaire de produits de contraste iodés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Maladies aiguës ou chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que : insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.
  • Insuffisance hépatique.
  • Intoxication éthylique aiguë, alcoolisme.
  • Allaitement.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Générales :
Velmetia ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 et ne doit absolument pas être utilisé pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Pancréatite :
Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite aiguë ont été spontanément rapportés. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë : douleur abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la sitagliptine (avec ou sans traitement d'appoint), mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, Velmetia sera arrêté ainsi que les autres médicaments potentiellement suspects.
Acidose lactique :
L'acidose lactique est une complication métabolique très rare mais grave (mortalité élevée en l'absence d'un traitement rapide) qui peut survenir en cas d'accumulation de la metformine. Les cas d'acidose lactique rapportés chez les patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques présentant une insuffisance rénale significative. L'incidence d'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels que diabète mal équilibré, cétose, jeûne prolongé, consommation excessive d'alcool, insuffisance hépatique et toute affection associée à une hypoxie.
Diagnostic : L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactatémie supérieure à 5 mmol/l et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, le traitement doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé d'urgence (cf Surdosage).
Fonction rénale :
La metformine et la sitagliptine sont éliminées essentiellement par voie urinaire. Le risque d'acidose lactique liée à la metformine augmentant avec le degré d'altération de la fonction rénale, la créatininémie doit donc être contrôlée régulièrement :
  • au moins une fois par an chez les patients ayant une fonction rénale normale ;
  • au moins deux à quatre fois par an chez les patients ayant une créatininémie supérieure ou égale à la limite supérieure de la normale, et chez les patients âgés.
La diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique chez le sujet âgé. Une prudence particulière s'impose lorsque la fonction rénale est susceptible d'être altérée, par exemple lors de l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique ou en début de traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).
Hypoglycémie :
Il existe un risque d'hypoglycémie en cas de coadministration de Velmetia avec un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline. Une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut donc s'avérer nécessaire.
Réactions d'hypersensibilité :
Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par la sitagliptine, des cas graves de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-oedème et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après l'initiation du traitement par la sitagliptine, certains cas apparaissant après la première prise. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, arrêter Velmetia, évaluer les autres causes éventuelles, et instaurer un autre traitement pour le diabète (cf Effets indésirables).
Interventions chirurgicales :
Velmetia contenant du chlorhydrate de metformine, le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, spinale ou épidurale. Le traitement ne sera habituellement repris que 48 heures au moins après l'intervention, et seulement après s'être assuré que la fonction rénale est normale.
Administration de produits de contraste iodés :
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés lors des examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale, qui a été associée à une acidose lactique chez des patients traités par la metformine. Velmetia doit donc être arrêté avant ou au moment de l'examen et n'être réintroduit qu'après un délai de 48 heures, et seulement après s'être assuré que la fonction rénale est normale (cf Interactions).
Modification de l'état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement équilibré :
Si un patient diabétique de type 2, bien contrôlé par Velmetia, développe des anomalies biologiques ou un syndrome clinique (notamment un tableau clinique vague et mal défini), il convient de rechercher immédiatement des signes d'acidocétose ou d'acidose lactique. Les explorations doivent inclure les électrolytes sériques et les corps cétoniques, la glycémie et, si la clinique le justifie, le pH sanguin, les taux de lactates et de pyruvates , et la concentration de metformine. En cas de survenue d'une forme quelconque d'acidose, Velmetia doit être arrêté immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées doivent être mises en place.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Il n'a pas été observé de modifications significatives de la pharmacocinétique de la sitagliptine ou de la metformine après coadministration de doses répétées (sitagliptine, 50 mg deux fois par jour - metformine, 1000 mg deux fois par jour) chez des patients diabétiques de type 2.
Les interactions pharmacocinétiques de Velmetia avec d'autres médicaments n'ont pas été étudiées ; ces études ont toutefois été menées avec chacune des substances actives de Velmetia, la sitagliptine et la metformine.
Le risque d'acidose lactique est majoré en cas d'intoxication éthylique aiguë (notamment en cas de jeûne, de dénutrition ou d'insuffisance hépatique) en raison de la présence de metformine, une des substances actives de Velmetia (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). La consommation d'alcool et de médicaments contenant de l'alcool doit être évitée.
Les agents cationiques, éliminés par sécrétion tubulaire rénale (par exemple la cimétidine), peuvent interagir avec la metformine en entrant en compétition pour les systèmes de transport tubulaire rénal communs. Une étude menée chez 7 volontaires sains a montré que la cimétidine, administrée à raison de 400 mg deux fois par jour, augmentait l'exposition systémique (ASC) à la metformine de 50 % et la Cmax de 81 %. Il convient donc de surveiller étroitement le contrôle glycémique, d'adapter la dose dans l'intervalle posologique recommandé et d'envisager une modification du traitement antidiabétique en cas d'administration concomitante d'agents cationiques, éliminés par sécrétion tubulaire rénale.
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés lors des examens radiologiques peut provoquer une insuffisance rénale entraînant une accumulation de metformine et un risque d'acidose lactique. Velmetia doit donc être arrêté avant ou au moment de l'examen et n'être réintroduit qu'après un délai de 48 heures, et seulement après s'être assuré que la fonction rénale est normale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Associations nécessitant des précautions d'emploi :
  • Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'informer les patients et de contrôler plus fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre médicament et après son arrêt.
  • Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) peuvent provoquer une baisse de la glycémie. Si nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre médicament et après son arrêt.
Effets d'autres médicaments sur la sitagliptine :
En association avec d'autres médicaments, les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d'interactions cliniquement significatives est faible.
  • Ciclosporine : une étude a été réalisée afin d'évaluer l'effet de la ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'administration simultanée d'une dose unique par voie orale de 100 mg de sitagliptine et d'une dose unique par voie orale de 600 mg de ciclosporine a augmenté l'ASC et la Cmax de la sitagliptine, respectivement d'environ 29 % et 68 %. Ces modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. La clairance rénale de la sitagliptine n'a pas été modifiée de façon significative. Aucune interaction significative n'est donc attendue avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P.
  • Des études in vitro ont montré que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu'un faible rôle dans la clairance de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l'élimination de la sitagliptine dans le cadre d'une insuffisance rénale sévère ou terminale. Pour cette raison, chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et terminale, il est possible que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent modifier la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans le cadre d'une insuffisance rénale n'ont pas été évalués dans les études cliniques.
  • Les études de transport in vitro ont montré que la sitagliptine est un substrat pour la glycoprotéine P et le système de transport anionique organique 3 (OAT3). Le transport de la sitagliptine par l'intermédiaire du système anionique organique OAT3 a été inhibé in vitro par le probénécide, bien que le risque d'interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible. L'administration concomitante d'inhibiteurs du système de transport anionique organique OAT3 n'a pas été évaluée in vivo.
Effets de la sitagliptine sur d'autres médicaments :
  • Des données in vitro suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la sitagliptine. Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo d'une faible capacité à provoquer des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du système de transport cationique organique (OCT). La sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine et peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P in vivo.
  • Digoxine : la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après administration simultanée de 0,25 mg de digoxine et de 100 mg de sitagliptine par jour pendant 10 jours, l'ASC plasmatique de la digoxine a été augmentée de 11 % en moyenne et la Cmax plasmatique de 18 % en moyenne. Aucun ajustement posologique de la digoxine n'est recommandé. Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine, une surveillance doit être effectuée en cas d'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de sitagliptine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à forte dose (cf Sécurité préclinique).
Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque augmenté de malformation congénitale. Les études chez l'animal avec la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement postnatal (cf également Sécurité préclinique)
Velmetia ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. Si une patiente envisage une grossesse ou découvre qu'elle est enceinte, il convient d'arrêter le traitement par Velmetia et d'effectuer le relais par l'insuline le plus tôt possible.
Aucune étude n'a été menée chez des animaux allaitants avec les substances actives de Velmetia associées. Les études réalisées avec chacune des substances actives ont montré que la sitagliptine et la metformine sont excrétées dans le lait chez la rate allaitante. La metformine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Velmetia ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement (cf Contre-indications).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Velmetia n'a pas d'effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements et une somnolence ont été rapportés avec la sitagliptine.
Les patients doivent de plus être avertis du risque d'hypoglycémie lorsque Velmetia est administré en association avec des sulfamides hypoglycémiants ou de l'insuline.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aucun essai thérapeutique n'a été mené avec Velmetia comprimés, mais la bioéquivalence de Velmetia avec la sitagliptine et la metformine coadministrées a été démontrée (cf Pharmacocinétique).
Sitagliptine et metformine :

Les effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) chez les patients recevant la sitagliptine en association avec la metformine que chez ceux sous placebo, dans les études en double aveugle, sont répertoriés ci-après selon les termes MedDRA, par classes d'organe et fréquences absolues. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000).

Fréquence, par traitement, des effets indésirables observés dans les études cliniques versus placebo :
Sitagliptine + metformine ; semaine 24(1) :
Affections du système nerveux :
  • Somnolence : peu fréquent.
Affections gastro-intestinales :
  • Diarrhée : peu fréquent.
  • Nausées : fréquent.
  • Douleur abdominale haute : peu fréquent.
Investigations :
  • Baisse de la glycémie : peu fréquent.
(1)  Dans cette étude de 24 semaines, versus placebo, menée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en ajout au traitement en cours par la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament chez les patients traités par la sitagliptine en ajout au traitement en cours par la metformine et chez les patients recevant le placebo en ajout au traitement en cours par la metformine a été respectivement de 9,3 % et 10,1 %.
Dans une étude supplémentaire d'un an réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en ajout au traitement en cours par la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament chez les patients traités par la sitagliptine en ajout au traitement en cours par la metformine et chez les patients recevant un sulfamide hypoglycémiant en ajout au traitement en cours par la metformine a été respectivement de 14,5 % et 30,3 %.
Dans les études regroupées d'une durée allant jusqu'à 1 an, comparant la sitagliptine en ajout au traitement en cours par la metformine à un sulfamide hypoglycémiant en ajout au traitement en cours par la metformine, les effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) chez les patients traités par 100 mg de sitagliptine que chez les patients traités par le sulfamide hypoglycémiant sont les suivants : anorexie (Troubles du métabolisme et de la nutrition ; peu fréquent) et réduction du poids (Investigations ; peu fréquent).
Sitagliptine + metformine et sulfamide hypoglycémiant ; semaine 24(2) :
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Hypoglycémie : très fréquent. Dans les essais cliniques réalisés soit avec la sitagliptine en monothérapie, soit avec la sitagliptine en association à la metformine, ou à la metformine et agoniste des récepteurs PPARgamma, l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle des patients sous placebo.
Affections gastro-intestinales :
  • Constipation : fréquent.
(2)  Dans cette étude de 24 semaines versus placebo réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en ajout au traitement en cours par l'association de glimépiride et de metformine, l'incidence globale des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été de 18,1 % chez les patients recevant la sitagliptine en plus de l'association glimépiride/metformine et de 7,1 % chez les patients recevant le placebo en plus de l'association glimépiride/metformine.
Sitagliptine + metformine et agoniste des récepteurs PPARgamma (rosiglitazone) ; semaine 18(3) :
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Hypoglycémie : fréquent. Dans les essais cliniques réalisés soit avec la sitagliptine en monothérapie, soit avec la sitagliptine en association à la metformine, ou à la metformine et agoniste des récepteurs PPARgamma, l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle des patients sous placebo.
Affections du système nerveux :
  • Céphalées : fréquent.
Affections gastro-intestinales :
  • Diarrhée : fréquent.
  • Vomissements : fréquent.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
  • OEdème périphérique : fréquent (observé dans l'analyse à 54 semaines).
(3)  Dans cette étude réalisée pendant 54 semaines avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en association à la rosiglitazone et à la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 15,3 % et 10,9 % chez les patients traités par la sitagliptine en association et chez ceux traités par placebo en association. Une analyse à 54 semaines réalisée chez les patients traités par la sitagliptine plus association par rapport à ceux traités uniquement par l'association a montré que d'autres effets indésirables (fréquents) et imputables au traitement ont été rapportés avec une plus grande fréquence (>  0,2 % et différence > 1 patient) : céphalées, toux, vomissements, hypoglycémie, infection fongique cutanée et infection des voies respiratoires supérieures.
Sitagliptine + metformine et insuline ; semaine 24(4) :
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Hypoglycémie : très fréquent. Dans les essais cliniques réalisés soit avec la sitagliptine en monothérapie, soit avec la sitagliptine en association à la metformine, ou à la metformine et agoniste des récepteurs PPARgamma, l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle des patients sous placebo.
Affections du système nerveux :
  • Céphalées : peu fréquent.
Affections gastro-intestinales :
  • Bouche sèche : peu fréquent.
(4)  Dans cette étude de 24 semaines versus placebo réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en addition à l'insuline et à la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 16,2 % et 9,0 % chez les patients traités par sitagliptine en association à insuline/metformine et chez ceux traités par placebo en association à insuline/metformine.
Dans une étude de 24 semaines réalisée avec l'association sitagliptine/metformine, en traitement initial, administrée 2 fois par jour (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg ou 50 mg/1000 mg), l'incidence globale des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 14,0 % et 9,7 % chez les patients traités par l'association sitagliptine/metformine et chez les patients sous placebo. L'incidence globale des effets indésirables considérés comme imputables au médicament chez les patients traités par l'association sitagliptine/metformine a été comparable à celle des patients traités par metformine seule (14,0 % dans chaque groupe) et supérieure à celle des patients traités par sitagliptine seule (6,7 %), les différences par rapport à la sitagliptine seule étant principalement dues aux effets indésirables gastro-intestinaux.
Autres informations sur chacune des substances actives de l'association fixe :
Sitagliptine :
En outre, dans des études en monothérapie d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, réalisées avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, versus placebo, les effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) chez les patients traités par la sitagliptine que chez les patients sous placebo sont les céphalées, l'hypoglycémie, la constipation et les étourdissements.
En plus des effets indésirables imputables au médicament décrits ci-dessus, des effets indésirables ont été rapportés indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament chez au moins 5 % des patients, et plus fréquemment chez ceux traités par sitagliptine. Ils comprenaient des infections des voies respiratoires supérieures et des rhino-pharyngites. D'autres événements indésirables sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par sitagliptine (sans atteindre le seuil de 5 %, mais avec une incidence supérieure chez les patients traités par sitagliptine de plus de 0,5 % par rapport au groupe contrôle). Ils comprenaient arthrose et douleurs des extrémités.
Dans l'ensemble des études cliniques, une légère augmentation du nombre de globules blancs (différence d'environ 200 globules blancs/µl versus placebo ; valeur moyenne de départ d'environ 6600 globules blancs/µl) a été observée, en raison d'une augmentation du nombre de neutrophiles. Cette observation a été constatée dans la plupart des études mais pas dans toutes. Cette modification des paramètres biologiques n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Aucune modification cliniquement significative des signes vitaux ou de l'ECG (y compris l'intervalle QTc) n'a été observée avec le traitement par sitagliptine.
Données de pharmacovigilance : au cours de l'utilisation post-AMM de Velmetia ou de la sitagliptine, une des substances actives de Velmetia, des effets indésirables supplémentaires ont été rapportés (fréquence indéterminée). Ces effets ont été rapportés lors de l'utilisation de Velmetia ou de la sitagliptine en monothérapie et/ou en association avec d'autres hypoglycémiants : réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, angio-oedème, rash, urticaire, vascularite cutanée et lésions cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) ; pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique et nécrosante fatale ou non (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) ; altération de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (nécessitant parfois le recours à la dialyse) ; vomissements.
Metformine :
Données des études cliniques et données de pharmacovigilance : Le tableau 1 présente les effets indésirables par classe d'organe et fréquence. Les catégories de fréquence sont basées sur les informations figurant dans le résumé des caractéristiques du produit de la metformine disponible dans l'Union européenne.
Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables de la metformine à partir des données des études cliniques et de la pharmacovigilance
Effets indésirablesFréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition :     
Acidose lactiqueTrès rare
Carence en vitamine B12(a)Très rare
Affections du système nerveux :     
Goût métalliqueFréquent
Affections gastro-intestinales :     
Symptômes gastro-intestinaux(b)Très fréquent
Affections hépatobiliaires :     
Troubles de la fonction hépatique, hépatiteTrès rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :     
Urticaire, érythème, pruritTrès rare
(a)  Le traitement au long cours par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 qui peut, dans de très rares cas, entraîner un déficit en vitamine B12 cliniquement significatif (anémie mégaloblastique par exemple).
(b)  Les symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit apparaissent le plus souvent en début de traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas.

SURDOSAGE

Il n'existe pas de données concernant un surdosage par Velmetia.
Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont été généralement bien tolérées. Des allongements minimes du QTc, qui n'ont pas été considérés comme cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude à la dose de 800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg dans les études cliniques. Dans les études de phase I à doses répétées, il n'a pas été observé d'effets indésirables dose-dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses jusqu'à 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.
Un surdosage important de metformine (ou l'existence de risques concomitants d'acidose lactique) peut provoquer une acidose lactique, qui constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. La méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l'hémodialyse.
La sitagliptine est peu dialysable. Dans les études cliniques, environ 13,5 % de la dose ont été éliminés au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée en fonction de la clinique. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale.
En cas de surdosage, les mesures habituelles seront mises en oeuvre, si nécessaire : par exemple, l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète, associations d'agents hypoglycémiants oraux (code ATC : A10BD07).

Velmetia associe deux agents antihyperglycémiants ayant des mécanismes d'action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : le phosphate de sitagliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) et le chlorhydrate de metformine, un biguanide.

Sitagliptine :
Le phosphate de sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'enzyme dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), actif par voie orale, indiqué dans le traitement du diabète de type 2. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont une classe d'agents qui agissent en augmentant les taux des incrétines. En inhibant l'enzyme DPP-4, la sitagliptine augmente les taux des deux hormones incrétines actives connues, le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP 1 et le GIP augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas. De plus, le GLP-1 diminue également la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas entraînant une réduction de la production hépatique de glucose. Lorsque la glycémie est basse, la libération d'insuline n'est pas stimulée et la sécrétion de glucagon n'est pas supprimée. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP-4 et elle n'inhibe pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 aux concentrations thérapeutiques. La sitagliptine possède une structure chimique et une action pharmacologique différentes de celles des analogues du GLP-1, de l'insuline, des sulfamides hypoglycémiants ou des méglitinides, des biguanides, des agonistes des récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma (PPARgamma), des inhibiteurs de l'alphaglucosidase et des analogues de l'amyline.
Dans une étude de 2 jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté la concentration de la forme active du GLP-1 alors que la metformine seule a augmenté à la fois la concentration totale du GLP-1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires. L'administration simultanée de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrations de la forme active du GLP-1. La sitagliptine augmente la concentration de la forme active du GIP, mais pas la metformine.
En résumé de ce qui suit, la sitagliptine, utilisée en monothérapie ou en association, a amélioré le contrôle de la glycémie.
Dans les études cliniques, la sitagliptine en monothérapie a amélioré le contrôle glycémique avec des réductions significatives de l'hémoglobine A1c (HbA1c) et de la glycémie à jeun et postprandiale. La diminution de la glycémie à jeun (GAJ) a été observée dès le premier dosage effectué en semaine 3. L'incidence des hypoglycémies observée chez les patients traités par la sitagliptine était similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Le poids corporel n'a pas augmenté par rapport au poids initial au cours du traitement par la sitagliptine. Une amélioration des marqueurs intermédiaires de la fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA ß (Homeostasis Model Assessment ß), le rapport pro-insuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta par le test de tolérance glucidique avec prélèvements répétés a été observée.
Études de la sitagliptine en association avec la metformine :
Dans une étude clinique de 24 semaines versus placebo menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour au traitement en cours par la metformine, la sitagliptine a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques par rapport au placebo. La modification de poids par rapport à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par la sitagliptine et chez ceux recevant le placebo. Dans cette étude, l'incidence des hypoglycémies rapportées était similaire chez les patients traités par la sitagliptine ou le placebo.
Dans une étude factorielle de 24 semaines versus placebo, la sitagliptine 50 mg deux fois par jour en association à la metformine (500 mg ou 1000 mg deux fois par jour), en traitement initial, a amélioré significativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monothérapie. La réduction du poids avec l'association sitagliptine/metformine était similaire à celle observée avec la metformine seule ou le placebo ; aucune modification du poids par rapport aux valeurs initiales n'a été observée chez les patients traités par la sitagliptine seule. L'incidence des hypoglycémies était similaire entre les groupes de traitement.
Étude de la sitagliptine en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant :
Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépiride associé à la metformine. L'ajout de la sitagliptine au glimépiride et à la metformine, a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Le poids corporel a légèrement augmenté chez les patients traités par sitagliptine (+ 1,1 kg) par rapport à ceux sous placebo.
Étude de la sitagliptine en association à la metformine et un agoniste des récepteurs PPARgamma :
Une étude de 54 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l'association rosiglitazone et metformine. L'ajout de la sitagliptine à l'association rosiglitazone et metformine a entraîné une amélioration significative des paramètres glycémiques à la semaine 18 (temps de l'analyse principale), avec un maintien de ces améliorations jusqu'à la fin de l'étude. La modification du poids par rapport au poids initial était similaire chez les patients traités par la sitagliptine et ceux recevant le placebo (1,9 kg versus 1,3 kg).
Étude de la sitagliptine en association à la metformine et l'insuline :
Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à de l'insuline (à dose stable pendant au moins 10 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1500 mg). Chez les patients prenant de l'insuline prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9 U/jour. Chez les patients prenant de l'insuline non mélangée (d'action intermédiaire/lente), la dose quotidienne moyenne était de 44,3 U/jour. Les données concernant 73 % des patients ayant pris également de la metformine figurent dans le tableau 2. L'addition de la sitagliptine à l'insuline a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Dans aucun des groupes, il n'y a eu de modification significative du poids corporel par rapport au poids initial.
Tableau 2 : Taux d'HbA1c dans les études versus placebo de l'association de la sitagliptine et de la metformine(1)
ÉtudeTaux d'HbA1c initiaux moyens (%)Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (%)Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%) (IC 95 %)
Ajout de 100 mg de sitagliptine 1 fois/jour à un traitement en cours par la metformine(3) (N = 453)8,0- 0,7(2)- 0,7(2) (4)
(- 0,8, - 0,5)
Ajout de 100 mg de sitagliptine 1 fois/jour à un traitement en cours par l'association glimépiride/metformine(3) (N = 115)8,3- 0,6(2)- 0,9(2) (4)
(- 1,1, - 0,7)
Ajout de 100 mg de sitagliptine 1 fois/jour à un traitement en cours par l'association rosiglitazone/metformine (N = 170)               
Semaine 188,8- 1,0(2)- 0,7(2) (4)
(- 0,9, - 0,5)
Semaine 548,8- 1,0(2)- 0,8(2) (4)
(- 1,0 ; - 0,5)
Ajout de 100 mg de sitagliptine 1 fois/jour à un traitement en cours par insuline + metformine(3) (N = 223)8,7- 0,7(5)- 0,5(4) (5)
(- 0,7 ; - 0,4)
Traitement initial (2 fois/jour)(3) : 50 mg de sitagliptine + 500 mg de metformine (N = 183)8,8- 1,4(2)- 1,6(2) (4)
(- 1,8, - 1,3)
Traitement initial (2 fois/jour)(3) : 50 mg de sitagliptine + 1000 mg de metformine (N = 178)8,8- 1,9(2)- 2,1(2) (4)
(- 2,3, - 1,8)
(1)  Population tous patients traités (analyse en intention de traiter).
(2)  Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précédent et de la valeur initiale.
(3)  Taux d'HbA1c (%) à la semaine 24.
(4)  p < 0,001 comparé au placebo ou au placebo + traitement associé.
(5)  Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du type d'insuline utilisé (prémélangée ou non [d'action intermédiaire ou d'action lente]) et de la valeur initiale.
Chez des patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie, une étude de 52 semaines comparant l'efficacité et la tolérance de l'ajout de 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, ou de glipizide (sulfamide hypoglycémiant) a montré que la diminution du taux d'HbA1c était similaire pour la sitagliptine et le glipizide (à la semaine 52, variation moyenne de - 0,7 % pour des taux initiaux d'HBA1c de 7,5 % environ dans les 2 groupes). La dose moyenne de glipizide utilisée dans le groupe comparateur était de 10 mg par jour avec environ 40 % des patients nécessitant une dose de glipizide <= 5 mg par jour tout au long de l'étude. Cependant, l'interruption du traitement pour manque d'efficacité a été plus fréquente dans le groupe sitagliptine que dans le groupe glipizide. Les patients traités par la sitagliptine ont présenté une diminution moyenne significative du poids par rapport au poids initial (- 1,5 kg) contre un gain de poids significatif chez les patients traités par le glipizide (+ 1,1 kg). Dans cette étude, le rapport pro-insuline/insuline, marqueur de l'efficacité de la synthèse et de la libération de l'insuline, a été amélioré avec la sitagliptine et détérioré avec le traitement par le glipizide. L'incidence d'hypoglycémie dans le groupe sitagliptine (4,9 %) a été significativement plus faible que dans le groupe glipizide (32,0 %).
Metformine :
La metformine est un biguanide qui a des effets antihyperglycémiants, en faisant baisser la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne provoque donc pas d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par 3 mécanismes :
  • en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse ;
  • dans les muscles, en augmentant légèrement la sensibilité à l'insuline, ce qui favorise la captation et l'utilisation périphérique du glucose ;
  • en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase. La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme : la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL-C et de triglycérides.
L'étude prospective randomisée UKPDS a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
  • une réduction significative du risque absolu de toutes complications liées au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années-patient) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 années-patient ; p = 0,0023) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline (40,1 événements pour 1000 années-patient ; p = 0,0034) ;
  • une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine, 7,5 événements pour 1000 années-patient ; régime seul, 12,7 événements pour 1000 années-patient, (p = 0,017) ;
  • une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine, 13,5 événements pour 1000 années-patient, par rapport au régime seul, 20,6 événements pour 1000 années-patient (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline, 18,9 événements pour 1000 années-patient (p = 0,021) ;
  • une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine, 11 événements pour 1000 années-patient ; régime seul 18 événements pour 1000 années-patient, (p = 0,01).

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Velmetia dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type 2 (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).


PHARMACOCINÉTIQUE

Velmetia :
Une étude de bioéquivalence chez des volontaires sains a démontré que l'association composant Velmetia (sitagliptine/chlorhydrate de metformine) est bioéquivalente au phosphate de sitagliptine et au chlorhydrate de metformine co-administrés sous forme de comprimés séparés.
Les données ci-dessous présentent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives de Velmetia.
Sitagliptine :
Absorption :
Après administration orale de 100 mg chez des sujets sains, la sitagliptine est rapidement absorbée avec un pic de concentrations plasmatiques (Tmax médian) atteint entre 1 et 4 heures après la dose, l'ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine étant de 8,52 µM x h, la Cmax de 950 nM. La biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87 %. La prise simultanée d'un repas riche en graisses et de sitagliptine n'ayant pas d'effet sur la pharmacocinétique, la sitagliptine peut être administrée au cours ou en dehors des repas.
L'ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. La proportionnalité par rapport à la dose de la Cmax et de la C24h n'a pas été établie (la Cmax a augmenté plus que proportionnellement à la dose et la C24h a augmenté moins que proportionnellement à la dose).
Distribution :
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de la sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38 %).
Biotransformation :
La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée ; la transformation métabolique étant une voie mineure. Environ 79 % de la sitagliptine sont éliminés par voie urinaire sous forme inchangée.
Après administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine, environ 16 % de la radioactivité ont été éliminés sous forme de métabolites de la sitagliptine. 6 métabolites ont été détectés sous forme de traces et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine. Des études in vitro ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.
Des données in vitro ont montré que la sitagliptine n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du cytochrome CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n'est pas un inducteur du CYP3A4 et du CYP1A2.
Élimination :
Après administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des sujets sains, environ 100 % de la radioactivité administrée ont été éliminés dans les fèces (13 %) ou dans l'urine (87 %) au cours de la semaine qui a suivi l'administration. La t1/2 apparente terminale après l'administration d'une dose orale de 100 mg de sitagliptine a été d'environ 12,4 heures. La sitagliptine ne s'accumule que de manière minimale en cas d'administration de doses multiples. La clairance rénale a été d'environ 350 ml/min.
L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et elle fait intervenir une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions organiques humains 3 (hOAT-3), qui peut être impliqué dans son élimination rénale. La pertinence clinique du système hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas été établie. La sitagliptine est également un substrat pour la glycoprotéine P, qui peut également être impliquée dans son élimination rénale. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a pas réduit la clairance rénale de la sitagliptine. La sitagliptine n'est pas un substrat du système de transport cationique organique OCT2 ou du système de transport anionique organique OAT1 ou des transporteurs PEPT1/2. In vitro, la sitagliptine n'a pas inhibé le système de transport anionique organique OAT3 (CI 50 = 160 µM) ou le transport médié par la glycoprotéine P (jusqu'à 250 µM) à des concentrations plasmatiques significatives d'un point de vue thérapeutique. Dans une étude clinique, la sitagliptine a eu un léger effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine indiquant que la sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P.
Populations particulières :
La pharmacocinétique de la sitagliptine est généralement similaire chez les sujets sains et chez les diabétiques de type 2.
  • Insuffisance rénale :
    Une étude en ouvert à dose unique a été effectuée afin d'évaluer la pharmacocinétique d'une dose réduite de sitagliptine (50 mg) chez des patients avec divers degrés d'insuffisance rénale chronique comparativement à des sujets témoins sains normaux. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale définie, sur la base de la clairance de la créatinine, comme légère (50 à < 80 ml/min), modérée (30 à < 50 ml/min) ou sévère (< 30 ml/min) ainsi que des patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse.
    Les patients atteints d'insuffisance rénale légère n'ont pas présenté d'augmentation cliniquement significative de la concentration plasmatique de sitagliptine par rapport aux sujets témoins sains normaux. L'ASC plasmatique de la sitagliptine a environ doublé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ; elle a environ été multipliée par 4 chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et chez les patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse par rapport aux sujets témoins sains normaux. La sitagliptine a été peu éliminée par hémodialyse (13,5 % sur une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures débutée 4 heures après l'administration). La sitagliptine n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère, y compris chez les patients en insuffisance rénale terminale, l'expérience chez ces patients étant trop limitée (cf Posologie et Mode d'administration).
  • Insuffisance hépatique :
    Aucune adaptation posologique de sitagliptine n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score Child-Pugh <= 9). On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh > 9). Toutefois, comme la sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine.
  • Sujets âgés :
    Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II. Les sujets âgés (65 à 80 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d'environ 19 % à celles observées chez les sujets plus jeunes.
  • Population pédiatrique :
    Aucune étude n'a été réalisée avec la sitagliptine chez des enfants.
  • Autres groupes de patients :
    Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse composite des données pharmacocinétiques de phase I et d'une analyse pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II.
Metformine :
Absorption :
Après administration d'une dose orale de metformine, le Tmax est atteint en 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg de metformine est d'environ 50 % à 60 % chez des sujets sains. Après administration d'une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces est de 20 % à 30 %.
Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. La pharmacocinétique de l'absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux doses et schémas posologiques habituels, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 24 à 48 heures et elles sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de metformine n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux posologies maximales.
Les aliments diminuent et ralentissent légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution de 40 % de la concentration plasmatique maximale (Cmax), une diminution de 25 % de l'ASC et un allongement de 35 minutes du temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax). La pertinence clinique de cette diminution est inconnue.
Distribution :
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et se produit à peu près au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.
Biotransformation :
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.
Élimination :
La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/min, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ; la demi-vie d'élimination est donc prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Velmetia n'a pas été étudié chez l'animal.

Dans des études de 16 semaines au cours desquelles les chiens étaient traités soit par de la metformine seule, soit par l'association metformine/sitagliptine, aucune toxicité supplémentaire n'a été observée avec l'association. La dose sans effet observé (NOEL) dans ces études représentait 6 fois environ l'exposition humaine pour la sitagliptine et 2,5 fois environ l'exposition humaine pour la metformine.

Les données ci-dessous ont été observées dans les études menées avec la sitagliptine ou la metformine séparément.

Sitagliptine :
Une toxicité rénale et une toxicité hépatique ont été observées chez des rongeurs pour des valeurs d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition humaine ; la dose sans effet toxique est 19 fois supérieure à la dose humaine. Des anomalies des incisives ont été observées chez des rats à des expositions correspondant à 67 fois l'exposition clinique ; la dose sans effet au regard de cette toxicité a été supérieure de 58 fois à la dose humaine sur la base d'une étude de 14 semaines chez le rat. La pertinence de ces observations pour l'Homme est inconnue. Des signes physiques transitoires liés au traitement, dont certains sont évocateurs d'une neurotoxicité, ont été observés chez des chiens à des niveaux d'exposition d'environ 23 fois l'exposition clinique : respiration bouche ouverte, écoulement de salive, vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/ou posture recroquevillée. De plus, une dégénérescence des muscles squelettiques, qualifiée de très légère à légère, a également été observée en histologie à des doses produisant une exposition systémique d'environ 23 fois l'exposition humaine. Une dose sans effet au regard de ces toxicités a été notée à une exposition de 6 fois l'exposition clinique.
La sitagliptine n'a pas été génotoxique dans les études précliniques. La sitagliptine n'a pas été carcinogène chez la souris. Chez le rat, on a noté une augmentation de l'incidence d'adénomes et de carcinomes hépatiques à des niveaux d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition humaine. Une corrélation ayant été mise en évidence entre l'hépatotoxicité et l'induction de cancers hépatiques chez le rat, cette augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez le rat est probablement secondaire à l'hépatotoxicité chronique observée à cette dose élevée. Compte tenu de la marge de sécurité élevée (19 fois la dose sans effet), ces modifications néoplasiques ne sont pas considérées comme pertinentes pour l'Homme.
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu la sitagliptine avant et pendant l'accouplement.
Dans une étude de développement pré/postnatal réalisée chez des rats, la sitagliptine n'a produit aucun effet indésirable.
Les études de reproduction ont mis en évidence une légère augmentation liée au traitement de l'incidence des malformations costales des foetus (côtes absentes, hypoplasiques ou ondulées) dans la descendance de rats à des niveaux d'exposition systémique plus de 29 fois supérieurs à l'exposition humaine. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapins à plus de 29 fois l'exposition humaine. Compte tenu des marges de sécurité élevées, ces observations ne suggèrent pas qu'il y ait un risque pertinent pour la reproduction humaine. La sitagliptine est sécrétée en quantités importantes dans le lait des rates allaitantes (rapport lait/plasma : 4/1).
Metformine :
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
24 mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.


MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMMEU/1/08/456/010 ; CIP 3400938677973 (RCP rév 21.02.2011).
  
Prix :44.69 euros (56 comprimés).

Remb Séc soc à 65 % à la date du 18.03.11 dans les seules indications :

Pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients diabétiques de type 2, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique :
  • chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l'association sitagliptine/metformine ;
  • en association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

Collect.

Titulaire de l'AMM : Merck Sharp & Dohme Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Royaume-Uni.


PIERRE FABRE MÉDICAMENT Laboratoires PIERRE FABRE
45, place Abel-Gance. 92100 Boulogne
Info médic : Tél : 08 00 32 12 73
Pharmacovigilance :
Tél : 01 49 10 96 18 (ligne directe)

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