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KUVAN®

saproptérine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pour solution buvable à 100 mg (portant le nombre « 177 » imprimé sur une face ; blanc cassé à jaune pâle) : Flacons, avec bouchon de sécurité enfant, de 30 et de 120.

COMPOSITION

	p cp
Saproptérine (DCI) dichlorhydrate	100 mg
(soit en saproptérine : 77 mg/cp)

Excipients : mannitol (E 421), phosphate de calcium hydrogène anhydre, crospovidone type A, acide ascorbique (E 300), sodium stéaryl fumarate, riboflavine (E 101).

INDICATIONS

Traitement de l'hyperphénylalaninémie (HPA) chez l'adulte et chez l'enfant âgé de 4 ans et plus atteints de phénylcétonurie (PCU) qui ont été identifiés comme répondeurs à ce type de traitement (cf Posologie et Mode d'administration).
Traitement de l'hyperphénylalaninémie (HPA) chez l'adulte et chez l'enfant atteints du déficit en tétrahydrobioptérine (BH4) qui ont été identifiés comme répondeurs à ce type de traitement (cf Posologie et Mode d'administration).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement par Kuvan doit être initié et surveillé par un médecin ayant l'expérience du traitement de la PCU et du déficit en BH4. Kuvan doit être administré au cours d'un repas, en une seule prise quotidienne, à la même heure chaque jour, de préférence le matin.
Une gestion active des apports alimentaires en phénylalanine et en protéines totales pendant le traitement par Kuvan est nécessaire pour garantir un contrôle adéquat des taux sanguins de phénylalanine et un bon équilibre nutritionnel.
L'HPA due à une PCU ou à un déficit en BH4 étant une maladie chronique, une fois la réponse au traitement démontrée, Kuvan est prévu pour une utilisation à long terme. Cependant, les données concernant l'utilisation à long terme de Kuvan sont limitées.

Posologie :

Kuvan est disponible en comprimés de 100 mg. La dose quotidienne calculée à partir du poids corporel doit être arrondie au multiple de 100 le plus proche. Par exemple, une dose calculée de 401 à 450 mg doit être arrondie à 400 mg, ce qui correspond à 4 comprimés. Une dose calculée de 451 à 499 mg doit être arrondie à 500 mg, ce qui correspond à 5 comprimés.

PCU : la dose initiale de Kuvan chez l'adulte et l'enfant atteints de PCU est de 10 mg/kg de poids corporel, une fois par jour. La dose est ajustée, habituellement entre 5 et 20 mg/kg/jour, pour atteindre et maintenir les taux sanguins requis de phénylalanine tels que définis par le médecin.
Déficit en BH4 : la dose initiale de Kuvan chez l'adulte et l'enfant atteints de déficit en BH4 est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel, une fois par jour. Les doses peuvent être ajustées jusqu'à 20 mg/kg/jour. Il peut être nécessaire de diviser la dose quotidienne totale en 2 ou 3 prises, réparties sur la journée, afin d'optimiser l'effet thérapeutique.

Détermination de la réponse :: Il est essentiel d'initier le traitement par Kuvan aussi tôt que possible afin d'éviter l'apparition de manifestations cliniques irréversibles, de troubles neurologiques chez l'enfant, ainsi que de déficits cognitifs et de troubles psychiatriques chez l'adulte, consécutifs à l'élévation prolongée des taux sanguins de phénylalanine.; La réponse au traitement est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine après traitement par Kuvan. Les taux sanguins de phénylalanine doivent être contrôlés avant le début du traitement et après 1 semaine de traitement par Kuvan à la dose initiale recommandée. Si une réduction insatisfaisante des taux sanguins de phénylalanine est observée, la dose de Kuvan peut alors être augmentée hebdomadairement jusqu'à un maximum de 20 mg/kg/jour en poursuivant la surveillance hebdomadaire des taux sanguins de phénylalanine sur une période de 1 mois. Les apports alimentaires en phénylalanine doivent être maintenus à un niveau constant pendant cette période.; Une réponse satisfaisante est définie par une réduction >= 30 % des taux sanguins de phénylalanine ou l'atteinte des objectifs thérapeutiques concernant les taux sanguins de phénylalanine définis pour chaque patient par le médecin traitant. Les patients qui ne parviennent pas à atteindre ce niveau de réponse au cours de la période test de 1 mois doivent être considérés comme non répondeurs et ne doivent pas recevoir de traitement par Kuvan.; Lorsque la réponse à Kuvan a été établie, la posologie peut être ajustée sur l'intervalle de 5 à 20 mg/kg/jour selon la réponse au traitement.; Il est recommandé de mesurer les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine 1 à 2 semaines après chaque ajustement posologique et de les surveiller ensuite fréquemment. Les patients traités par Kuvan doivent poursuivre un régime pauvre en phénylalanine et doivent subir des examens cliniques réguliers (tels qu'une surveillance des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, de l'apport alimentaire et du développement psychomoteur).

Mode d'administration :

Les comprimés doivent être administrés en une dose quotidienne unique lors d'un repas (pour améliorer l'absorption) et à la même heure chaque jour, de préférence le matin.

Les patients doivent être prévenus qu'il ne faut pas avaler la capsule de dessiccant qui se trouve dans le flacon.

Le nombre de comprimés prescrit doit être placé dans un verre ou une tasse d'eau et doit être agité jusqu'à dissolution. La dissolution des comprimés peut prendre quelques minutes. Les comprimés peuvent être écrasés afin d'accélérer la dissolution. De petites particules peuvent être visibles dans la solution mais elles n'affecteront pas l'efficacité du médicament. La solution doit être prise dans les 15 à 20 minutes.

Pour les doses inférieures à 100 mg, un comprimé doit être dissous dans 100 ml d'eau et le volume de solution correspondant à la dose prescrite sera administré. Un dispositif de mesure précis gradué de façon appropriée devra être utilisé afin de s'assurer de l'administration du volume de solution adéquat.

Adulte : le nombre de comprimés prescrit doit être placé dans un verre ou une tasse contenant 120 à 240 ml d'eau et agité jusqu'à dissolution.
Enfant : le nombre de comprimés prescrit doit être placé dans un verre ou une tasse contenant au maximum 120 ml d'eau et agité jusqu'à dissolution.

Ajustements de posologie :: Le traitement par Kuvan peut diminuer les taux sanguins de phénylalanine en deçà du niveau thérapeutique souhaité. Afin d'atteindre et de maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée, un ajustement de la dose de saproptérine ou une modification des apports alimentaires en phénylalanine pourra être nécessaire.; Les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine doivent être mesurés, particulièrement chez les enfants, 1 à 2 semaines après chaque ajustement posologique et surveillés fréquemment ensuite, sous le contrôle du médecin traitant.; Si un contrôle inadéquat des taux sanguins de phénylalanine est observé pendant le traitement par Kuvan, l'observance du patient au traitement prescrit et au régime doit être vérifiée avant d'envisager un ajustement de la dose de Kuvan.; L'arrêt du traitement par Kuvan ne doit s'effectuer que sous la surveillance d'un médecin. Une surveillance plus fréquente est parfois nécessaire car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter. Une modification du régime alimentaire peut être nécessaire pour maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée.

Groupes particuliers de patients :: Kuvan n'a pas été spécifiquement étudié chez les enfants de moins de 4 ans (cf Pharmacodynamie).; La sécurité et l'efficacité de Kuvan chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies. Il convient d'être prudent en cas de prescription chez le sujet âgé.; La sécurité et l'efficacité de Kuvan chez l'insuffisant rénal ou hépatique n'ont pas été établies. Il convient d'être prudent lors de la prescription chez ce type de patients.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Les patients traités par Kuvan doivent continuer à suivre un régime pauvre en phénylalanine et à subir des examens cliniques réguliers (tels qu'une surveillance des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, de l'apport alimentaire et du développement psychomoteur).
Un dysfonctionnement prolongé ou récidivant de la voie métabolique de la phénylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-phénylalanine (DOPA), peut entraîner un déficit de la synthèse des protéines et des neurotransmetteurs corporels. L'exposition prolongée à de faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine pendant la petite enfance a été associée à des troubles du neurodéveloppement. Un suivi effectif des apports alimentaires en phénylalanine et des apports protéiques globaux pendant le traitement par Kuvan est nécessaire afin d'assurer un contrôle approprié des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine ainsi que de l'équilibre nutritionnel.
La consultation d'un médecin est recommandée au cours de la maladie car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter.
Les données concernant l'utilisation à long terme de Kuvan sont limitées.
La prudence est conseillée lorsque la saproptérine est utilisée chez des patients prédisposés aux convulsions. Lors des études cliniques de patients atteints de déficit en BH4 traités par une préparation de saproptérine, des convulsions et une exacerbation des convulsions ont été observées. Ceci n'a pas été observé au cours des essais cliniques de Kuvan chez les patients atteints de PCU.
La saproptérine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant un traitement concomitant par lévodopa, car son administration associée à la saproptérine peut augmenter l'excitabilité et l'irritabilité.

Populations particulières :: Kuvan n'a pas été spécifiquement étudié chez les enfants de moins de 4 ans (cf Pharmacodynamie).; La tolérance et l'efficacité de Kuvan chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies. La prescription de Kuvan chez les personnes âgées doit être effectuée avec précaution.; La tolérance et l'efficacité de Kuvan chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été établies.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
Bien que l'administration concomitante d'inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (comme le méthotrexate ou le triméthoprime) n'ait pas été étudiée, de tels médicaments peuvent interférer avec le métabolisme de la BH4. La prudence est recommandée en cas d'utilisation de ces produits au cours du traitement par Kuvan.
La BH4 est un cofacteur de l'oxyde nitrique synthétase. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de Kuvan et de tous les agents induisant une vasodilatation, y compris ceux administrés par voie locale, car cela peut affecter le métabolisme ou l'action de l'oxyde nitrique (NO), notamment les donneurs de NO classiques (comme le trinitrate de glycéryle, le dinitrate d'isosorbide, le nitroprussiate de sodium et la molsidomine), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) et le minoxidil.
Il convient d'être prudent en cas de prescription de Kuvan chez des patients recevant un traitement par lévodopa car une augmentation de l'excitabilité et de l'irritabilité est possible.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'exposition à Kuvan au cours de la grossesse. Les études animales ne suggèrent pas d'effet néfaste direct ou indirect quant à la grossesse, au développement embryonnaire/foetal, à l'accouchement ou au développement postnatal.
Les taux sanguins maternels en phénylalanine doivent être strictement contrôlés avant et pendant la grossesse. Si les taux sanguins maternels en phénylalanine ne sont pas strictement contrôlés avant et pendant la grossesse, cela peut être néfaste pour la mère et le foetus. La restriction sous contrôle médical des apports alimentaires en phénylalanine avant et pendant toute la grossesse est le premier choix de traitement dans cette population de patients.
L'utilisation de Kuvan ne sera envisagée que si le traitement par le régime alimentaire strict ne suffit pas à réduire les taux sanguins de phénylalanine de façon adéquate. Il convient d'être prudent en cas de prescription chez la femme enceinte.
On ignore si la saproptérine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Kuvan ne devrait pas être utilisé au cours de l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Environ 35 % des 579 patients qui ont reçu un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (5 à 20 mg/kg/jour) dans le cadre des essais cliniques de Kuvan ont présenté des réactions indésirables. Les effets le plus fréquemment rapportés sont des maux de tête et une rhinorrhée.
Lors des essais cliniques pivots de Kuvan, les effets indésirables suivants ont été identifiés. Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (>= 1/10) et fréquent (>= 1/100 et <= 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections du système nerveux :

Très fréquent : maux de tête.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : rhinorrhée.
Fréquent : douleur pharyngolaryngée, congestion nasale, toux.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : diarrhée, vomissement, douleur abdominale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : hypophénylalaninémie.

Informations supplémentaires :: Un rebond, défini par une élévation des taux sanguins de phénylalanine supérieure aux niveaux prétraitement, peut survenir à l'arrêt du traitement.

SURDOSAGE

Des maux de tête et des sensations de vertiges ont été rapportés après une administration de dichlorhydrate de saproptérine supérieure à la dose maximale recommandée de 20 mg/kg/jour. Le traitement du surdosage doit être symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : médicaments divers des voies digestives et du métabolisme (code ATC : A16AX07).

Mécanisme d'action :: L'hyperphénylalaninémie (HPA), qui correspond à une élévation anormale des taux sanguins de phénylalanine, est habituellement due à des mutations récessives autosomiques des gènes codants pour la phénylalanine hydroxylase (dans le cas de la phénylcétonurie, PCU) ou pour les enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la 6R-tétrahydrobioptérine (6R-BH4) [dans le cas du déficit en BH4]. Le déficit en BH4 correspond à un ensemble de troubles dus à des mutations ou des délétions des gènes codants pour l'une des cinq enzymes impliquées dans la biosynthèse ou le recyclage de la BH4. Dans les deux cas, la phénylalanine ne peut être efficacement transformée en tyrosine, un acide aminé, ce qui entraîne une élévation des taux sanguins de phénylalanine.; La saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, qui est un cofacteur des phénylalanine, tyrosine et tryptophane hydroxylases.; L'objectif de l'administration de Kuvan chez les patients atteints de PCU répondeurs à la BH4 est de renforcer l'activité de la phénylalanine hydroxylase défective et, par conséquent, d'augmenter ou de restaurer suffisamment le métabolisme oxydatif de la phénylalanine afin de réduire ou de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, de prévenir ou de réduire l'accumulation de phénylalanine et d'accroître la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine. La justification de l'administration de Kuvan chez les patients atteints de déficit en BH4 est de pallier les taux déficients en BH4, et ainsi de restaurer l'activité de la phénylalanine hydroxylase.

Efficacité clinique :: Le programme de développement clinique de phase III pour Kuvan a comporté 2 études randomisées, contrôlées contre placebo, chez des patients atteints de PCU. Les résultats de ces études démontrent l'efficacité du dichlorhydrate de saproptérine dans la réduction des taux sanguins de phénylalanine et dans l'accroissement de la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine.; Chez 88 sujets à PCU mal contrôlée et présentant des taux sanguins élevés de phénylalanine lors de la sélection des patients, le dichlorhydrate de saproptérine 10 mg/kg/jour a significativement réduit les taux sanguins de phénylalanine par comparaison au placebo. Les valeurs initiales des taux sanguins de phénylalanine pour le groupe traité par Kuvan et pour le groupe placebo étaient similaires (respectivement 842,7 µmol/l ± 299,6 et 888,3 µmol/l ± 323,1 [moyenne ± écart-type (ET)]). A la fin de la période d'étude de 6 semaines, les taux sanguins de phénylalanine avaient diminué, par rapport aux valeurs initiales, de 235,9 µmol/l ± 257,0 (moyenne ± ET) dans le groupe traité par saproptérine (n = 41), alors qu'ils avaient augmenté de 2,9 µmol/l ± 239,5 dans le groupe placebo (n = 47) [p < 0,001]. Parmi les patients avec des taux sanguins initiaux de phénylalanine >= 600 µmol/l, 41,9 % (13/31) de ceux traités par saproptérine et 13,2 % (5/38) de ceux ayant reçu le placebo ont présenté des taux sanguins de phénylalanine < 600 µmol/l à la fin de la période d'étude de 6 semaines (p = 0,012).; Dans une autre étude, contrôlée contre placebo, d'une durée de 10 semaines, 45 patients atteints de PCU avec des taux sanguins de phénylalanine contrôlés sous un régime stable pauvre en phénylalanine (phénylalaninémie <= 480 µmol/l au recrutement) ont été randomisés selon un rapport 3:1 en un groupe traité par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour (n = 33) et un groupe placebo (n = 12). Après 3 semaines de traitement par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour, les taux sanguins de phénylalanine ont été significativement réduits ; la baisse moyenne (± ET) du taux sanguin de phénylalanine par rapport aux taux initiaux a été de 148,5 µmol/l ± 134,2 (p < 0,001). Après 3 semaines, les sujets des groupes saproptérine et placebo ont poursuivi leur régime pauvre en phénylalanine et les apports alimentaires en phénylalanine ont été augmentés ou diminués au moyen de suppléments standard en phénylalanine avec pour objectif de maintenir des taux sanguins de phénylalanine < 360 µmol/l. La tolérance à la phénylalanine alimentaire a été significativement différente dans le groupe traité par saproptérine et dans le groupe placebo. L'augmentation moyenne (± ET) de la tolérance à la phénylalanine alimentaire a été de 17,513 mg/kg/jour ± 13,268 pour le groupe traité par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour, contre 3,259 mg/kg/jour ± 5,291 pour le groupe placebo (p = 0,006). Pour le groupe traité par saproptérine, la tolérance totale moyenne (± ET) à la phénylalanine alimentaire a été de 38,406 mg/kg/jour ± 21,606 pendant le traitement par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour, contre 15,660 mg/kg/jour ± 7,159 avant le traitement.

Population pédiatrique :: Kuvan n'a pas été spécifiquement étudié chez les enfants de moins de 4 ans bien que les publications indiquent que plus de 600 enfants de 0 à 4 ans atteints de PCU ont été exposés à un traitement par une préparation non enregistrée de BH4, dont au moins 35 pendant une durée supérieure ou égale à 2 mois. La dose quotidienne maximale utilisée était de 20 mg/kg de poids corporel.; Des études limitées ont été conduites chez des patients âgés de moins de 4 ans ayant un déficit en BH4 en utilisant une autre formulation de la même substance active (saproptérine) ou une préparation non enregistrée de BH4.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: La saproptérine est facilement absorbée après administration orale du comprimé dissous, et la concentration sanguine maximale (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après administration à jeun. La vitesse et le degré d'absorption de la saproptérine sont influencés par l'alimentation. L'absorption de la saproptérine est supérieure après un repas riche en graisses et en calories, par comparaison à l'administration à jeun, avec, en moyenne, des concentrations sanguines maximales 40 à 85 % plus élevées qui sont atteintes 4 à 5 heures après l'administration.; La biodisponibilité absolue et la biodisponibilité chez l'homme après administration orale ne sont pas connues.

Distribution :: Lors des études non cliniques, la saproptérine s'est diffusée principalement dans les reins, les surrénales et le foie, d'après les concentrations de bioptérine totale et réduite. Chez le rat, après administration intraveineuse de saproptérine radiomarquée, une distribution de la radioactivité a été observée chez le foetus. Un passage de la bioptérine totale dans le lait a été mis en évidence chez le rat traité par voie intraveineuse. Aucune augmentation des concentrations totales de bioptérine chez le foetus ou dans le lait n'a été observée chez le rat après administration orale de 10 mg/kg de dichlorhydrate de saproptérine.

Biotransformation :: Le dichlorhydrate de saproptérine est principalement métabolisé dans le foie en dihydrobioptérine et en bioptérine. Comme le dichlorhydrate de saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, on peut raisonnablement s'attendre à ce qu'il emprunte les même voies métaboliques, dont la régénération de la 6R-BH4.

Élimination :: Après administration intraveineuse chez le rat, la saproptérine est principalement excrétée dans les urines. Après administration orale, elle est principalement éliminée par voie fécale, avec une faible excrétion urinaire.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques ne mettent en évidence aucun risque particulier pour l'homme d'après les études pharmacologiques classiques (systèmes nerveux central, respiratoire, cardiovasculaire, urogénital), ni aucune toxicité pour la reproduction.

Une augmentation de l'incidence des altérations morphologiques microscopiques rénales (basophilie des tubes collecteurs) a été observée chez le rat après administration orale chronique de dichlorhydrate de saproptérine à une dose légèrement supérieure ou égale à la dose maximale recommandée chez l'homme.

La saproptérine s'est révélée faiblement mutagène dans les cellules bactériennes et une augmentation des aberrations chromosomiques a été détectée dans les cellules pulmonaires et ovariennes du hamster chinois. La saproptérine ne s'est cependant pas révélée génotoxique lors du test in vitro sur les lymphocytes humains, ni lors des tests du micronucléus in vivo chez la souris.

Aucune activité tumorigène n'a été observée lors d'une étude de carcinogénicité orale chez la souris à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg/jour (12,5 à 50 fois l'intervalle des doses thérapeutiques humaines).

Des vomissements ont été observés lors des études pharmacologiques de tolérance et des études de toxicité à doses répétées. Les vomissements sont considérés comme liés au pH de la solution contenant la saproptérine.

Aucune activité tératogène n'a été clairement démontrée chez le rat et le lapin à des doses environ 3 à 10 fois supérieures à la dose maximum recommandée chez l'homme, basées sur la surface corporelle.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Manipulation : les patients doivent être prévenus qu'il ne faut pas avaler la capsule de dessiccant présente dans le flacon.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	EU/1/08/481/001 ; CIP 3400939046242 (RCP rév 21.01.2011) 30 cp.
	EU/1/08/481/002 ; CIP 3400939046303 (RCP rév 21.01.2011) 120 cp.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9327783 (comprimé) : 21.50 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Titulaire de l'AMM : Merck Serono Europe Limited.

MERCK SERONO
37, rue Saint-Romain. 69379 Lyon cdx 08
Tél : 04 72 78 25 25
Info médic/Pharmacovigilance :
Tél Vert : 08 00 88 80 24 E-mail : infoqualit@merck.fr
Site web : http://www.merckserono.fr

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