ZANEXTRA®
FORMES et PRÉSENTATIONS |
COMPOSITION |
p cp | |
Énalapril (DCI) maléate | 20 mg |
(soit en énalapril : 15,29 mg) | |
Lercanidipine (DCI) chlorhydrate | 10 mg |
(soit en lercanidipine : 9,44 mg) |
Teneur en lactose monohydraté : 92,0 mg/cp.
INDICATIONS |
- Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les patients insuffisamment contrôlés par l'administration d'énalapril 20 mg seul.
- L'association fixe Zanextra 20 mg/10 mg ne doit pas être utilisée en initiation de traitement de l'hypertension.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
L'adaptation individuelle de la posologie de chacun des composants est recommandée. Le passage direct de la monothérapie à l'association fixe peut être envisagé s'il est cliniquement justifié.
La posologie usuelle recommandée est d'un comprimé par jour à prendre au moins 15 minutes avant le repas.
Coût du traitement journalier : 0,73 euro(s) (bte de 90) à 0,85 euro(s) (bte de 30).Le traitement doit être administré de préférence le matin. Ce médicament ne doit pas être administré avec du pamplemousse (cf Contre-indications et Interactions).
- Sujets âgés :
- La posologie doit être adaptée à la fonction rénale du patient (cf infra : Utilisation en cas d'insuffisance rénale).
- Enfants et adolescents de moins de 18 ans :
- En l'absence de données cliniques chez les patients de moins de 18 ans, l'utilisation chez l'enfant et l'adolescent n'est pas recommandée actuellement.
- Utilisation en cas d'insuffisance rénale :
- Zanextra est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou chez les patients sous hémodialyse (cf Contre-indications et Mises en garde/Précautions d'emploi). Le traitement doit être initié avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée.
- Utilisation en cas d'insuffisance hépatique :
- Zanextra est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère. Le traitement doit être initié avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.
CONTRE-INDICATIONS |
- Hypersensibilité aux substances actives (énalapril ou lercanidipine), aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou aux inhibiteurs calciques de type dihydropyridines ou à l'un des excipients.
- Au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Grossesse/Allaitement).
- Obstacle à l'éjection du ventricule gauche, y compris sténose aortique.
- Insuffisance cardiaque congestive non traitée.
- Angor instable.
- Infarctus du myocarde datant de moins d'un mois.
- Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), patients dialysés.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Inhibiteurs puissants du CYP3A4, ciclosporine, jus de pamplemousse (cf Interactions)
- Antécédents d'angioedème lié à un traitement antérieur par un IEC.
- Angioedème héréditaire ou idiopathique.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
- Hypotension symptomatique :
- Une surveillance particulière est nécessaire lorsque l'énalapril est administré dans les cas suivants :
- hypotension sévère avec pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg ;
- insuffisance cardiaque décompensée.
- hypotension sévère avec pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg ;
- Une hypotension symptomatique est rarement observée en cas d'hypertension non compliquée. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir chez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétion hydrique préalable (traitement par diurétique, régime hyposodé, de dialyse, de diarrhées ou de vomissements) : cf Interactions. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, des cas d'hypotension symptomatique ont été observés. Le risque est plus important chez les patients présentant des degrés plus sévères d'insuffisance cardiaque, se caractérisant par l'utilisation de doses élevées de diurétique de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle.
- Chez ces patients, le traitement doit être commencé sous contrôle médical et les patients doivent être suivis étroitement à chaque fois que la posologie d'énalapril et/ou du diurétique est ajustée. Des précautions similaires peuvent s'appliquer aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
- Si une hypotension survient, le patient doit être allongé et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui peut être continué sans difficulté, dès l'augmentation de la pression artérielle, après remplissage vasculaire.
- Chez certains patients atteints d'insuffisance cardiaque mais présentant une pression artérielle normale ou faible, une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut survenir avec l'énalapril. Cet effet est prévisible et ne constitue généralement pas une raison pour interrompre le traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une réduction de la posologie et/ou l'interruption du diurétique et/ou de l'énalapril peuvent être nécessaires.
- Maladie sinusale :
- Des précautions particulières sont recommandées lors de l'utilisation de la lercanidipine chez les patients présentant une maladie sinusale (non-porteurs d'un stimulateur cardiaque).
- Dysfonction ventriculaire gauche et cardiopathie ischémique :
- Même si des études hémodynamiques contrôlées n'ont révélé aucune altération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être prises en cas de traitement par inhibiteurs calciques chez des patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche. Il a été suggéré que les patients atteints de cardiopathie ischémique présentent un risque cardiovasculaire élevé sous traitement par certaines dihydropyridines à courte durée d'action. Même si la lercanidipine est une molécule à longue durée d'action, la prudence est recommandée chez ces patients.
- Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent entraîner des douleurs précordiales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant une angine de poitrine préexistante peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Des cas isolés d'infarctus du myocarde peuvent être observés (cf Effets indésirables).
- Utilisation en cas d'insuffisance rénale :
- Le traitement doit être initié avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Le contrôle systématique de la kaliémie et de la créatinémie au cours d'un traitement par énalapril, fait partie de la surveillance normale chez ces patients.
- Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés avec l'énalapril, surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l'insuffisance rénale, sous énalapril, est habituellement réversible.
- Chez certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante, l'association d'énalapril avec un diurétique peut entraîner une augmentation de l'urémie et de la créatininémie. Une diminution de la dose d'énalapril et/ou l'arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. Dans ces cas, une sténose des artères rénales sous-jacente devra être évoquée (cf supra : Hypertension rénovasculaire).
- Hypertension rénovasculaire :
- Il existe un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale lorsque des patients, présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose sur rein fonctionnellement unique, sont traités avec des IEC. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale étroite avec de faibles doses et une augmentation progressive de la posologie. La fonction rénale doit être évaluée au départ puis étroitement contrôlée au cours du traitement.
- Transplantation rénale :
- Il n'y a aucune expérience concernant l'utilisation de lercanidipine ou d'énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale. Par conséquent, le traitement de ces patients par Zanextra est déconseillé.
- Insuffisance hépatique :
- L'effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être potentialisé chez les patients ayant une dysfonction hépatique.
- Rarement, un syndrome débutant par un ictère cholestatique et progressant vers une nécrose hépatique fulminante (parfois fatale) a été observé avec un traitement par les IEC. Le mécanisme de ce syndrome n'a pas été clairement élucidé. Les patients qui développent un ictère ou une augmentation marquée des enzymes hépatiques avec les IEC, doivent arrêter la prise de l'IEC et recevoir un traitement approprié.
- Neutropénie/agranulocytose :
- Des cas de neutropénie, d'agranulocytose, de thrombocytopénie ou d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. La neutropénie survient rarement chez les patients ayant une fonction rénale normale et ne présentant aucun facteur de risque particulier. L'énalapril doit être administré avec une extrême prudence chez les patients ayant une collagénose vasculaire, recevant un traitement immunosuppresseur, de l'allopurinol, de la procaïnamide, particulièrement en cas d'altération préexistante de la fonction rénale ou s'ils présentent plusieurs de ces facteurs de risque. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si l'énalapril est utilisé chez ce type de patients, un contrôle régulier de la numération leucocytaire est recommandé et les patients doivent signaler tout signe d'infection à leur médecin.
- Hypersensibilité/angioedème :
- Un angioedème avec atteinte du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patients traités par IEC, incluant l'énalapril. Ceci peut survenir à n'importe quel moment au cours du traitement. Dans de tels cas, l'énalapril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être surveillé étroitement afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de le laisser sortir de l'hôpital. Lorsque l'oedème n'atteint que le visage et les lèvres, les symptômes régressent généralement sans traitement. Cependant, les antihistaminiques sont utiles pour soulager les symptômes.
- L'angioedème avec atteinte laryngée peut être fatal. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié (exemple : administration sous-cutanée d'adrénaline diluée à 1:1000) et/ou des mesures visant à assurer la perméabilité des voies aériennes doivent être entrepris rapidement.
- Une incidence plus élevée d'angioedème sous traitement par IEC a été rapportée chez les patients noirs.
- Les patients ayant un antécédent d'angioedème non lié à la prise d'IEC, peuvent avoir un risque augmenté d'angioedème s'ils reçoivent un IEC (cf Contre-indications).
- Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux venins d'insectes :
- Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital se sont produites au cours d'un traitement de désensibilisation aux venins d'insectes chez des patients prenant concomitamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.
- Réactions anaphylactoïdes au cours d'une aphérèse des LDL :
- Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital se sont produites au cours d'une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran chez des patients prenant concomitamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.
- Patients diabétiques :
- Une surveillance étroite de la glycémie doit être effectuée au cours du premier mois de traitement par un IEC chez les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou par insuline (cf Interactions).
- Toux :
- Une toux a été rapportée avec l'utilisation d'IEC. De façon caractéristique, cette toux est non productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être également envisagée lors du diagnostic différentiel d'une toux.
- Intervention chirurgicale/anesthésie :
- Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au cours d'une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l'énalapril inhibe la formation d'angiotensine II qui doit survenir en réaction à une sécrétion compensatrice de rénine. Si une hypotension résultant de ce mécanisme se produisait, elle pourrait être corrigée par un remplissage vasculaire.
- Hyperkaliémie :
- Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités par IEC, incluant l'énalapril. Les facteurs de risque d'une hyperkaliémie sont : insuffisance rénale, diabète, traitement concomitant avec des diurétiques épargneurs potassiques, des suppléments potassiques ou sels de remplacement contenant du potassium, et traitement concomitant avec d'autres médicaments provoquant une augmentation de la kaliémie (exemple : héparine). Si l'utilisation concomitante de l'une des substances mentionnées ci-dessus est indiquée, un contrôle régulier de la kaliémie doit être effectué.
- Inducteurs du CYP3A4 :
- Les inducteurs du CYP3A4 tels que les anticonvulsivants (exemple : phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine peuvent réduire les concentrations sériques de lercanidipine et, ainsi, l'effet hypotenseur peut être diminué (cf Interactions).
- Autres associations déconseillées :
- L'association de ce médicament n'est généralement pas recommandée avec le lithium, les diurétiques épargneurs potassiques, les suppléments potassiques ou l'estramustine (cf Interactions).
- Différences ethniques :
- Comme avec les autres IEC, l'énalapril est apparemment moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients. Ceci peut être éventuellement expliqué par des concentrations plasmatiques de rénine souvent plus faibles dans la population noire hypertendue.
- Grossesse :
- Zanextra est déconseillé pendant la grossesse.
- Un traitement par des IEC, notamment l'énalapril, ne doit pas être initié pendant la grossesse. Sauf dans les cas où la poursuite d'un traitement par un IEC est considérée comme essentielle, les patientes envisageant une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertenseur dont le profil de sécurité d'emploi a été établi au cours de la grossesse. Lorsqu'une grossesse est diagnostiquée, les IEC doivent être interrompus immédiatement et, le cas échéant, une autre option thérapeutique doit être mise en place (cf Contre-indications et Grossesse/Allaitement).
- Le traitement par lercanidipine est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes souhaitant être enceintes (cf Grossesse/Allaitement).
- Allaitement :
- Zanextra est déconseillé pendant l'allaitement (cf Grossesse/Allaitement).
- Utilisation chez l'enfant :
- En l'absence de données cliniques, l'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été démontrées chez les enfants.
- Alcool :
- L'alcool doit être évité car il peut potentialiser l'effet des antihypertenseurs vasodilatateurs (cf Interactions).
- Lactose :
- En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase de Lapp.
INTERACTIONS |
L'effet antihypertenseur de Zanextra pourrait être potentialisé par d'autres antihypertenseurs tels que les diurétiques, les bêta-bloquants, les alpha-bloquants et d'autres substances.
De plus, les interactions suivantes ont été observées avec l'un ou l'autre des constituants de cette association fixe. Maléate d'énalapril :
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.
La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.
Ce risque est majoré en cas d'association avec les médicaments sus-cités.
Déconseillées :
- Diurétiques épargneurs potassiques ou supplémentation de potassium : les IEC atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs potassiques (exemple : spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments de potassium ou les sels de remplacement contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Si leur utilisation concomitante est indiquée en raison d'une hypokaliémie avérée, ils devront être administrés avec prudence et nécessiteront un contrôle fréquent de la kaliémie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
- Lithium : les effets réversibles suivants ont été rapportés lors de l'administration simultanée de lithium et d'IEC (augmentation des concentrations sériques de lithium et effets toxiques). L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter les concentrations sériques de lithium et accroître la toxicité avec les IEC. De ce fait, l'administration d'énalapril et de lithium est déconseillée. Cependant, si cette association est nécessaire, une surveillance étroite des concentrations sériques de lithium doit être mise en place (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
- Estramustine : risque de majoration des effets indésirables à type d'oedème angioneurotique (angioedème) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.
Nécessitant des précautions d'emploi :
- Antidiabétiques : des études épidémiologiques ont suggéré que l'administration concomitante d'IEC et d'antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) peut entraîner un effet hypoglycémiant plus important, voire un risque d'hypoglycémie. Ces cas sont plus susceptibles de survenir dans les premières semaines du traitement associé, ainsi que chez des patients ayant une insuffisance rénale.
- Diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse : un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peut entraîner une déplétion de la volémie et un risque d'hypotension lors de l'instauration d'un traitement par énalapril (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Les effets hypotenseurs peuvent être diminués par un arrêt du diurétique, en corrigeant la volémie, par l'apport de sel ou en instaurant un traitement avec une dose faible d'énalapril.
- Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : un traitement chronique par AINS peut réduire l'effet antihypertenseur d'un IEC. Les AINS et les IEC ont un effet cumulatif sur l'augmentation de la kaliémie, ce qui peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. Cet effet est généralement réversible. Dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë peut se produire, et ceci particulièrement chez les patients ayant une fonction rénale altérée tels que les patients âgés ou déshydratés.
- Baclofène : majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
- Ciclosporine : la ciclosporine augmente le risque d'hyperkaliémie avec les IEC.
- Alcool : l'alcool augmente l'effet hypotenseur des IEC.
A prendre en compte :
- Amifostine : majoration de l'effet antihypertenseur.
- Antidépresseurs tricycliques/neuroleptiques/anesthésiques/narcotiques : l'administration concomitante de certains médicaments anesthésiques, d'antidépresseurs tricycliques, de neuroleptiques et d'IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
- Corticoïdes, tétracosactide (voie générale), sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison : réduction de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée induite par les corticoïdes).
- Autres antihypertenseurs : l'administration concomitante d'énalapril et d'autres antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs de l'énalapril. L'administration concomitante de trinitrine et d'autres nitrates ou d'autres vasodilatateurs peut réduire davantage la pression artérielle.
- Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes ou procaïnamide (voie générale) : l'administration concomitante avec les IEC peut entraîner une augmentation des risques de leucopénie.
- Antiacides : les antiacides induisent une diminution de la biodisponibilité des IEC.
- Sympathomimétiques : les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC. Une diminution des amines vasopressives (exemple : adrénaline) est possible, mais insuffisante pour exclure leur utilisation.
- Acide acétylsalicylique et thrombolytiques : l'administration concomitante d'énalapril et d'acide acétylsalicylique (à des doses appropriées pour une prophylaxie cardiovasculaire) ou d'énalapril et de thrombolytiques ne pose pas de difficulté.
- Sels d'or : des réactions nitritoïdes (caractérisées par des symptômes à type de bouffées vasomotrices du visage, de nausées, de vomissements et d'hypotension) ont été notifiées dans quelques rares cas de patients recevant un traitement par des sels d'or injectables (aurothiomalate sodique) et un traitement concomitant par un IEC, notamment l'énalapril.
Lercanidipine :
Contre-indiquées :
- Inhibiteurs du CYP3A4 : la lercanidipine étant métabolisée par l'enzyme CYP3A4, l'administration simultanée d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP3A4 peut interagir avec le métabolisme et l'excrétion de la lercanidipine. L'association de lercanidipine avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple : kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine) est contre-indiquée (cf Contre-indications). Une étude d'interaction avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a montré une augmentation marquée des concentrations plasmatiques de lercanidipine (une augmentation d'un facteur 15 de l'aire sous la courbe [AUC] et une augmentation d'un facteur 8 de la Cmax de l'énantiomère S-lercanidipine).
- Ciclosporine : la ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administrées simultanément (cf Contre-indications). L'administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques des deux médicaments. Une étude sur des volontaires jeunes et sains a montré que les concentrations plasmatiques de lercanidipine restent inchangées lorsque la ciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alors que l'AUC de la ciclosporine augmente de 27 %. L'administration simultanée de lercanidipine et de ciclosporine a entraîné une élévation des concentrations plasmatiques de lercanidipine d'un facteur 3 et une augmentation de 21 % de l'AUC de la ciclosporine.
- Jus de pamplemousse : la lercanidipine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse (cf Contre-indications). Comme pour les autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipine peut être inhibé par la prise de jus de pamplemousse, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité systémique et de l'effet hypotenseur de la lercanidipine.
Nécessitant des précautions d'emploi :
- Alcool : l'alcool doit être évité compte tenu qu'il peut potentialiser l'effet des antihypertenseurs vasodilatateurs (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
- Substrats du CYP3A4 : une attention particulière est nécessaire en cas d'association de lercanidipine avec des substrats du CYP3A4 comme la terfénadine, l'astémizole, les antiarythmiques de classe III (exemple : amiodarone, quinidine).
- Inducteurs du CYP3A4 : en cas d'administration concomitante de lercanidipine et d'inducteurs du CYP3A4, comme les anticonvulsivants (exemple : phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine, une attention particulière est requise car l'effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pression artérielle doit donc être contrôlée plus fréquemment.
- Digoxine : l'administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patients sous traitement chronique par la ß-méthyldigoxine n'a mis en évidence aucun signe d'interaction pharmacocinétique. Lors d'un traitement par digoxine chez des volontaires sains après administration de 20 mg de lercanidipine, une augmentation moyenne de 33 % de la Cmax de la digoxine a été mise en évidence, alors que ni l'AUC, ni la clairance rénale n'ont été significativement modifiées. Les signes cliniques d'une intoxication à la digoxine doivent être étroitement surveillés chez les patients sous traitement concomitant par digoxine.
A prendre en compte :
- Midazolam : après administration orale simultanée de 20 mg de midazolam chez des volontaires âgés, l'absorption de la lercanidipine augmente (d'environ 40 %) et son pic d'absorption diminue (Tmax passant de 1,75 à 3 heures). Les concentrations de midazolam sont restées inchangées.
- Métoprolol : lors de l'administration simultanée de lercanidipine et de métoprolol, un ß-bloquant éliminé majoritairement par voie hépatique, la biodisponibilité du métoprolol est restée inchangée, alors que celle de la lercanidipine a été réduite de 50 %. Cet effet peut être causé par la diminution du flux sanguin hépatique par les ß-bloquants et pourrait donc également se produire avec d'autres spécialités de cette classe thérapeutique. Néanmoins, l'administration concomitante de lercanidipine et des ß-bloquants est sans danger.
- Cimétidine : l'administration concomitante d'une dose quotidienne de 800 mg de cimétidine n'entraîne aucune modification significative des concentrations plasmatiques de lercanidipine. À doses plus élevées, la prudence est de rigueur car la biodisponibilité de la lercanidipine, et par conséquent son effet hypotenseur, peuvent être augmentés.
- Fluoxétine : une étude d'interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4), réalisée chez des volontaires sains âgés de 65 ans ± 7 (moyenne, écart-type), n'a pas montré de modification clinique significative de la pharmacocinétique de la lercanidipine
- Simvastatine : l'administration répétée d'une dose de 20 mg de lercanidipine simultanément à 40 mg de simvastatine, n'a entraîné aucune modification significative de l'AUC de la lercanidipine mais a entraîné une augmentation de 56 % de l'AUC de la simvastatine et une augmentation de 28 % de l'AUC de son principal métabolite actif, le ß-hydroxyacide. Il est peu probable que de telles modifications soient pertinentes sur le plan clinique. Aucune interaction n'est attendue si la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir, tel qu'il est indiqué pour ce type de médicaments.
- Warfarine : l'administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des volontaires sains à jeun n'a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.
GROSSESSE et ALLAITEMENT |
- Énalapril :
- L'utilisation des IEC (énalapril) est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). L'utilisation d'IEC (énalapril) est contre-indiquée au cours du 2e et du 3e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications et Mises en garde/Précautions d'emploi).
- Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité après l'exposition aux IEC pendant le 1er trimestre de la grossesse n'ont pas été concluantes ; cependant, une faible augmentation du risque ne peut pas être exclue.
- Sauf dans les cas où la poursuite du traitement par un IEC est considérée comme essentielle, les patientes souhaitant une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertenseur dont le profil de sécurité d'emploi a été établi au cours de la grossesse. Lorsqu'une grossesse est diagnostiquée, le traitement par IEC doit être interrompu immédiatement, et le cas échéant une alternative thérapeutique doit être mise en oeuvre.
- Il a été établi qu'une exposition aux IEC au cours du 2e et du 3e trimestre induisait une foetotoxicité chez l'homme (réduction de la fonction rénale, oligoamnios, retard de l'ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) : cf Sécurité préclinique.
- Si l'exposition à un IEC s'est produite à partir du 2e trimestre de la grossesse, une vérification de la fonction rénale et de l'ossification crânienne par échographie est recommandée.
- Les nourrissons dont les mères ont reçu des IEC doivent être étroitement surveillés afin de déceler une éventuelle hypotension (cf Contre-indication et Mises en garde/Précautions d'emploi). L'énalapril traverse la barrière placentaire, mais a pu être éliminé avec succès de la circulation néonatale par dialyse péritonéale en quantité cliniquement significative. En théorie, il peut également être éliminé par exsanguino-transfusion.
- Lercanidipine :
- Les études chez l'animal effectuées sur la lercanidipine n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes, mais ceux-ci ont été observés avec d'autres composés de type dihydropyridine
- Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à la lercanidipine n'est disponible. Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée au cours de la grossesse ou chez les femmes souhaitant être enceintes.
- Association de l'énalapril et de la lercanidipine :
- Par conséquent, l'utilisation de Zanextra est déconseillée au cours du 1er trimestre de la grossesse et elle est contre-indiquée à partir du 2e trimestre.
Allaitement :
L'énalapril et l'énalaprilate sont présents dans le lait maternel.
L'excrétion de la lercanidipine dans le lait maternel est inconnue.
En conséquence, l'utilisation de Zanextra est déconseillée pendant l'allaitement.
Fertilité :Dans quelques cas de fécondation in vitro, les inhibiteurs calciques ont été associés à des modifications biochimiques réversibles dans la région céphalique des spermatozoïdes, ce qui peut altérer la fonction spermatique. En cas d'échecs répétés de la fécondation in vitro, et en l'absence d'une autre explication, la possibilité que les inhibiteurs calciques soient à l'origine de ces échecs doit être envisagée.
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
EFFETS INDÉSIRABLES |
Dans les essais contrôlés avec Zanextra 20 mg/10 mg, ayant inclus 410 patients, les effets indésirables notifiés sont présentés dans la liste suivante.
Le système MedDRA a été utilisé pour classifier par système-organe les effets indésirables : très fréquent (> 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), non connus (impossibles à estimer d'après les données disponibles).
Affections du système immunitaire :
- Peu fréquent : angioedème*.
- Peu fréquent : thrombocytopénie.
- Peu fréquent : hypertriglycéridémie*.
- Peu fréquent : anxiété*.
- Fréquent : céphalées, vertiges (y compris vertiges orthostatiques).
- Peu fréquent : palpitations.
- Fréquent : bouffées vasomotrices.
- Peu fréquent : hypotension*.
- Fréquent : toux.
- Peu fréquent : douleur pharyngolaryngée*.
- Peu fréquent : douleur abdominale, constipation*, dyspepsie*, nausées*, affection de la langue*.
- Peu fréquent : érythème*, éruption cutanée*.
- Peu fréquent : arthralgie*.
- Peu fréquent : nycturie*.
- Fréquent : oedèmes périphériques.
- Peu fréquent : asthénie, fatigue, sensation d'hyperthermie*.
- Peu fréquent : augmentation des ALAT, augmentation des ASAT.
* chez 1 seul patient
- Autres informations sur les composants seuls :
-
- Énalapril seul :
- Les effets indésirables rapportés avec l'énalapril sont :
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
- Peu fréquent : anémie (y compris formes aplasiques et hémolytiques).
- Rare : neutropénie, thrombocytopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, pancytopénie, lymphadénopathie.
- Peu fréquent : anémie (y compris formes aplasiques et hémolytiques).
- Affections du système immunitaire :
- Fréquent : hypersensibilité, angioedème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
- Rare : affection auto-immune.
- Fréquent : hypersensibilité, angioedème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
- Peu fréquent : hypoglycémie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi), anorexie.
- Peu fréquent : hypoglycémie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi), anorexie.
- Affections psychiatriques :
- Fréquent : dépression.
- Peu fréquent : état confusionnel, somnolence, insomnie, nervosité.
- Rare : cauchemars, troubles du sommeil.
- Fréquent : dépression.
- Affections du système nerveux :
- Très fréquent : vertiges.
- Fréquent : céphalées.
- Peu fréquent : paresthésies.
- Très fréquent : vertiges.
- Affections oculaires :
- Très fréquent : vision trouble.
- Très fréquent : vision trouble.
- Affection de l'oreille et du labyrinthe :
- Peu fréquent : vertiges, acouphènes.
- Peu fréquent : vertiges, acouphènes.
- Affections cardiaques :
- Fréquent : infarctus du myocarde, probablement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (cf Mises en garde/Précautions d'emploi), arythmie, angor, tachycardie.
- Peu fréquent : palpitations.
- Fréquent : infarctus du myocarde, probablement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (cf Mises en garde/Précautions d'emploi), arythmie, angor, tachycardie.
- Affections vasculaires :
- Fréquent : hypotension, syncope, accident vasculaire cérébral probablement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
- Peu fréquent : bouffées vasomotrices, hypotension orthostatique.
- Rare : syndrome de Raynaud.
- Fréquent : hypotension, syncope, accident vasculaire cérébral probablement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
- Très fréquent : toux.
- Fréquent : dyspnée.
- Peu fréquent : rhinorrhée, douleur pharyngolaryngée et dysphonie, bronchospasme/asthme.
- Rare : infiltration pulmonaire, rhinite, alvéolite allergique/pneumonie à éosinophiles.
- Très fréquent : toux.
- Affections gastro-intestinales :
- Très fréquent : nausées.
- Fréquent : diarrhées, douleurs abdominales, dysgueusie.
- Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, inconfort gastrique, bouche sèche, ulcère gastroduodénal.
- Rare : stomatite, stomatite aphteuse, glossite.
- Très rare : angioedème intestinal.
- Très fréquent : nausées.
- Affections hépatobiliaires :
- Rare : insuffisance hépatique, hépatite - soit hépatite cholestatique ou nécrose hépatique, cholestase (y compris ictère).
- Rare : insuffisance hépatique, hépatite - soit hépatite cholestatique ou nécrose hépatique, cholestase (y compris ictère).
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
- Fréquent : éruption cutanée.
- Peu fréquent : hyperhidrose, prurit, urticaire, alopécie.
- Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliatrice, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus.
- Fréquent : éruption cutanée.
- Un cortège de symptômes, pouvant inclure un ou l'ensemble des symptômes suivants a été rapporté : fièvre, sérite, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires (ANA) positifs, élévation de la vitesse de sédimentation érythrocytaire (VSE), éosinophilie et leucocytose. Une éruption cutanée, une photosensibilité et d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
- Peu fréquent : spasmes musculaires.
- Peu fréquent : spasmes musculaires.
- Affections du rein et des voies urinaires :
- Peu fréquent : altération rénale, insuffisance rénale, protéinurie.
- Rare : oligurie.
- Peu fréquent : altération rénale, insuffisance rénale, protéinurie.
- Affections des organes de reproduction et du sein :
- Peu fréquent : dysfonction érectile.
- Rare : gynécomastie.
- Peu fréquent : dysfonction érectile.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
- Très fréquent : asthénie.
- Fréquent : fatigue, douleur thoracique.
- Peu fréquent : malaise.
- Très fréquent : asthénie.
- Examens biologiques :
- Fréquent : augmentation de la kaliémie, augmentation de la créatinémie.
- Peu fréquent : augmentation de l'urémie, diminution de la natrémie.
- Rare : diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite ; augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubinémie.
- Fréquent : augmentation de la kaliémie, augmentation de la créatinémie.
-
- Lercanidipine seule :
- Des effets indésirables se sont manifestés chez approximativement 1,8 % des patients traités.
- Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés au cours d'essais cliniques contrôlés ont été céphalées, vertiges, oedèmes périphériques, tachycardie, palpitations et bouffées vasomotrices, chacun de ces effets survenant chez moins de 1 % des patients.
- Affections du système immunitaire :
- Très rare : hypersensibilité.
- Très rare : hypersensibilité.
- Affections psychiatriques :
- Rare : somnolence.
- Rare : somnolence.
- Affections du système nerveux :
- Peu fréquent : céphalées, vertiges.
- Peu fréquent : céphalées, vertiges.
- Affections cardiaques :
- Peu fréquent : tachycardie, palpitations.
- Rare : angor.
- Peu fréquent : tachycardie, palpitations.
- Affections vasculaires :
- Peu fréquent : bouffées vasomotrices.
- Très rare : syncope.
- Peu fréquent : bouffées vasomotrices.
- Affections gastro-intestinales :
- Rare : nausées, dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements.
- Rare : nausées, dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
- Rare : éruption cutanée.
- Rare : éruption cutanée.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
- Rare : myalgie.
- Rare : myalgie.
- Affections du rein et des voies urinaires :
- Rare : polyurie.
- Rare : polyurie.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
- Peu fréquent : oedèmes périphériques.
- Rare : asthénie, fatigue.
- Peu fréquent : oedèmes périphériques.
- Depuis la commercialisation du médicament, les effets indésirables suivants ont été rapportés très rarement (< 1/10 000) : hypertrophie gingivale, augmentations réversibles des concentrations sériques de transaminases hépatiques, hypotension, pollakiurie et douleur thoracique.
- Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleurs précordiales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant un angor préexistant peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses.
- Dans des cas isolés, un infarctus du myocarde peut survenir.
- La lercanidipine ne paraît pas modifier le bilan glycémique ou lipidique.
SURDOSAGE |
Les symptômes les plus probables en cas de surdosage sont une hypotension sévère, une bradycardie, une tachycardie réflexe, choc, stupeur, troubles électrolytiques et insuffisance rénale.
- Prise en charge d'un surdosage :
- Le traitement vise principalement l'élimination du produit et le rétablissement de conditions cardiovasculaires stables. Après une prise orale, un abondant lavage gastrique (éventuellement associé à un lavage intestinal) est indiqué.
- Expériences de cas de surdosage sous énalapril :
- Les données disponibles sur le surdosage chez l'homme sont limitées.
-
- Symptômes :
- Les caractéristiques les plus importantes d'un surdosage rapportées à ce jour ont été une hypotension sévère (débutant environ 6 heures après l'ingestion des comprimés) associée à un blocage du système rénine-angiotensine et une stupeur.
- D'autres symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent comporter : choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, vertiges, anxiété et toux. Des concentrations sériques d'énalaprilate, 100 et 200 fois supérieures à celles généralement observées après l'administration de doses thérapeutiques, ont été rapportées après l'ingestion de respectivement 300 mg et 440 mg d'énalapril.
-
- Traitement :
- Le traitement recommandé du surdosage est une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en état de choc. Si possible, un traitement avec une perfusion d'angiotensine II et/ou des catécholamines par voie intraveineuse peut également être envisagé. Si l'ingestion des comprimés est récente, des mesures visant à éliminer le maléate d'énalapril doivent être prises (exemple : vomissements, lavage gastrique, administration d'absorbants ou de sulfate de sodium). L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). L'utilisation d'un stimulateur cardiaque est indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et la créatinine doivent être surveillés en continu.
- Expériences de cas de surdosage sous lercanidipine :
-
- Symptômes :
- Comme avec d'autres dihydropyridines, un surdosage pourrait provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et tachycardie réflexe.
- Au cours de la période de commercialisation, 3 cas de surdosage ont été rapportés (150 mg, 280 mg et 800 mg de lercanidipine ont été ingérés lors de tentative de suicide). Le 1er patient a éprouvé une somnolence. Le 2e patient a développé un choc cardiogénique associé à une ischémie myocardique sévère et une insuffisance rénale légère. Le 3e patient a présenté des vomissements et une hypotension. Tous les patients ont guéri sans séquelle.
-
- Traitement :
- Dans les cas mentionnés plus haut, le traitement a consisté respectivement en un lavage gastrique, des doses élevées de catécholamines, du furosémide, des digitaliques et des solutés de remplissage par voie parentérale, du charbon activé, des laxatifs et de la dopamine par voie intraveineuse.
- En cas d'hypotension sévère, de bradycardie et de perte de conscience, un traitement cardiovasculaire peut être utile, avec administration intraveineuse d'atropine pour compenser la bradycardie.
- Compte tenu de l'action pharmacologique prolongée de la lercanidipine, l'état cardiovasculaire des patients ayant subi un surdosage doit être surveillé pendant au moins 24 heures. Il n'existe aucune information sur l'utilité d'une dialyse. Ce médicament étant fortement lipophile, il est très peu probable que les concentrations plasmatiques puissent renseigner sur la durée de la période à risque. Une dialyse peut ne pas être efficace.
PHARMACODYNAMIE |
Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et inhibiteur calcique (énalapril et lercanidipine) ; code ATC : C09BB02.
Zanextra 20 mg/10 mg est une association fixe d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (énalapril 20 mg) et d'un inhibiteur calcique (lercanidipine 10 mg).
Dans une étude pivot de phase III, en double aveugle, de traitement complémentaire, réalisée chez 327 patients non répondeurs à l'énalapril 20 mg (définis par une pression artérielle diastolique comprise entre 95 et 114 mmHg et une pression artérielle systolique comprise entre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique a été de - 9,8 mmHg avec l'association énalapril 20 mg/lercanidipine 10 mg, par rapport au groupe sous monothérapie (- 6,7 mmHg, p = 0,013) ; la réduction de la pression artérielle diastolique a été de - 9,2 mmHg pour le groupe sous association fixe contre - 7,5 mmHg (p = 0,015) pour le groupe sous monothérapie.
Le taux de répondeurs n'a pas été significativement supérieur avec l'association fixe par rapport à la monothérapie : 53 % contre 43 % (p = 0,076) pour la pression artérielle diastolique et 41 % contre 33 % (p = 0,116) pour la pression artérielle systolique. Un pourcentage supérieur, mais non significatif de patients sous association fixe a présenté une normalisation de la pression artérielle diastolique (48 % versus 37 %, p = 0,055) et de la pression artérielle systolique (33 % versus 28 %, p = 0,325) par rapport aux patients sous monothérapie. Il n'existe pas de donnée sur l'association énalapril 20 mg/lercanidipine 20 mg.
Le maléate d'énalapril est un sel de l'énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasopressive.
Après absorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l'ECA. L'inhibition de l'ECA entraîne une diminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la sécrétion de rénine) et une diminution de la sécrétion d'aldostérone.
Puisque l'ECA est identique à la kininase II, l'énalapril peut également inhiber la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodépresseur. Cependant, le rôle de ce mécanisme dans les effets thérapeutiques de l'énalapril n'est pas encore compris.
Bien que le mécanisme par lequel l'énalapril réduit la pression artérielle soit principalement attribué à l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, l'énalapril a un effet antihypertenseur même chez les patients ayant des concentrations de rénine basses.
L'administration d'énalapril à des patients hypertendus entraîne une diminution de leur pression artérielle en position debout et allongée, sans augmentation significative de leur fréquence cardiaque.
Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, un contrôle optimal de la pression artérielle n'est obtenu qu'après plusieurs semaines de traitement. Une interruption brutale du traitement par énalapril n'est pas associée à une augmentation rapide de la pression artérielle.
Une inhibition efficace de l'activité de l'ECA se produit normalement entre 2 et 4 heures après l'administration orale d'une dose unique d'énalapril. Le début de l'effet antihypertenseur est généralement observé après une heure et la réduction maximale de la pression artérielle est observée entre 4 et 6 heures après l'administration. La durée de l'effet est dose-dépendante, cependant, aux doses recommandées, les effets antihypertenseurs et hémodynamiques persistent pendant au moins 24 heures.
Des études hémodynamiques chez des patients atteints d'hypertension artérielle essentielle ont démontré que la réduction de la pression artérielle était associée à une diminution de la résistance artérielle périphérique et une augmentation du débit cardiaque avec peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque. Suite à l'administration d'énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté tandis que le taux de filtration glomérulaire est resté inchangé. Il n'y a pas eu de signe de rétention sodée ou hydrique. Cependant, chez les patients ayant des taux faibles de filtration glomérulaire avant traitement, ces taux ont généralement augmenté.
Des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et non diabétiques ayant une affection rénale, ont mis en évidence des diminutions de l'albuminurie et de l'excrétion urinaire des IgG et de la protéinurie totale après l'administration d'énalapril.
La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridines qui inhibe le flux transmembranaire de calcium vers le muscle cardiaque et les muscles lisses. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur est basé sur un effet relaxant direct sur les muscles lisses vasculaires, diminuant ainsi la résistance périphérique totale. Grâce à son coefficient de partage membranaire élevé, la lercanidipine possède un effet antihypertenseur prolongé et est dépourvue d'effet inotrope négatif en raison de sa forte sélectivité vasculaire.
Puisque la vasodilatation est induite très progressivement par la lercanidipine, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n'a été observée que dans de rares cas chez les patients hypertendus. Comme avec d'autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l'effet antihypertenseur de la lercanidipine résulte principalement de son énantiomère S.
PHARMACOCINÉTIQUE |
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lors de l'administration concomitante d'énalapril et de lercanidipine.
- Pharmacocinétique de l'énalapril :
-
- Absorption :
- L'énalapril, par voie orale, est rapidement absorbé, avec des pics de concentration plasmatique atteints en 1 heure. En se basant sur l'élimination urinaire, la quantité d'énalapril absorbée après administration orale de comprimés est d'environ 60 %. L'absorption d'énalapril par voie orale n'est pas influencée par la présence d'aliments dans le tube digestif.
-
- Distribution :
- Après absorption par voie orale, l'énalapril est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Des pics de concentrations sériques d'énalaprilate sont atteints environ 3 à 4 heures après la prise d'un comprimé d'énalapril par voie orale. La demi-vie efficace d'accumulation de l'énalaprilate après administration de doses multiples d'énalapril par voie orale est de 4 jours.
- Dans la fourchette de concentrations liées aux doses thérapeutiques, la liaison aux protéines plasmatiques de l'énalaprilate chez l'homme ne dépasse pas 60 %.
-
- Biotransformation :
- Hormis la transformation en énalaprilate, il n'a pas été mis en évidence de métabolisme significatif de l'énalapril.
-
- Élimination :
- L'élimination de l'énalaprilate est essentiellement rénale. Les principaux composés retrouvés dans l'urine sont l'énalaprilate, qui représente environ 40 % de la dose, et de l'énalapril sous forme inchangée (environ 20 %).
-
- Insuffisance rénale :
- L'exposition à l'énalapril et l'énalaprilate est augmentée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Après administration de 5 mg/jour chez des patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine entre 40 et 60 ml/min), l'AUC de l'énalaprilate à l'état d'équilibre a été environ deux fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <= 30 ml/min), l'AUC a été augmentée d'environ 8 fois. La demi-vie effective de l'énalaprilate après administration de doses multiples d'énalapril est prolongée à ce degré d'insuffisance rénale et le délai pour atteindre l'état d'équilibre est retardé (cf Posologie/Mode d'administration). L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse, à une clairance de 62 ml/min.
- Pharmacocinétique de la lercanidipine :
-
- Absorption :
- La lercanidipine est totalement absorbée après administration orale et les pics de concentration plasmatiques sont atteints après 1,5 à 3 heures environ.
- Les deux énantiomères de la lercanidipine ont un profil pharmacocinétiques similaire. Le délai pour atteindre le pic plasmatique est identique et le pic plasmatique et l'AUC sont, en moyenne, 1,2 fois plus élevés pour l'énantiomère S. La demi-vie d'élimination des 2 énantiomères est pratiquement identique. Aucune interconversion des deux énantiomères n'a été observée in vivo.
- En raison de l'effet de premier passage important, la biodisponibilité absolue de lercanidipine après administration orale et après prise de nourriture est d'environ 10 %. Cependant, la biodisponibilité après administration à des volontaires sains à jeun est réduite à 1/3.
- La biodisponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 fois lorsqu'elle est administrée dans les 2 heures suivant un repas riche en graisses. Par conséquent, le médicament doit être pris avant les repas.
-
- Distribution :
- La distribution depuis le plasma dans les tissus et organes est rapide et importante.
- La liaison de la lercanidipine aux protéines plasmatiques est supérieure à 98 %. Comme les taux de protéines plasmatiques sont diminués chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique sévère, la fraction libre du médicament peut être plus élevée chez ces patients.
-
- Biotransformation :
- La lercanidipine est largement métabolisée par le CYP3A4. On ne retrouve aucune substance mère dans l'urine ou les selles. La lercanidipine est principalement métabolisée en métabolites inactifs et environ 50 % de la dose est éliminée dans l'urine.
- Les essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que la lercanidipine montre une légère inhibition des deux enzymes CYP3A4 et CYP2D6 à des concentrations 160 fois et 40 fois supérieures aux pics de concentration plasmatique obtenus après l'administration d'une dose de 20 mg.
- De plus, des études d'interaction chez l'homme ont montré que la lercanidipine ne modifie pas les concentrations plasmatiques du midazolam, un substrat typique du CYP3A4 ou du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Par conséquent, aux doses thérapeutiques, une inhibition par la lercanidipine de la biotransformation des substances métabolisées par le CYP3A4 ou le CYP2D6 n'est pas attendue.
-
- Élimination :
- L'élimination se fait essentiellement par biotransformation.
- La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 8 à 10 heures, et du fait de la forte liaison aux membranes lipidiques, l'effet thérapeutique dure 24 heures. Aucune accumulation n'a été mise en évidence après administration répétée.
-
- Linéarité/Non-linéarité :
- L'administration orale de la lercanidipine entraîne des concentrations plasmatiques non directement proportionnelles à la dose (cinétique non linéaire). Après l'administration de 10, 20 ou 40 mg, les pics de concentration plasmatique étaient dans les proportions de 1:3:8 et les aires sous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps dans les proportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l'effet de premier passage. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avec l'accroissement de la dose.
-
- Autres informations sur des populations particulières :
- Le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine chez les patients âgés et chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée est similaire à celui observé dans la population générale. Des concentrations plus élevées du médicament (environ 70 %) ont été mises en évidence chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou dialysés. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine est probablement augmentée car le médicament est largement métabolisé par le foie.
SÉCURITE PRÉCLINIQUE |
- Association énalapril et lercanidipine :
- La toxicité potentielle de l'association fixe d'énalapril et de lercanidipine a été étudiée chez le rat après administration orale et ce jusqu'à 3 mois, lors de deux études génotoxiques. L'association n'a pas modifié le profil toxicologique de chacun des deux composants.
- Les données suivantes sont disponibles pour chaque composant (énalapril et lercanidipine).
- Énalapril :
- Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme d'après les études conventionnelles de pharmacologie sur la sécurité d'emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène.
- Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l'énalapril n'a aucun effet sur la fertilité et les performances reproductives chez le rat, et qu'il n'est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelle des rates ont été traitées avant la période allant de l'accouplement à la gestation, une augmentation de l'incidence de la mortalité de la descendance est survenue au cours de l'allaitement. Il a été montré que ce composé traversait la barrière placentaire et était excrété dans le lait maternel. Les IEC induisent globalement des effets indésirables sur le développement foetal tardif, provoquant une mortalité foetale et des effets congénitaux, en particulier au niveau du crâne. Une foetotoxicité, des retards de croissance intra-utérins et une persistance du canal artériel ont été notifiés. Ces anomalies du développement semblent être dues pour partie à l'action directe des IEC sur le système rénine-angiotensine du foetus, et pour partie à l'ischémie provenant de l'hypotension maternelle et à la diminution de l'irrigation sanguine foetoplacentaire avec pour conséquence une réduction de l'apport en oxygène et en nutriments au foetus.
- Lercanidipine :
- Des effets significatifs observés au cours d'études à long terme chez le rat et le chien ont été imputés, directement ou indirectement, aux effets connus de doses élevées d'inhibiteurs calciques, reflétant principalement une activité pharmacodynamique exagérée.
- La lercanidipine n'a montré, ni génotoxicité, ni risque cancérigène.
- Le traitement par la lercanidipine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou les performances générales de reproduction chez le rat, mais à hautes doses, il induit des pertes survenant avant et après l'implantation et des retards du développement foetal. Il n'existe aucun élément attestant d'un effet tératogène chez le rat et le lapin, mais d'autres dihydropyridines ont provoqué des effets tératogènes chez l'animal. La lercanidipine a induit une dystocie lorsqu'elle a été administrée à doses élevées (12 mg/kg/jour) au cours de la parturition.
- La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez les femelles gestantes et leur excrétion dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'animal.
CONDITIONS DE CONSERVATION |
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
AMM | 3400938596748 (2008 rév 22.01.2009) 30 cp. |
3400938739299 (2008 rév 22.01.2009) 90 cp. |
Prix : | 25.54 euros (30 comprimés). |
65.98 euros (90 comprimés). | |
Remb Séc soc à 65 %. Collect. |
BOUCHARA-RECORDATI
68, rue Marjolin. BP 67
92302 Levallois-Perret cdx
Tél : 01 45 19 10 00