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COSOPT® UNIDOSE


dorzolamide, timolol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Collyre en solution à 20 mg/ml + 5 mg/ml (claire, incolore ou presque, légèrement visqueuse) :  Récipients unidoses de 0,2 ml, boîte de 60 (en sachets de 15).


COMPOSITION

 p ml
Dorzolamide (DCI) 
20 mg
(sous forme de chlorhydrate : 22,26 mg/ml)
Timolol (DCI) 
5 mg
(sous forme de maléate : 6,83 mg/ml)
Excipients : hyétellose, mannitol (E 421), citrate de sodium (E 331), hydroxyde de sodium (E 524 [pour ajustement du pH]), eau ppi.

INDICATIONS

Cosopt unidose est indiqué dans le traitement de la pression intraoculaire élevée (PIO) chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert, ou un glaucome pseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie par bêtabloquant administrée par voie oculaire est insuffisante.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La dose est d'une goutte de Cosopt unidose dans le sac conjonctival de l'oeil (les yeux) atteint(s), deux fois par jour.
En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, Cosopt unidose et l'autre collyre doivent être administrés à 10 minutes d'intervalle au moins.
Cosopt unidose est une solution stérile qui ne contient pas de conservateur. La solution d'un récipient unidose doit être administrée immédiatement après ouverture dans l'un ou les yeux atteints. La stérilité ne pouvant être maintenue après l'ouverture du récipient unidose, la solution non utilisée doit être jetée immédiatement après administration.
Les patients doivent être avertis qu'il faut éviter de mettre en contact l'extrémité de l'unidose et l'oeil ou les parties avoisinantes de l'oeil.
Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques, incorrectement manipulées, peuvent être contaminées par des bactéries communes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutions contaminées peut provoquer des lésions importantes graves de l'oeil et une perte de vision.
Mode d'emploi :
  • Ouvrir le sachet qui contient 15 récipients unidoses. Il y a 3 plaquettes de 5 unidoses chacune dans le sachet.
  • D'abord se laver les mains puis détacher une unidose de la plaquette et l'ouvrir en tournant l'extrémité de l'unidose.
  • Incliner la tête vers l'arrière et tirer légèrement la paupière inférieure vers le bas pour former une poche entre la paupière et l'oeil.
  • Instiller une goutte dans l'oeil ou les yeux atteints comme indiqué par le médecin. Chaque unidose contient suffisamment de solution pour les deux yeux.
  • Après instillation, jeter l'unidose utilisée même s'il reste de la solution.
  • Conserver les unidoses restantes dans le sachet ; les unidoses restantes doivent être utilisées dans les 15 jours qui suivent l'ouverture du sachet.
Utilisation chez l'enfant  :
L'efficacité n'a pas été établie chez l'enfant.
La tolérance chez l'enfant de moins de 2 ans n'a pas été établie (cf Pharmacodynamie pour plus d'informations sur la tolérance chez l'enfant de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans).

CONTRE-INDICATIONS

  • Maladie réactive des voies aériennes incluant un asthme ou un antécédent d'asthme, ou une bronchopneumopathie chronique obstructive sévère.
  • Bradycardie sinusale, bloc auriculoventriculaire de deuxième ou troisième degré, insuffisance cardiaque patente, choc cardiogénique.
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) ou acidose hyperchlorémique.
  • Hypersensibilité à l'un ou aux deux principes actifs ou à l'un des excipients.
Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun des constituants et ne sont pas uniquement spécifiques de l'association.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Réactions cardiovasculaires/respiratoires :
Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Le timolol est un bêtabloquant. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec les bêtabloquants pris par voie générale peuvent survenir en cas d'administration par voie locale, y compris une aggravation de l'angor de Prinzmetal, une aggravation de troubles circulatoires sévères périphériques et centraux, et une hypotension.
En raison de la présence du maléate de timolol, une insuffisance cardiaque doit être correctement contrôlée avant de commencer le traitement par Cosopt unidose. Chez les patients ayant un antécédent de maladie cardiaque sévère, on doit surveiller la survenue de signes d'insuffisance cardiaque et vérifier la fréquence cardiaque.
Des réactions respiratoires et des réactions cardiaques, y compris le décès par bronchospasme chez des patients asthmatiques ou plus rarement le décès lié à une insuffisance cardiaque, ont été rapportées après administration de maléate de timolol.
Insuffisance hépatique :
Cosopt unidose n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez de tels patients.
Immunologie et hypersensibilité :
Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, Cosopt unidose peut passer dans la circulation générale. Le dorzolamide contient un groupement sulfonamide qui existe également chez les sulfamides. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec les sulfonamides par voie générale peuvent survenir par voie locale incluant des réactions sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, ce médicament doit être arrêté.
Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec un collyre à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avec Cosopt unidose. Si de telles réactions surviennent, l'arrêt de Cosopt unidose doit être envisagé.
Les patients prenant des bêtabloquants et ayant des antécédents d'atopie ou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à divers allergènes peuvent avoir des réactions plus intenses lors d'une provocation allergénique par contacts accidentels, diagnostiques ou thérapeutiques répétés avec ces allergènes. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter de telles réactions anaphylactiques.
Traitement concomitant :
Il n'est pas recommandé d'associer Cosopt unidose avec :
  • le dorzolamide et les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux,
  • les inhibiteurs bêta-adrénergiques locaux.
Arrêt du traitement :
Comme avec les bêtabloquants utilisés par voie générale, s'il est nécessaire d'arrêter le timolol par voie ophtalmique chez des patients ayant une maladie coronarienne, le traitement sera interrompu progressivement.
Autres effets des bêtabloquants :
Le traitement par bêtabloquants peut masquer certains symptômes d'hypoglycémie chez des patients ayant un diabète ou une hypoglycémie.
Le traitement par bêtabloquants peut masquer certains symptômes d'hyperthyroïdie. Un arrêt brutal du traitement par bêtabloquants peut précipiter une aggravation des symptômes.
Le traitement par bêtabloquants peut aggraver les symptômes d'une myasthénie.
Autres effets de l'inhibition de l'anhydrase carbonique :
Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie générale a été associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acidobasiques, particulièrement chez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux. Même si l'on n'a pas observé de troubles acidobasiques avec Cosopt multidose (formulation avec conservateur), des lithiases urinaires ont été rarement rapportées. Cosopt unidose (formulation sans conservateur) contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voie générale ; les patients ayant un antécédent de calculs rénaux peuvent donc présenter un risque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation de Cosopt unidose (formulation sans conservateur).
Autres :
La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture de l'angle nécessite, en plus des agents hypotenseurs par voie ophtalmique, d'autres mesures thérapeutiques. Cosopt unidose n'a pas été étudié chez les patients porteurs d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle.
Un oedème cornéen et une décompensation irréversible de la cornée ont été décrits chez des patients présentant une altération chronique préexistante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents de chirurgie intraoculaire, lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Le dorzolamide par voie locale doit être utilisé avec prudence chez de tels patients.
Un décollement de la choroïde associé à une hypotonie oculaire, a été rapporté après traitement chirurgical au cours de l'administration de traitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse.
Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patients une diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors de traitements prolongés. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différence significative de la pression intraoculaire moyenne n'a été observée après stabilisation initiale.
Utilisation de lentilles de contact :
Cosopt unidose (formulation sans conservateur) n'a pas été étudié chez les patients porteurs de lentilles de contact.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faite avec Cosopt.
Dans les études cliniques, Cosopt a été utilisé sans interaction indésirable patente avec les médicaments suivants : inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs calciques, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'aspirine, et des hormones (par exemple estrogènes, insuline, thyroxine).
Cependant, il existe un risque d'effets additifs et de survenue d'hypotension et/ou de bradycardie marquée lorsque le timolol en collyre est administré en même temps que des inhibiteurs calciques par voie orale, des médicaments entraînant une diminution des catécholamines, des bêtabloquants, des antiarythmiques (y compris l'amiodarone), des digitaliques, des parasympathomimétiques, des narcotiques et des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO).
Une potentialisation des effets systémiques bêtabloquants (par exemple diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors de traitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple quinidine, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) et le timolol.
Bien que Cosopt seul ait peu ou pas d'effet sur le diamètre pupillaire, on a rapporté occasionnellement des cas de mydriase résultant de l'utilisation concomitante de maléate de timolol collyre et d'épinéphrine (adrénaline).
Les bêtabloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques.
Les bêtabloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond de l'hypertension artérielle qui peut suivre l'arrêt de la clonidine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Cosopt unidose ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Dorzolamide :
Il n'y a pas de donnée clinique disponible sur l'utilisation chez la femme enceinte.
Le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes chez le lapin à des doses maternotoxiques (cf Sécurité préclinique).
Timolol :
Des études épidémiologiques contrôlées, avec des bêtabloquants par voie générale n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, cependant des effets pharmacologiques tels que bradycardie ont été observés sur des foetus ou des nouveau-nés. Si Cosopt unidose est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement durant les premiers jours de la vie.

Allaitement :

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion du dorzolamide dans le lait maternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on a observé une diminution du poids chez les descendants. Le timolol est excrété dans le lait maternel chez la femme. Si le traitement avec Cosopt unidose est nécessaire, alors l'allaitement n'est pas recommandé.


CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. Des effets indésirables possibles tels que vision trouble peuvent altérer l'aptitude de certains patients à conduire et/ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans les études cliniques, aucun effet indésirable spécifique de Cosopt unidose (formulation sans conservateur) n'a été observé ; les effets indésirables ont été limités à ceux précédemment rapportés avec Cosopt multidose (formulation avec conservateur), le chlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol.
Au cours des études cliniques, 1035 patients ont été traités par Cosopt multidose (formulation avec conservateur). Approximativement 2,4 % d'entre eux ont arrêté le traitement par Cosopt multidose (formulation avec conservateur) en raison d'événements indésirables oculaires ; approximativement 1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie ou d'hypersensibilité (tels que inflammation de la paupière et conjonctivite).
Cosopt unidose (formulation sans conservateur) a montré un profil de sécurité d'emploi similaire à celui de Cosopt multidose (formulation avec conservateur) dans une étude clinique comparative, en double-insu, à doses multiples.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Cosopt ou l'un de ses composants, soit au cours des études cliniques soit depuis la mise sur le marché : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000, < 1/100) ; rare (> 1/10000, < 1/1000).
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif :
Maléate de timolol collyre :
  • Rare : lupus érythémateux disséminé.
Troubles du système nerveux :
Chlorhydrate de dorzolamide collyre :
  • Fréquent : céphalées*.
  • Rare : étourdissements*, paresthésies*.
Maléate de timolol collyre :
  • Fréquent : céphalées*.
  • Peu fréquent : étourdissements*, dépression*.
  • Rare : insomnies*, cauchemars*, pertes de mémoire, paresthésies*, aggravation des signes et symptômes de myasthénie, diminution de la libido*, accidents vasculaires cérébraux*.
Troubles oculaires :
Cosopt :
  • Très fréquent : brûlures et picotements.
  • Fréquent : hyperhémie conjonctivale, vision trouble, érosion de la cornée, démangeaisons oculaires, larmoiement.
Chlorhydrate de dorzolamide collyre :
  • Fréquent : inflammation palpébrale*, irritation palpébrale*.
  • Peu fréquent : iridocyclite*.
  • Rare : irritation incluant rougeur*, douleur*, lésions croûteuses palpébrales*, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement), oedème cornéen*, hypotonie oculaire*, décollement de la choroïde (après traitement chirurgical)*.
Maléate de timolol collyre :
  • Fréquent : signes et symptômes d'irritation oculaire comprenant blépharites*, kératites*, hypoesthésie et sécheresse oculaire*.
  • Peu fréquent : troubles visuels comprenant des modifications de la réfraction (dues parfois à l'arrêt du traitement par les myotiques)*.
  • Rare : ptosis, diplopie, décollement de la choroïde (après traitement chirurgical)*.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif :
Maléate de timolol collyre :
  • Rare : sifflements d'oreille*.
Troubles cardiaques et vasculaires :
Maléate de timolol collyre :
  • Peu fréquent : bradycardie*, syncope*.
  • Rare : hypotension*, douleur thoracique*, palpitations*, oedème*, arythmie*, insuffisance cardiaque congestive*, bloc auriculoventriculaire*, arrêt cardiaque*, ischémie cérébrale, claudication, phénomène de Raynaud*, froideur des extrémités*.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
Cosopt :
  • Fréquent : sinusite.
  • Rare : raccourcissement de la respiration, insuffisance respiratoire, rhinite.
Chlorhydrate de dorzolamide collyre :
  • Rare : épistaxis*.
Maléate de timolol collyre :
  • Peu fréquent : difficultés à respirer*.
  • Rare : bronchospasme (surtout chez les patients ayant une maladie bronchospastique préexistante)*, toux*.
Troubles gastro-intestinaux :
Cosopt :
  • Très fréquent : altération du goût.
Chlorhydrate de dorzolamide collyre :
  • Fréquent : nausées*.
  • Rare : irritation de la gorge, sécheresse de la bouche*.
Maléate de timolol collyre :
  • Peu fréquent : nausées*, dyspepsie*.
  • Rare : diarrhée, sécheresse buccale*.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :
Cosopt :
  • Rare : dermite de contact, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Chlorhydrate de dorzolamide collyre :
  • Rare : rash*.
Maléate de timolol collyre :
  • Rare : alopécie*, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'un psoriasis*.
Troubles rénaux et urinaires :
Cosopt :
  • Peu fréquent : lithiase urinaire.
Troubles des organes de reproduction et des seins :
Maléate de timolol collyre :
  • Rare : maladie de La Peyronie*.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration :
Cosopt :
  • Rare : signes et symptômes de réactions allergiques, incluant angio-oedème, urticaire, prurit, rash, anaphylaxie, rarement bronchospasme.
Chlorhydrate de dorzolamide collyre :
  • Fréquent : asthénie/fatigue*.
Maléate de timolol collyre :
  • Peu fréquent : asthénie/fatigue*.

*  Ces effets indésirables ont également été observés avec Cosopt multidose (formulation avec conservateur) depuis sa mise sur le marché.
Examens biologiques :
Cosopt multidose (formulation avec conservateur) n'a pas été associé à des troubles électrolytiques cliniquement significatifs dans les études cliniques.

SURDOSAGE

Il n'existe pas de données chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de Cosopt multidose ou Cosopt unidose.
Symptômes :
Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol en collyre se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observés avec les bêtabloquants par voie générale tels que étourdissement, céphalées, essoufflement, bradycardie, bronchospasme et arrêt cardiaque. Les symptômes les plus fréquents observés avec un surdosage en dorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidose et des effets possibles sur le système nerveux central.
Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire du chlorhydrate de dorzolamide. Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'une ingestion orale : somnolence ; en application locale : nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.
Traitement :
Le traitement doit être symptomatique et adapté. Le ionogramme sanguin (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Les études ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiglaucomateux et myotiques, bêtabloquants, timolol, associations (code ATC : S01ED51).

Mécanisme d'action :
Cosopt unidose est une association de deux constituants : le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deux constituants diminue la pression intraoculaire élevée en réduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par des mécanismes d'action différents.
Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique humaine de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'oeil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, en ralentissant probablement la formation des ions bicarbonates, avec une diminution secondaire du transport du sodium et des liquides. Le maléate de timolol est un bêtabloquant non cardiosélectif. Le mécanisme d'action précis du maléate de timolol dans la réduction de la pression intraoculaire n'est pas clairement établi à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et des études de tonographie indiquent que l'action principale peut être une réduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelques études, une augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse a également été observée. L'association de ces deux agents a un effet additif sur la réduction de la pression intraoculaire par rapport à chacun des constituants administrés séparément.
Après administration locale, Cosopt unidose diminue l'élévation de la pression intraoculaire, associée ou non à un glaucome. Une pression intraoculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel due au glaucome. Cosopt unidose réduit la pression intraoculaire sans avoir les effets secondaires des myotiques comme la cécité nocturne, les spasmes d'accommodation et la contraction pupillaire.
Effets cliniques :
Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pour comparer l'effet sur la réduction de la pression intraoculaire de Cosopt multidose, administré deux fois par jour (le matin et le soir au coucher), par rapport à celui de timolol 0,5 % et de dorzolamide 2 % seuls ou en association, chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et pour lesquels un traitement associé a été considéré dans les essais comme adapté. Des patients non traités et des patients insuffisamment contrôlés par le timolol en monothérapie ont été inclus. La majorité des patients étaient traités par collyre bêtabloquant en monothérapie avant d'être enrôlés dans l'étude. Dans une analyse groupée des études, l'effet de Cosopt multidose, administré deux fois par jour, sur la réduction de la PIO était supérieur à celui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administré trois fois par jour ou par timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L'effet de Cosopt multidose administré deux fois par jour sur la réduction de la pression intraoculaire était similaire à celui d'un traitement concomitant de dorzolamide et de timolol administré deux fois par jour. L'effet de Cosopt multidose administré deux fois par jour sur la réduction de la pression intraoculaire a été démontré à différents moments de la journée et cet effet s'est maintenu pendant l'administration au long cours.
Dans une étude clinique, en double-insu, en groupes parallèles, chez 261 patients ayant une pression intraoculaire élevée >= 22 mm HG dans l'un ou les deux yeux, comparant Cosopt unidose (formulation sans conservateur) à Cosopt multidose (formulation avec conservateur), Cosopt unidose a eu un effet sur la diminution de la pression intra-oculaire équivalent à celui de Cosopt multidose. Le profil de sécurité de Cosopt unidose a été similaire à celui de Cosopt multidose.
Utilisation chez l'enfant :
Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectif principal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solution ophtalmique à 2 % chez l'enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude, 30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pression intraoculaire n'était pas contrôlée de façon suffisante par dorzolamide ou timolol en monothérapie ont reçu Cosopt dans une phase en ouvert. L'efficacité chez ces patients n'a pas été établie. Dans ce petit groupe de patients, l'administration biquotidienne de Cosopt a généralement été bien tolérée, 19 patients ont terminé le traitement et 11 l'ont arrêté pour intervention chirurgicale, modification du traitement médical, ou autres raisons.

PHARMACOCINÉTIQUE

Chlorhydrate de dorzolamide :
Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe du principe actif sur l'oeil à des doses substantiellement plus basses, et donc une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibre acido-basique ni les troubles hydroélectrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.
Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, les concentrations du médicament et de ses métabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations extrêmement faibles du principe actif sous forme libre sont maintenues dans le plasma. La principe actif est transformé en métabolite N-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante, mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est principalement excrété inchangé dans les urines ; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. Après le traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale du principe actif suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.
Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de principe actif sous forme libre ni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges a été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats identiques de pharmacocinétique ont été observés après administration locale prolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30-60 ml/min) ont eu des concentrations en métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.
Maléate de timolol :
Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du principe actif chez six patients, l'exposition systémique au timolol a été déterminée après administration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matin étaient en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise de l'après-midi.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le profil de tolérance oculaire et générale des constituants pris séparément est bien établi.

  • Dorzolamide : Chez des lapins ayant reçu des doses maternotoxiques de dorzolamide associées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébraux ont été observées.
  • Timolol : Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes.

De plus, aucun effet secondaire oculaire chez des animaux traités par voie locale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate de timolol administrés seuls ou simultanément n'a été observé. Les études in vitro et in vivo effectuées avec chacun des constituants n'ont pas révélé de pouvoir mutagène. Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérance n'est attendu chez l'homme aux doses thérapeutiques de Cosopt.


MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation avant ouverture :
2 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Après première ouverture du sachet :
15 jours. Jeter tous les récipients unidoses non utilisés après ce délai. Jeter immédiatement après la première utilisation chaque récipient unidose.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMM3400937705721 (2006 rév 23.09.2010).
  
Prix :20.21 euros (60 unidoses).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.


Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET
3, av Hoche. 75114 Paris cdx 08
Tél : 01 47 54 87 00
Info médic : Tél : 01 47 54 88 00

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