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CELSENTRI®

maraviroc

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 150 mg (ovale, biconvexe, gravé « Pfizer » sur une face et « MVC 150 » sur l'autre ; bleu) ou à 300 mg (ovale, biconvexe, gravé « Pfizer » sur une face et « MVC 300 » sur l'autre ; bleu) : Boîtes de 60, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Maraviroc (DCI)	150 mg
ou	300 mg

Excipients (communs) : Noyau : cellulose microcristalline, phosphate d'hydrogène de calcium anhydre, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium. Enrobage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, lécithine de soja, laque d'aluminium de carmin d'indigo (E132).

Teneur en lécithine de soja : 0,84 mg/cp à 150 mg ; 1,68 mg/cp à 300 mg.

INDICATIONS

Celsentri, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH-1 à tropisme détecté uniquement CCR5 chez l'adulte prétraité par des antirétroviraux (cf Posologie et Mode d'administration).
Cette indication est basée sur les données de tolérance et d'efficacité de deux essais en double aveugle contrôlés contre placebo chez des patients prétraités par des antirétroviraux (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Avant le traitement par Celsentri, il est nécessaire de confirmer que seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c'est-à-dire qu'aucun virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte n'est détecté) sur un échantillon sanguin récemment prélevé en utilisant une méthode de détection sensible validée de façon adéquate. Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques Celsentri (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie). D'autres tests phénotypiques et génotypiques sont actuellement en cours d'évaluation. Le tropisme viral ne peut pas être prédit de façon fiable sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons conservés.
Actuellement, il n'existe pas de données concernant une réutilisation de Celsentri chez des patients dont les virus VIH-1 sont à tropisme CCR5 uniquement détectable, alors qu'ils ont un antécédent d'échec avec Celsentri (ou un autre antagoniste du CCR5) en présence d'un virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte. Chez les patients dont la charge virale est indétectable, il n'y a pas de données concernant le switch d'un médicament d'une classe d'antirétroviraux différente vers Celsentri. D'autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.

Adulte :: La dose recommandée de Celsentri est de 150 mg, 300 mg ou 600 mg deux fois par jour en fonction des interactions avec les traitements antirétroviraux et les autres médicaments coadministrés (cf Interactions : tableau 2). Celsentri peut être pris avec ou sans nourriture.; Coût du traitement journalier : 26,35 euro(s).

Enfant :: L'utilisation de Celsentri n'est pas recommandée chez l'enfant en raison de l'absence de données de tolérance, d'efficacité et de pharmacocinétique (cf Pharmacocinétique).

Patient âgé :: L'expérience chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée (cf Pharmacocinétique), par conséquent Celsentri doit être utilisé avec prudence dans cette population.

Insuffisance rénale :

Une adaptation posologique est recommandée uniquement chez les patients présentant une insuffisance rénale et recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que :

inhibiteurs de la protéase (à l'exception de tipranavir/ritonavir) ;
kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, télithromycine.

Celsentri doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) et qui reçoivent des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique). La dose et les intervalles de dose de Celsentri doivent être modifiés chez les patients insuffisants rénaux (CLcr < 80 ml/min), incluant les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse (tableau 1 ci-dessous). Ces recommandations de dose sont basées sur les données d'une étude sur l'insuffisance rénale (cf Pharmacocinétique) et sur une modélisation des données pharmacocinétiques recueillies chez des patients présentant des degrés variables d'insuffisance rénale.

Tableau 1 : Doses et ajustements de dose et d'intervalle pour les patients atteints d'une insuffisance rénale.
Intervalle de dose de Celsentri recommandé	Clairance à la créatinine (Clcr) [ml/min] < 80 ml/min
Si administré sans inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou si coadministré avec tipranavir/ritonavir	Pas d'ajustement des intervalles de dose
Si coadministré avec fosamprénavir/ritonavir	150 mg toutes les 12 heures
Si coadministré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, par ex : saquinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, kétoconazole.	150 mg toutes les 24 heures

Insuffisance hépatique :: Les données sont limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; en conséquence, Celsentri doit être utilisé avec prudence dans cette population (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au principe actif, à l'arachide, au soja ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Celsentri doit être administré en association avec d'autres antirétroviraux. Celsentri doit être associé de façon optimale à d'autres antirétroviraux auxquels le virus du patient est sensible (cf Pharmacodynamie).
Celsentri doit uniquement être utilisé lorsque seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c'est-à-dire lorsque le virus à tropisme CXCR4 ou le virus à tropisme double/mixte ne sont pas détectés) tel que déterminé par une méthode de détection sensible et validée de façon adéquate (cf Indications, Posologie et Mode d'administration, Pharmacodynamie). Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques Celsentri. D'autres tests phénotypiques et génotypiques sont actuellement en cours d'évaluation. Le tropisme viral ne peut pas être prédit sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons conservés.
Des modifications du tropisme viral se produisent au cours du temps chez les patients infectés par le VIH-1. C'est pourquoi il est nécessaire de démarrer le traitement rapidement après le test de tropisme.
Chez les virus à tropisme CXCR4 préexistant en population minoritaire et non détectable, la résistance aux autres classes d'antirétroviraux s'est révélée similaire à celle des virus à tropisme CCR5.
L'utilisation de Celsentri n'est pas recommandée chez les patients naïfs de traitement sur la base des résultats d'une étude clinique dans cette population (cf Pharmacodynamie).
Adaptation posologique :
Les médecins devront s'assurer de l'adaptation appropriée de la posologie de Celsentri lorsqu'il est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs du CYP3A4 dans la mesure où les concentrations du maraviroc et ses effets thérapeutiques peuvent être modifiés (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). Se référer également au Résumé des caractéristiques du produit des autres médicaments antirétroviraux associés.
Informations destinées aux patients :
Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles incluant Celsentri n'ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission sexuelle et de contamination sanguine du VIH. Des précautions adaptées doivent être maintenues. Il convient également d'informer les patients que Celsentri n'est pas un traitement curatif de l'infection par le VIH-1.
Hypotension orthostatique :
Lorsque Celsentri a été administré dans les études chez des volontaires sains à des doses supérieures aux doses recommandées, des cas d'hypotension orthostatique symptomatique ont été observés à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo. Cependant, lorsque Celsentri a été administré à la dose recommandée chez des patients infectés par le VIH au cours des études de phase 3, l'hypotension orthostatique a été observée à un taux similaire à celui observé sous placebo (approximativement 0,5 %). La prudence est de rigueur lors de l'administration de Celsentri chez des patients présentant des antécédents d'hypotension orthostatique ou recevant des médicaments associés connus pour abaisser la tension artérielle.
Effet potentiel sur l'immunité :
Les antagonistes du CCR5 pourraient potentiellement diminuer la réponse immunitaire à certaines infections. Cela doit être pris en considération lors du traitement de certaines infections telles que la tuberculose active ou des infections fongiques invasives. L'incidence des infections opportunistes définissant le SIDA était similaire entre les bras Celsentri et placebo lors des études pivots.
Tolérance cardiovasculaire :
Les données d'utilisation de Celsentri sont limitées chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire sévère, en conséquence des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de ces patients avec Celsentri. Dans des études pivots chez les patients prétraités par des antirétroviraux (MOTIVATE), les événements coronariens étaient plus fréquents chez les patients traités par Celsentri par rapport à ceux recevant le placebo (11 durant 609 patient-année vs 0 pendant 111 patient-année de suivi). Chez les patients naïfs de traitement (Merit) de tels événements apparaissent à un taux bas et similaire dans le groupe traité par Celsentri et le groupe recevant le médicament contrôle (efavirenz).
Lorsque Celsentri a été administré chez des volontaires sains à des doses supérieures aux doses recommandées, des cas d'hypotension orthostatique symptomatique ont été observés à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo. Cependant, lorsque Celsentri a été administré à la dose recommandée chez des patients infectés par le VIH au cours des études de phase 3, l'hypotension orthostatique a été observée à un taux similaire à celui observé sous placebo/comparateur. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de Celsentri chez des patients présentant des antécédents d'hypotension orthostatique ou recevant des médicaments associés connus pour abaisser la tension artérielle.
Syndrome de restauration immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles manifestations ont été observées classiquement dans les premières semaines ou les premiers mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Les exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (anciennement nommé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être initié si nécessaire.
Ostéonécrose :
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Tolérance hépatique :
La tolérance et l'efficacité de Celsentri n'ont pas été spécifiquement étudiées chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants.
Un cas d'hépatotoxicité avec symptômes d'allergie possiblement induit par Celsentri a été rapporté au cours d'une étude chez les volontaires sains. De plus, une augmentation des effets indésirables hépatiques avec Celsentri a été observée au cours des études chez les patients prétraités infectés par le VIH, mais il n'y a pas eu globalement d'augmentation des anomalies des tests de la fonction hépatique de grade 3-4 (définies selon les critères ACTG ; cf Effets indésirables). Les affections hépatobiliaires rapportées chez les patients naïfs de traitement ont été peu fréquentes et comparables entre les groupes de traitement (cf Effets indésirables). Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, incluant une hépatite chronique active, peuvent présenter une fréquence accrue des anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et devront faire l'objet d'une surveillance appropriée.
L'arrêt du traitement par Celsentri devra être envisagé chez tout patient présentant les signes ou symptômes d'une hépatite aiguë, en particulier si une hypersensibilité liée au médicament est suspectée ou en cas d'augmentation des transaminases hépatiques associée à un rash ou à d'autres symptômes systémiques d'une hypersensibilité potentielle (par exemple éruption prurigineuse, éosinophilie ou élévation des IgE).
Les données chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C étant très limitées, des précautions particulières devront être prises lors du traitement de ces patients avec Celsentri. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B et/ou C, se référer également au Résumé des caractéristiques du produit correspondant.
L'expérience chez les patients avec une fonction hépatique altérée est limitée, par conséquent, Celsentri doit être utilisé avec prudence dans cette population (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
Insuffisance rénale :
les patients présentant une insuffisance rénale sévère qui sont traités avec des inhibiteurs de protéase (IPs) boostés et Celsentri peuvent être exposés à un risque plus élevé d'hypotension orthostatique. Ce risque est dû à une augmentation potentielle des concentrations maximales de maraviroc quand Celsentri est coadministré avec des IPs boostés chez ces patients. Le risque d'hypotension orthostatique est plus élevé quand Celsentri est coadministré avec des IPs ayant l'effet inhibiteur le plus puissant sur le CYP3A4 (saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir). Les patients ayant une fonction rénale altérée peuvent fréquemment avoir des comorbidités cardiovasculaires et être exposés à un risque élevé d'événements indésirables cardiovasculaires déclenchés par l'hypotension orthostatique. Aucune étude n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, cotraités avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Les ajustements de dose sont basés sur une modélisation et des simulations (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions, Pharmacocinétique).
Lécithine de soja :
Celsentri contient de la lécithine de soja. Celsentri ne doit pas être utilisé chez les patients allergiques au soja ou à l'arachide.

INTERACTIONS

Le maraviroc est un substrat du cytochrome P450 CYP3A4. La coadministration de Celsentri avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations de maraviroc et réduire ses effets thérapeutiques. La coadministration de Celsentri avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques du maraviroc. Un ajustement de la dose de Celsentri est recommandé lorsque Celsentri est coadministré avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs du CYP3A4. Des informations complémentaires sur les médicaments administrés de façon concomitante sont détaillées ci-dessous (voir tableau 2).
Des études sur les microsomes hépatiques humains et sur les systèmes d'enzymes recombinantes ont montré que le maraviroc n'inhibait aucune des principales enzymes du cytochrome P450 à des concentrations cliniquement pertinentes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4). Le maraviroc n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam, des contraceptifs oraux éthinylestradiol et lévonorgestrel, ou sur le ratio urinaire 6ß-hydroxycortisol/cortisol, ce qui suggère l'absence d'inhibition ou d'induction du CYP3A4 in vivo. A des expositions plus élevées au maraviroc une inhibition potentielle du CYP2D6 ne peut pas être exclue. D'après les données in vitro et cliniques, le risque pour que le maraviroc modifie la pharmacocinétique des médicaments administrés de façon concomitante est faible.
La clairance rénale représente approximativement 23 % de la clairance totale du maraviroc quand le maraviroc est administré sans inhibiteurs du CYP3A4. Dans la mesure où des processus passifs et actifs sont impliqués, il existe un risque de compétition avec d'autres substances actives éliminées par voie rénale. Cependant, une coadministration de Celsentri avec du ténofovir (substrat pour l'élimination rénale) et du cotrimoxazole (contient du triméthoprime, un inhibiteur du système de transport cationique rénal), n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du maraviroc. De plus, une coadministration de Celsentri avec l'association lamivudine/zidovudine n'a montré aucun effet du maraviroc sur la pharmacocinétique de la lamivudine (principalement éliminée par voie rénale) ou de la zidovudine (métabolisme indépendant du cytochrome P450 et éliminée par voie rénale). Des résultats in vitro indiquent que le maraviroc pourrait inhiber la glycoprotéine-P au niveau intestinal et pourrait de ce fait modifier la biodisponibilité de certains médicaments.

Tableau 2 : Interactions et recommandations posologiques avec les autres médicaments
Médicaments par classe thérapeutique (dose de Celsentri utilisée dans les études)	Effets sur les concentrations de médicaments Variation de la moyenne géométrique sauf si mentionné autrement	Recommandations pour la coadministration
Anti-infectieux
Antirétroviraux
INTIs
Lamivudine 150 mg deux fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Lamivudine ASC12 : <-> 1,13 Lamivudine Cmax : <-> 1,16 Concentrations de maraviroc non mesurées, aucun effet n'est attendu.	Aucune interaction significative observée/ attendue. Celsentri 300 mg deux fois par jour et les INTIs peuvent être coadministrés sans adaptation posologique.
Ténofovir 300 mg une fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : <-> 1,03 Maraviroc Cmax : <-> 1,03 Concentrations de ténofovir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Zidovudine 300 mg deux fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Zidovudine ASC12 : <-> 0,98 Zidovudine Cmax : <-> 0,92 Concentrations de maraviroc non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Inhibiteurs d'intégrase
Raltégravir 400 mg deux fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : V 0,86 Maraviroc Cmax : V 0,79 Raltégravir ASC12 : V 0,63 Raltégravir Cmax : V 0,67 Raltégravir C12 : V 0,72	Aucune interaction clinique significative observée. Celsentri 300 mg deux fois par jour et le raltégravir peuvent être coadministrés sans adaptation posologique.
INNTIs
Efavirenz 600 mg une fois par jour (maraviroc 100 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : V 0,55 Maraviroc Cmax : V 0,49 Concentrations d'efavirenz non mesurées, aucun effet n'est attendu.	La dose de Celsentri doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour en cas de coadministration avec l'efavirenz en l'absence d'inhibiteurs puissants du CYP3A4. Pour l'administration avec efavirenz + IP, voir les recommandations distinctes ci-dessous.
Étravirine 200 mg deux fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : V 0,47 Maraviroc Cmax : V 0,40 Étravirine ASC12 : <-> 1,06 Étravirine Cmax : <-> 1,05 Étravirine C12 : <-> 1,08	Étravirine est approuvé seulement pour une utilisation en association avec un inhibiteur de protéase boosté. Pour l'association étravirine + IP, voir ci-dessous.
Névirapine 200 mg deux fois par jour (maraviroc 300 mg dose unique)	Maraviroc ASC12 : <-> comparée aux données bibliographiques Maraviroc Cmax : ^ comparée aux données bibliographiques Concentrations de névirapine non mesurées, aucun effet n'est attendu.	La comparaison aux données bibliographiques suggère que Celsentri 300 mg deux fois par jour et névirapine peuvent être coadministrés sans adaptation posologique.
IPs
Atazanavir 400 mg une fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : ^ 3,57 Maraviroc Cmax : ^ 2,09 Concentrations d'atazanavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.	La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de coadministration avec un IP (à l'exception de l'association avec tipranavir/ritonavir ou fosamprénavir/ ritonavir où la dose de Celsentri doit être de 300 mg deux fois par jour). Maraviroc ne modifie pas de façon significative les taux d'IP.
Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg une fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : ^ 4,88 Maraviroc Cmax : ^ 2,67 Concentrations d'atazanavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg deux fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : ^ 3,95 Maraviroc Cmax : ^ 1,97 Concentrations de lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg deux fois par jour (maraviroc 100 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : ^ 9,77 Maraviroc Cmax : ^ 4,78 Concentrations de saquinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg deux fois par jour (maraviroc 150 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : ^ 4,05 Maraviroc Cmax : ^ 2,29 Les concentrations de darunavir et ritonavir étaient cohérentes avec les données bibliographiques.
Nelfinavir	Les données concernant la coadministration avec le nelfinavir sont limitées. Le nelfinavir est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et pourrait augmenter les concentrations de maraviroc.
Indinavir	Les données concernant la coadministration avec l'indinavir sont limitées. L'indinavir est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L'analyse pharmacocinétique de population au cours des études de phase 3 suggère qu'une diminution de la dose de maraviroc en cas de coadministration avec l'indinavir résulterait en une exposition appropriée au maraviroc.
Fosamprénavir/ritonavir	Le fosamprénavir est considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4. Les études de pharmacocinétique de population suggèrent qu'un ajustement des doses de maraviroc n'est pas nécessaire.	Celsentri 300 mg deux fois par jour et l'association tipranavir/ritonavir ou fosamprénavir/ritonavir peuvent être coadministrés sans adaptation posologique.
Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg deux fois par jour (maraviroc 150 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : <-> 1,02 Maraviroc Cmax : <-> 0,86 Les concentrations de tipranavir/ritonavir concordaient avec les données bibliographiques.
INNTI + IP
Efavirenz 600 mg une fois par jour + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg deux fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : ^ 2,53 Maraviroc Cmax : ^ 1,25 Concentrations d'efavirenz et de lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.	La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de coadministration avec l'efavirenz et en présence d'un IP (excepté pour fosamprénavir/ritonavir où la dose doit être de 300 mg deux fois par jour, et tipranavir/ritonavir où la dose doit être de 600 mg deux fois par jour)
Efavirenz 600 mg une fois par jour + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg deux fois par jour (maraviroc 100 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : ^ 5,00 Maraviroc Cmax : ^ 2,26 Concentrations d'efavirenz et de saquinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Efavirenz et atazanavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir	Non étudié. Au vu de l'importance de l'inhibition entraînée par atazanavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir en absence d'efavirenz, une augmentation de l'exposition est attendue.
Étravirine et darunavir/ritonavir (maraviroc 150 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : ^ 3,10 Maraviroc Cmax : ^ 1,77 Étravirine ASC12 : <-> 1,00 Étravirine Cmax : <-> 1,08 Étravirine C12 : V 0,81 Darunavir ASC12 : V 0,86 Darunavir Cmax : <-> 0,96 Darunavir C12 : V 0,77 Ritonavir ASC12 : <-> 0,93 Ritonavir Cmax : <-> 1,02 Ritonavir C12 : V 0,74	La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de coadministration d'étravirine et un IP (excepté pour fosamprénavir/ritonavir où la dose doit être de 300 mg deux fois par jour)
Étravirine et lopinavir/ritonavir, saquinavir/ ritonavir ou atazanavir/ ritonavir	Non étudié. Au vu de l'importance de l'inhibition entraînée par lopinavir/ ritonavir, saquinavir/ ritonavir ou atazanavir/ ritonavir en l'absence d'étravirine, une augmentation de l'exposition est attendue.
Antibiotiques
Sulfaméthoxazole/triméthoprime 800 mg/160 mg deux fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : <-> 1,11 Maraviroc Cmax : <-> 1,19 Concentrations de sulfaméthoxazole/triméthoprime non mesurées, aucun effet n'est attendu.	Celsentri 300 mg deux fois par jour et sulfaméthoxazole/triméthoprime peuvent être coadministrés sans adaptation posologique.
Rifampicine 600 mg une fois par jour (maraviroc 100 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC : V 0,37 Maraviroc Cmax : V 0,34 Concentrations de rifampicine non mesurées, aucun effet n'est attendu.	La dose de Celsentri doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour en cas de coadministration avec la rifampicine en l'absence d'inhibiteur puissant du CYP3A4. Cet ajustement de dose n'a pas été étudié chez des patients VIH. Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
Rifampicine + efavirenz	L'association avec deux inducteurs n'a pas été étudiée. Il pourrait y avoir un risque de concentrations sous-optimales qui conduiraient à une perte de la réponse virologique et au développement d'une résistance.	L'utilisation concomitante de Celsentri et rifampicine + efavirenz n'est pas recommandée.
Rifabutine + IP	Non étudié. La rifabutine est considérée comme étant un inducteur plus faible que la rifampicine. Un effet inhibiteur net sur le maraviroc est attendu, en cas d'association de la rifabutine avec des inhibiteurs de la protéase qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4.	La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de coadministration avec la rifabutine et en présence d'un IP (à l'exception de l'association tipranavir/ritonavir ou fosamprénavir/ritonavir où la dose doit être de 300 mg deux fois par jour). Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
Clarithromycine, Télithromycine	Non étudié, mais ce sont deux inhibiteurs puissants du CYP3A4 et une augmentation des concentrations de maraviroc est attendue.	La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de coadministration avec la clarithromycine et la télithromycine.
Antifongiques
Kétoconazole 400 mg une fois par jour (maraviroc 100 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASCtau : ^ 5,00 Maraviroc Cmax : ^ 3,38 Concentrations de kétoconazole non mesurées, aucun effet n'est attendu	La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de coadministration avec le kétoconazole.
Itraconazole	Non étudié. L'itraconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et il est attendu une augmentation de l'exposition au maraviroc.	La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de coadministration avec l'itraconazole.
Fluconazole	Le fluconazole est considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4. Les études de pharmacocinétique de population suggèrent qu'un ajustement des doses de maraviroc n'est pas nécessaire.	Celsentri 300 mg deux fois par jour doit être administré avec prudence en cas de coadministration avec le fluconazole.
Antiviraux
Agents VHC	L'interféron pégylé et la ribavirine n'ont pas été étudiés, aucune interaction n'est attendue.	Celsentri 300 mg deux fois par jour et l'interféron pégylé ou la ribavirine peuvent être coadministrés sans adaptation posologique.
Abus médicamenteux
Méthadone	Non étudié, aucune interaction n'est attendue.	Celsentri 300 mg deux fois par jour et la méthadone peuvent être coadministrés sans adaptation posologique.
Buprénorphine	Non étudié, aucune interaction n'est attendue.	Celsentri 300 mg deux fois par jour et la buprénorphine peuvent être coadministrés sans adaptation posologique.
Agents hypolipémiants
Statines	Non étudié, aucune interaction n'est attendue.	Celsentri 300 mg deux fois par jour et les statines peuvent être coadministrés sans adaptation posologique.
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol 30 µg une fois par jour (maraviroc 100 mg deux fois par jour)	Éthinylestradiol ASCt : <-> 1,00 Éthinylestradiol Cmax : <-> 0,99 Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction n'est attendue.	Celsentri 300 mg deux fois par jour et l'éthinylestradiol peuvent être coadministrés sans adaptation posologique.
Lévonorgestrel 150 µg une fois par jour (maraviroc 100 mg deux fois par jour)	Lévonorgestrel ASC12 : <-> 0,98 Lévonorgestrel Cmax : <-> 1,01 Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction n'est attendue.	Celsentri 300 mg deux fois par jour et le lévonorgestrel peuvent être coadministrés sans adaptation posologique.
Sédatifs
Benzodiazépines
Midazolam 7,5 mg dose unique (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Midazolam ASC : <-> 1,18 Midazolam Cmax : <-> 1,21 Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction n'est attendue.	Celsentri 300 mg deux fois par jour et le midazolam peuvent être coadministrés sans adaptation posologique.
Médicaments à base de plantes
Millepertuis	Une diminution substantielle des concentrations de maraviroc est attendue en cas de coadministration avec le millepertuis avec risque de concentrations sous-optimales pouvant conduire à une perte de la réponse virologique et à une résistance possible au maraviroc.	L'utilisation concomitante de Celsentri et de millepertuis (Hypericum perforatum) ou de produits contenant du millepertuis n'est pas recommandée.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune donnée clinique significative concernant l'exposition au cours de la grossesse n'est disponible. Les études chez le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées. L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez ces espèces (cf Sécurité préclinique). Celsentri ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le foetus.

Allaitement :

Des études menées chez le rat ont montré que le maraviroc était largement excrété dans le lait. L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez ces espèces. On ignore si le maraviroc est sécrété dans le lait maternel humain. Les mères devront être informées de ne pas allaiter leurs enfants si elles reçoivent Celsentri en raison de la possibilité d'une transmission du VIH ainsi que des effets indésirables possibles chez les nourrissons nourris au sein.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Celsentri peut être à l'origine de vertiges. Il convient d'informer les patients qu'ils devront éviter les situations potentiellement dangereuses telles que conduire ou faire fonctionner des machines s'ils sont sujets à des vertiges.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le profil de sécurité d'emploi de Celsentri est basé sur le suivi de 1374 patients infectés par le VIH-1 ayant reçu au moins une dose de Celsentri au cours des phases 2b/3 d'études cliniques. Parmi ces patients, 426 patients prétraités par des antirétroviraux et 360 patients naïfs de traitement ont reçu la dose recommandée de 300 mg deux fois par jour et 588 patients prétraités par des antirétroviraux ou naïfs de traitement ont reçu 300 mg une fois par jour. L'évaluation des événements indésirables liés au traitement est basée sur les données combinées provenant des deux études de phases 2b/3 chez des patients adultes prétraités par des antirétroviraux (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2) et une étude chez des patients adultes naïfs de traitement (Merit) infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés au cours des études de phases 2b/3, ont été nausées, diarrhées, fatigue et céphalées. Ces effets indésirables étaient fréquents (>= 1/100 à < 1/10). Les fréquences rapportées pour ces événements ainsi que les taux de sortie d'essai pour tout effet indésirable ont été similaires chez les patients recevant Celsentri dans les études de phases 2b/3 par rapport aux patients recevant un comparateur.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies conformément aux catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) et rare (>= 1/10 000 à < 1/1000). Les effets indésirables et les anomalies de laboratoire présentés ci-dessous n'ont pas été ajustés selon l'exposition.
Le tableau 3 suivant présente les effets indésirables cliniquement importants d'intensité modérée ou sévère et survenant à des taux supérieurs chez les patients recevant Celsentri par rapport au comparateur au cours des études de phases 2b/3.

Tableau 3 : Effets indésirables^* cliniquement importants d'intensité modérée ou sévère et survenant à des taux supérieurs chez les patients recevant Celsentri par rapport au comparateur
Classes de systèmes organes	Effet indésirable	Fréquence
Infections et infestations	Pneumonie, candidose de l'oesophage	Peu fréquent
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (inclus kystes et polypes)	Cancer des voies biliaires, lymphome diffus à grandes cellules B, maladie d'Hodgkin, métastases osseuses, métastases hépatiques, métastases du péritoine, cancer du nasopharynx, cancer de l'oesophage	Rare
Affections hématologiques et du système lymphatique	Anémie	Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique	Pancytopénie, granulocytopénie	Rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie	Fréquent
Affections psychiatriques	Dépression, insomnie	Fréquent
Affections du système nerveux	Crises épileptiques et convulsions	Peu fréquent
Affections cardiaques	Angine de poitrine	Rare
Affections gastro-intestinales	Douleur abdominale, flatulence, nausée	Fréquent
Affections hépatobiliaires	Élévation de l'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase	Fréquent
	Hyperbilirubinémie, élévation de la gamma glutamyltransférase	Peu fréquent
	Hépatite toxique, insuffisance hépatique, cirrhose hépatique, élévation des phosphatases alcalines sanguines.	Rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash	Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Syndrome de Stevens-Johnson	Rare
Affections musculosquelettiques et systémiques	Myosite, élévation de la créatine phosphokinase sanguine	Peu fréquent
Affections musculosquelettiques et systémiques	Atrophie musculaire	Rare
Affections du rein et des voies urinaires	Insuffisance rénale, protéinurie	Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthénie	Fréquent

^* Les effets indésirables présentés dans le tableau 3 ont été jugés par les investigateurs comme probablement liés au médicament étudié.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Anomalies biologiques :

Le tableau 4 décrit l'incidence >= 1 % des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales.

Tableau 4 : Incidence >= 1 % des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales études MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2 (analyse combinée, jusqu'à 48 semaines)
Paramètre biologique	Limite	Celsentri 300 mg 2 fois/jour + TFO N = 421^* (%)	TFO seul N = 207^* (%)
Affections hépatobiliaires :
Aspartate-aminotransférase	> 5,0 × LSN	4,8	2,9
Alanine-aminotransférase	> 5,0 × LSN	2,6	3,4
Bilirubine totale	> 5,0 × LSN	5,5	5,3
Affections gastro-intestinales :
Amylase	> 2,0 × LSN	5,7	5,8
Lipase	> 2,0 × LSN	4,9	6,3
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Nombre absolu de neutrophiles	< 750/mm³	4,3	1,9

LSN : limite supérieure de la normale.

TFO : traitement de fond optimisé.

^* Pourcentages basés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre biologique.

Chez les patients naïfs de traitement, l'incidence des anomalies biologiques de grades 3 et 4 selon les critères ACTG a été similaire entre les groupes de traitement Celsentri et efavirenz.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

La dose la plus élevée administrée au cours des études cliniques était 1200 mg. A cette dose l'effet indésirable dose-limitant était une hypotension orthostatique.
Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des chiens et des singes à des concentrations plasmatiques respectivement 6 et 12 fois plus élevées que celles attendues chez l'homme à la dose maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour. Cependant aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT n'a été observé dans les études de phase 3 à la dose recommandée de maraviroc par rapport au TFO seul ou lors d'une étude pharmacocinétique spécifique destinée à évaluer le potentiel de Celsentri à allonger l'intervalle QT.
Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage à Celsentri. Le traitement d'un surdosage doit comporter des mesures générales de surveillance, notamment le maintien du patient en position couchée sur le dos, une surveillance des signes vitaux, la mesure de la tension artérielle et un ECG.
Si elle est indiquée, l'élimination du maraviroc actif non absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance active non absorbée. Dans la mesure où le maraviroc n'est que modérément lié aux protéines, une dialyse pourrait se révéler bénéfique pour l'élimination de ce médicament.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux (code ATC : JO5AX09).

Mécanisme d'action :: Le maraviroc appartient à la classe thérapeutique des antagonistes du récepteur CCR5. Le maraviroc se lie de façon sélective au récepteur aux chimiokines humain CCR5, empêchant ainsi le VIH-1 à tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules.

Activité antivirale in vitro :: Le maraviroc ne possède pas d'activité antivirale in vitro contre les virus qui peuvent utiliser le corécepteur d'entrée CXCR4 (virus à tropisme double ou à tropisme CXCR4, regroupés ci-dessous sous le nom de virus « utilisant le récepteur CXCR4 »). La valeur sérique ajustée de la CE90 dans 43 isolats cliniques primaires du VIH-1 était de 0,57 (0,06-10,7) ng/ml sans modification significative entre les différents sous-types testés. L'activité antivirale du maraviroc contre le VIH-2 n'a pas été évaluée. Pour plus de détails, consulter http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.; Lors de l'utilisation avec d'autres médicaments antirétroviraux en culture cellulaire, l'association du maraviroc avec différents INTIs, INNTIs, IPs ou l'inhibiteur de fusion enfuvirtide n'a pas montré d'antagonisme.

Résistance :

L'échappement viral au maraviroc peut se produire par 2 modes : la sélection de virus qui peut utiliser le CXCR4 comme corécepteur d'entrée (virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double) ou la sélection de virus qui continue d'utiliser exclusivement le CCR5 (virus à tropisme CCR5).

In vitro :: Des variants VIH-1 avec une sensibilité réduite au maraviroc ont été sélectionnés in vitro, par passage successif de deux souches virales à tropisme CCR5 (0 souche de laboratoire, 2 isolats cliniques). Les virus résistants au maraviroc ont conservé un tropisme CCR5 et aucune conversion d'un virus à tropisme CCR5 vers un virus utilisant le récepteur CXCR4 n'a été observée.; Résistance phénotypique : les courbes concentration-réponse pour les virus résistants au maraviroc ont été caractérisées phénotypiquement par des courbes n'atteignant pas 100 % d'inhibition au cours de tests utilisant des dilutions successives de maraviroc. Le changement dans la valeur du ratio IC50/IC90, classiquement utilisé, n'était pas un paramètre utile pour mesurer la résistance phénotypique, car ces valeurs étaient parfois inchangées malgré une diminution significative de la sensibilité.; Résistance génotypique : des mutations s'accumulant dans la glycoprotéine gp120 de l'enveloppe (la protéine virale qui se lie au corécepteur CCR5) ont été trouvées. La position de ces mutations n'était pas constante entre les différents isolats. De ce fait, la conséquence de ces mutations pour la sensibilité au maraviroc des autres virus n'est pas connue.

Résistance croisée in vitro :: Les isolats cliniques du VIH-1 résistants aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), aux inhibiteurs de la protéase (IP) et à l'enfuvirtide étaient tous sensibles au maraviroc en culture cellulaire. Les virus résistants au maraviroc ayant émergé in vitro sont restés sensibles à l'inhibiteur de fusion enfuvirtide et à l'inhibiteur de la protéase saquinavir.

In vivo :: Patients prétraités : au cours des études pivots (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2), 7,6 % des patients ont eu un changement de tropisme d'un tropisme CCR5 vers un tropisme CXCR4 ou vers un tropisme double/mixte entre le screening et l'inclusion (période de 4-6 semaines).

Échec en présence d'un virus utilisant le corécepteur CXCR4 :: Un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l'échec chez environ 60 % des sujets en échec au traitement par Celsentri, et chez 6 % des sujets en échec au traitement dans le bras TFO seul. Afin de rechercher l'origine probable des virus utilisant le CXCR4 émergeant en cours de traitement, une analyse clonale détaillée a été conduite à partir du virus de 20 sujets représentatifs (16 sujets du bras Celsentri et 4 sujets du bras TFO seul) chez lesquels un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l'échec. Cette analyse indiquait que les virus CXCR4 émergeaient d'un réservoir préexistant CXCR4 non détecté à l'inclusion, plutôt que d'une mutation des virus à tropisme CCR5 présents à l'inclusion. Une analyse du tropisme suite à un échec du traitement par Celsentri avec des virus utilisant le CXCR4 chez des patients avec un virus CCR5 à l'inclusion, a démontré que la population virale revenait à un tropisme CCR5 chez 33 des 36 patients ayant plus de 35 jours de suivi.; Au moment de l'échec avec un virus utilisant le CXCR4, les profils de résistance aux autres antirétroviraux apparaissent similaires à ceux de la population à tropisme CCR5 à l'inclusion, sur la base des données disponibles. De ce fait, au moment du choix d'un traitement, il doit être supposé que les virus appartenant à la population utilisant le CXCR4 précédemment non détectée (c'est-à-dire population virale mineure) présentent les mêmes profils de résistance que la population à tropisme CCR5.

Échec en présence d'un virus à tropisme CCR5 :: Résistance phénotypique : chez les patients avec un virus à tropisme CCR5 au moment de l'échec au traitement par Celsentri, 22 des 58 patients avaient un virus à sensibilité réduite au maraviroc. Chez les 36 patients restant, il n'y a pas eu de preuve de présence de virus à sensibilité réduite tel qu'identifié par analyses virologiques exploratoires sur un groupe représentatif. Le dernier groupe avait des marqueurs de faible compliance (niveaux faibles et irréguliers des concentrations de médicament et souvent un score de sensibilité résiduelle du TFO élevé). Chez les patients en échec au traitement avec un virus R5 uniquement, le maraviroc pourrait être considéré encore actif si la valeur du pourcentage d'inhibition maximale (MPI ou « maximal percentage inhibition ») est >= 95 % (test « Phenosense Entry »). L'activité résiduelle in vivo pour les virus avec des valeurs de MPI < 95 % n'a pas été définie.; Résistance génotypique : aucune mutation clé (boucle V3) ne peut actuellement être proposée en raison de la grande variabilité de la séquence V3 et du faible nombre d'échantillons analysés.

Résultats cliniques :

Études chez des patients prétraités par antirétroviraux et infectés par un VIH-1 à tropisme CCR5 :

L'efficacité de Celsentri (en association avec d'autres antirétroviraux) sur la charge virale (ARN VIH) plasmatique et sur le nombre de cellules CD4+ a été étudiée dans deux essais pivots en cours, randomisés, en double aveugle, multicentriques (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2, n = 1076) chez des patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 tel que déterminé par le test Trofile de Monogram.

Les patients éligibles à ces essais avaient précédemment été traités par au moins 3 classes de médicaments antirétroviraux (>= 1 inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse [INTI], >= 1 inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse [INNTI], >= 2 inhibiteurs de la protéase [IP], et/ou de l'enfuvirtide) ou avaient une résistance documentée à au moins un médicament de chaque classe. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2:2:1 pour recevoir Celsentri 300 mg (dose équivalente) une fois par jour, deux fois par jour ou du placebo en combinaison avec un traitement de fond optimisé (TFO) constitué de 3 à 6 médicaments antirétroviraux (à l'exception du ritonavir à faible dose). Le TFO était choisi sur la base des précédents traitements reçus et des mesures de la résistance virale phénotypique et génotypique.

Tableau 5 : Caractéristiques démographiques à l'inclusion des patients dans les études MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2 (analyse combinée des données)
Caractéristiques démographiques à l'inclusion	Celsentri 300 mg 2 fois/jour + TFO N = 426	TFO seul N = 209
Age (années) (intervalle, années)	46,3 21-73	45,7 29-72
Sexe masculin	89,7 %	88,5 %
Race (blanche/noire/autre)	85,2 % / 12 % / 2,8 %	85,2 % / 12,4 % / 2,4 %
Valeur moyenne de l'ARN VIH-1 à l'inclusion (log10 copies/ml)	4,85	4,86
Nombre médian de cellules CD4+ à l'inclusion (cellules/mm³) (intervalle, cellules/mm³)	166,8 (2,0-820,0)	171,3 (1,0-675,0)
Charge virale >= 100 000 copies/ml à l'inclusion	179 (42,0 %)	84 (40,2 %)
Nombre initial de patients avec CD4+ <= 200 cellules/mm³ à l'inclusion	250 (58,7 %)	118 (56,5 %)
Nombre (pourcentage) de patients avec un score GSS^* de :
0 1 2 >= 3	102 (23,9 %) 138 (32,4 %) 80 (18,8 %) 104 (24,4 %)	51 (24,4 %) 53 (25,4 %) 41 (19,6 %) 59 (28,2 %)

^* Test de résistance GeneSeq.

Un nombre limité de patients d'origine ethnique autre que caucasienne a été inclus dans les essais cliniques pivots, par conséquent les données disponibles sont limitées chez ces populations de patients.

L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à l'inclusion chez les patients en échec avec une modification du tropisme vers un tropisme double/mixte ou CXCR4, était plus importante dans le groupe Celsentri 300 mg deux fois par jour + TFO (+ 56 cellules/mm³) que celle observée chez les patients en échec sous TFO seul (+ 13,8 cellules/mm³) indépendamment du tropisme.

Tableau 6 : Résultats à la semaine 48 en fonction du groupe de randomisation (études combinées MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2)
Résultats	Celsentri 300 mg 2 fois/jour + TFO N = 426	TFO seul N = 209	Différence entre les traitements⁽¹⁾ (Intervalle de confiance⁽²⁾)
Variation de l'ARN VIH-1 plasmatique par rapport à l'inclusion (log10 copies/ml)	- 1,84	- 0,78	- 1,05 (- 1,33 ; - 0,78)
Pourcentage de patients avec un ARN VIH-1 < 400 copies/ml	56,1 %	22,5 %	Odds ratio : 4,76 (3,24 ; 7,00)
Pourcentage de patients avec un ARN VIH-1 < 50 copies/ml	45,5 %	16,7 %	Odds ratio : 4,49 (2,96 ; 6,83)
Variation du nombre de CD4+ par rapport à l'inclusion initiale (cellules/mm³)	124,07	60,93	63,13 (44,28 ; 81,99)

⁽¹⁾ p < 0,0001.

⁽²⁾ Pour tous les critères de jugement relatifs à l'efficacité, les intervalles de confiance ont été à 95 %, à l'exception de celui concernant la variation du taux d'ARN VIH-1 par rapport à l'inclusion, qui était de 97,5 %.

Celsentri 300 mg deux fois par jour + TFO était supérieur au TFO seul dans tous les sous-groupes de patients analysés (voir tableau 7). Les patients avec un taux de CD4 très bas à l'inclusion (c'est-à-dire < 50 cellules/µl) avaient un résultat moins favorable. Ce sous-groupe avait un haut degré de marqueurs de mauvais pronostic, c'est-à-dire résistance importante et forte charge virale à l'inclusion. Cependant, un bénéfice significatif du traitement avec Celsentri en comparaison au TFO seul a toujours été démontré (voir tableau 7).

Tableau 7 : Pourcentage de patients atteignant un ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 48 par sous-groupe (études combinées MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2, ITT)
Sous-groupes	ARN VIH-1 < 50 copies/ml
Sous-groupes	Celsentri 300 mg 2 fois/jour + TFO N = 426	TFO seul N = 209
ARN VIH-1 à l'inclusion
< 5,0 log10 copies/ml >= 5,0 log10 copies/ml	58,4 % 34,7 %	26,0 % 9,5 %
Nombre de CD4+ (cellules/µl) à l'inclusion :
< 50 50-100 101-200 201-350 >= 350	16,5 % 36,4 % 56,7 % 57,8 % 72,9 %	2,6 % 12,0 % 21,8 % 21,0 % 38,5 %
Nombre d'ARV actif dans le traitement de fond⁽¹⁾⁽²⁾ :
0 1 2 >= 3	32,7 % 44,5 % 58,2 % 62 %	2,0 % 7,4 % 31,7 % 38,6 %

⁽¹⁾ Les arrêts ou les échecs virologiques sont considérés comme des échecs.

⁽²⁾ D'après le score GSS.

Études chez des patients prétraités par antirétroviraux et infectés par un VIH-1 à tropisme non-CCR5 :: L'étude A4001029 était un essai exploratoire, avec un design similaire à celui des essais MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2, chez des patients infectés par un VIH-1 à tropisme double/mixte ou CXCR4. Au cours de cet essai, la supériorité ou la non-infériorité sur le TFO seul n'ont pas été démontrées et il n'y a pas eu de résultat défavorable sur la charge virale ou sur le taux de CD4+.

Étude chez des patients naïfs de traitement :: Une étude en cours (MERIT), randomisée, en double aveugle, évalue Celsentri versus efavirenz, chacun en association avec zidovudine/lamivudine (n = 721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, Celsentri n'a pas atteint la non-infériorité par rapport à l'efavirenz concernant le critère d'ARN HIV-1 < 50 copies/mL (65,3 vs 69,3 % respectivement, borne inférieure de l'intervalle de confiance - 11,9 %). Un plus grand nombre de patients traités avec Celsentri ont arrêté leur traitement en raison d'un manque d'efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d'efficacité, la proportion acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras Celsentri.; Un nombre plus faible de patients ont arrêté Celsentri en raison d'événements indésirables (15 vs 49).

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: L'absorption du maraviroc est variable avec des pics multiples. La concentration plasmatique maximale médiane de maraviroc est atteinte 2 heures (intervalle 0,5-4 heures) après des doses orales uniques de comprimés à 300 mg administrées chez des volontaires sains. La pharmacocinétique du maraviroc oral n'est pas proportionnelle à la dose administrée dans cet intervalle de dose. La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg est de 23 % et elle est estimée à 33 % à la dose de 300 mg. Le maraviroc est un substrat de la pompe d'efflux P-glycoprotéine.; L'administration d'un comprimé de 300 mg avec un petit déjeuner riche en graisses a réduit la Cmax et l'ASC du maraviroc de 33 % chez des volontaires sains. Les études ayant démontré l'efficacité et la tolérance du maraviroc n'ont comporté aucune restriction alimentaire (cf Pharmacodynamie). Par conséquent, Celsentri peut être pris avec ou sans la nourriture aux doses recommandées (cf Posologie et Mode d'administration).

Distribution :: Le maraviroc est lié approximativement à 76 % aux protéines plasmatiques humaines et possède une affinité modérée pour l'albumine et l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution du maraviroc est d'environ 194 l.

Métabolisme :: Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et les enzymes exprimés ont démontré que le maraviroc est principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro indiquent que l'isoenzyme CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du maraviroc. Les études in vitro indiquent également que les enzymes polymorphes CYP2C9, CYP2D6 et CYP2C19 ne contribuent pas de manière significative au métabolisme du maraviroc.; Le maraviroc est le principal composant circulant (environ 42 % de la radioactivité) après une dose orale unique de 300 mg. Le métabolite circulant le plus significatif chez l'homme est une amine secondaire (approximativement 22 % de la radioactivité) formée par N-désalkylation. Ce métabolite polaire ne possède pas d'activité pharmacologique significative. Les autres métabolites sont les produits de la mono-oxydation et ne représentent que des composants mineurs de la radioactivité plasmatique.

Élimination :: Après une dose unique de 300 mg de maraviroc marqué au ¹⁴C, environ 20 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 76 % dans les selles après 168 heures. Le maraviroc a été le principal composant retrouvé dans les urines et dans les selles avec respectivement 8 % et 25 % de la dose administrée. Le reste a été excrété sous forme de métabolites. Après perfusion intraveineuse (30 mg), la demi-vie du maraviroc était de 13,2 h, 22 % de la dose était éliminée de façon inchangée dans les urines et les valeurs de la clairance totale et de la clairance rénale étaient de 44,0 l/h et de 10,17 l/h respectivement.

Enfants :: Le profil pharmacocinétique du maraviroc chez l'enfant n'a pas été étudié (cf Posologie et Mode d'administration).

Patients âgés :: L'analyse de la population (allant de 16 à 65 ans) incluse dans les essais de phase 1/2a et de phase 3 n'a pas montré d'effet de l'âge (cf Posologie et Mode d'administration).

Insuffisance rénale :: une étude a comparé le profil pharmacocinétique d'une dose unique de 300 mg de Celsentri chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min, n = 6) et celui de patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT), à celui de volontaires sains (n = 6). La moyenne géométrique de l'ASCinf (CV %) pour Celsentri était comme suit : volontaires sains (fonction rénale normale) 1348,4 ng.h/ml (61 %) ; insuffisance rénale sévère 4367,7 ng.h/ml (52 %) ; IRT (après la dialyse) 2677,4 ng.h/ml (40 %) ; et IRT (avant la dialyse) 2805,5 ng.h/ml (45 %). La Cmax (CV %) était de : 335,6 ng/ml (87 %) chez les volontaires sains (fonction rénale normale) ; 801,2 ng/ml (56 %) pour l'insuffisance rénale sévère ; 576,7 ng/ml (51 %) pour l'IRT (après dialyse) et 478,5 ng/ml (38 %) pour l'IRT (avant dialyse). La dialyse avait un effet minime sur l'exposition à Celsentri des patients ayant une IRT. Les expositions observées chez ces patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une IRT sont comparables à celles observées au cours des études menées chez les volontaires sains avec une fonction rénale normale, recevant une dose unique de 300 mg de Celsentri. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale et recevant Celsentri sans un inhibiteur puissant du CYP3A4 (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).; De plus, l'étude a comparé le profil pharmacocinétique de multiples doses de Celsentri en association avec saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4) pendant 7 jours chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr > 50 <= 80 ml/min, n = 6) et une insuffisance rénale modérée (CL >= 30 <= 50 ml/min, n = 6), à celui des volontaires sains (n = 6). Les patients recevaient 150 mg de Celsentri à différentes fréquences (volontaires sains toutes les 12 heures ; insuffisants rénaux légers toutes les 24 heures ; insuffisants rénaux modérés toutes les 48 heures). La concentration moyenne (Cm) de Celsentri sur 24 heures était de 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml et 223,7 ng/ml pour les patients ayant une fonction rénale normale, les insuffisants rénaux légers et les insuffisants rénaux modérés respectivement. La (Cm) de Celsentri de 24 à 48 heures chez les patients ayant une insuffisance modérée était basse (Cm : 32,8 ng/ml). Par conséquent, une administration espacée de plus de 24 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale, peut entraîner des expositions inadéquates dans les 24 à 48 heures.

Insuffisance hépatique :: Le maraviroc est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Un essai a comparé la pharmacocinétique d'une dose unique de 300 mg de Celsentri chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A, n = 8) à modérée (score de Child-Pugh B, n = 8) à celle chez des patients sains (n = 8). La moyenne géométrique des ratios pour la Cmax et l'ASC étaient respectivement plus élevées de 11 % et 25 % pour les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et de 32 % et 46 % pour les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée en comparaison aux sujets avec une fonction hépatique normale. Les effets d'une insuffisance hépatique modérée peuvent être sous estimés à cause des données limitées chez les patients avec une capacité métabolique diminuée et à cause d'une augmentation de la clairance rénale chez ces patients. Les résultats doivent donc être interprétés avec prudence. La pharmacocinétique du maraviroc n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Race :: Il n'a pas été observé de différence significative entre les sujets caucasiens, asiatiques et noirs. La pharmacocinétique n'a pas été évaluée pour les autres races.

Sexe :: Il n'a pas été observé de différence significative de pharmacocinétique.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était présente chez les singes (100 % d'occupation des récepteurs) et limitée chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Il n'a pas été rapporté de conséquence indésirable chez les souris et les êtres humains chez qui le récepteur CCR5 est absent par délétion génétique.

Les études in vitro et in vivo ont montré que le maraviroc avait un potentiel pour augmenter l'intervalle QT à des doses suprathérapeutiques sans signes d'arythmie.

Des études de toxicité de dose répétée chez le rat ont identifié le foie comme organe cible principal de la toxicité (augmentation des transaminases, hyperplasie du canal biliaire, nécrose).

Le potentiel carcinogène de maraviroc a été évalué par une étude de 6 mois sur des souris transgéniques et par une étude de 24 mois chez le rat. Chez la souris, aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence de tumeurs n'a été rapportée à des niveaux d'expositions systémiques compris entre 7 et 39 fois l'exposition chez l'homme (mesure de l'ASC0-24 h de la forme libre) à la dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le rat, l'administration de maraviroc à une exposition systémique 21 fois supérieure à celle attendue chez l'homme, a généré des adénomes thyroïdiens, associés à des modifications hépatiques d'adaptation. Ces résultats sont considérés comme peu significatifs pour l'homme. De plus, des cholangiocarcinomes (2/60 mâles à 900 mg/kg) et un cholangiome (1/60 femelle à 500 mg/kg) ont été rapportés au cours de l'étude chez le rat à une exposition systémique au moins 15 fois supérieure à l'exposition libre systémique attendue chez l'homme.

Le maraviroc ne s'est pas révélé mutagène ou génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant le test de mutation bactérienne inverse, le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains et sur micronucleus de la moelle osseuse de rat.

Le maraviroc n'a pas eu d'effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles ou femelles, et n'a pas altéré le sperme des rats mâles traités jusqu'à 1000 mg/kg. L'exposition à ce niveau de dose correspond à 39 fois l'ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour.

Des études de développement embryofoetal ont été menées chez le rat et le lapin à des doses atteignant 39 et 34 fois l'ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le lapin, 7 foetus ont présenté des anomalies externes à des doses maternelles toxiques et 1 foetus à la dose moyenne de 75 mg/kg.

Des études de développement pré et post-natal ont été réalisées chez le rat à des doses atteignant 27 fois l'ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Une légère augmentation de l'activité motrice chez les rats mâles ayant reçu des doses élevées lors du sevrage et à l'âge adulte à été rapportée, alors qu'aucun effet n'a été observé chez les femelles. Les autres paramètres de développement de cette progéniture, notamment les performances en termes de fertilité et de reproduction, n'ont pas été modifiés par l'administration de maraviroc chez la mère.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 4 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	EU/1/07/418/003 ; CIP 3400938234817 (RCP rév 20.12.2010) 150 mg.
	EU/1/07/418/008 ; CIP 3400938234985 (RCP rév 20.12.2010) 300 mg.


Prix :	790.61 euros (60 comprimés à 150 mg).
	790.61 euros (60 comprimés à 300 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9317276 (comprimé à 150 mg) : 11.780 euros.
	UCD 9317282 (comprimé à 300 mg) : 11.780 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : ViiV Healthcare UK Ltd. 980 Great West Road. Brentford. Middlesex TW8 9GS. Royaume-Uni.

VIIV HEALTHCARE SAS
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 69 00
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél : 01 39 17 69 69. Fax : 01 39 17 69 70 E-mail : infomed@viivhealthcare.com

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