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INTELENCE®

étravirine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 100 mg (ovale, gravé « T125 » sur une face et « 100 » sur l'autre ; blanc à blanc cassé) : Flacon de 120 (+ 3 sachets dessicants), avec fermeture de sécurité enfant.

COMPOSITION

	p cp
Étravirine (DCI)	100 mg

Excipients : hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, lactose monohydraté.

Teneur en lactose : 160 mg/cp.

INDICATIONS

Intelence, en association avec un inhibiteur de protéase boosté et d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les patients adultes prétraités par des antirétroviraux (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions, Pharmacodynamie).
Cette indication est basée sur les analyses à 48 semaines de 2 essais de phase III randomisés, en double aveugle, contrôlés vs placebo chez des patients lourdement prétraités porteurs de souches virales présentant des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de la protéase, chez lesquels Intelence a été évalué en association avec un traitement de base optimisé (TBO) incluant darunavir/ritonavir (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Intelence doit toujours être utilisé en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Adultes :: La dose recommandée d'Intelence est de 200 mg (2 comprimés à 100 mg) à prendre par voie orale, deux fois par jour, après un repas (cf Pharmacocinétique).; Les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés d'Intelence entiers peuvent disperser les comprimés dans un verre d'eau. Une fois les comprimés dispersés, les patients doivent bien mélanger la dispersion et la boire immédiatement. Le verre doit être bien rincé avec de l'eau à plusieurs reprises et chaque eau de rinçage doit être complètement avalée pour que la totalité de la dose soit prise.; Coût du traitement journalier : 16,37 euro(s).

Population pédiatrique :: Intelence n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents du fait de données de tolérance et d'efficacité insuffisantes (cf Pharmacocinétique).

Personnes âgées :: L'information disponible concernant l'utilisation d'Intelence chez les patients de plus de 65 ans est limitée (cf Pharmacocinétique), en conséquence des précautions doivent être prises dans cette population.

Insuffisance hépatique :: Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B). Intelence doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). En conséquence, Intelence n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale :: Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf Pharmacocinétique).

Si le patient oublie une dose d'Intelence dans les 6 heures qui suivent l'horaire de la prise habituelle, il doit être informé qu'il doit prendre la dose oubliée dès que possible après un repas et prendre ensuite la dose suivante à l'heure habituelle. Si le patient oublie une dose plus de 6 heures après l'horaire de la prise habituelle, il doit être informé qu'il ne doit pas prendre la dose oubliée et simplement poursuivre le schéma posologique habituel.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles ne guérissent pas l'infection par le VIH et qu'ils n'ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH à d'autres personnes par voies sanguine ou sexuelle. Des précautions adaptées doivent être maintenues.
Intelence doit être associé de façon optimale à d'autres antirétroviraux qui sont actifs sur le virus du patient (cf Pharmacodynamie).
Une diminution de la réponse virologique à l'étravirine a été observée chez les patients porteurs de souches virales présentant 3 mutations ou plus parmi les mutations suivantes V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V et G190A/S (cf Pharmacodynamie).
Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou profils de mutations sont susceptibles d'être modifiées en fonction de nouvelles données et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation en vigueur pour l'analyse des résultats des tests de résistance.
Hormis les données d'interaction médicamenteuse (cf Interactions), aucune donnée n'est disponible sur l'association de l'étravirine avec le raltégravir ou le maraviroc.

Réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères :: Les réactions cutanées ont été le plus souvent légères à modérées, apparaissant au cours de la deuxième semaine de traitement, et ont été peu fréquentes après la quatrième semaine. Dans la plupart des cas, les réactions cutanées régressaient et disparaissaient généralement en 1 à 2 semaines avec la poursuite du traitement (cf Effets indésirables).; Des réactions cutanées sévères ont été rapportées avec Intelence. La survenue de syndrome de Stevens-Johnson et d'érythème polymorphe a rarement été rapportée (< 0,1 %). Le traitement avec Intelence doit être interrompu en cas de survenue de réaction cutanée sévère.; Les données cliniques sont limitées et une augmentation du risque de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées sous INNTI ne peut être exclue. La prudence est requise chez ces patients, spécialement en cas d'antécédent de réaction cutanée sévère.; Lors de la prescription d'Intelence chez une femme, les prescripteurs doivent être informés que l'incidence des réactions cutanées a été plus élevée chez la femme comparativement à l'homme dans le groupe Intelence des essais DUET.; Des cas sévères de syndromes d'hypersensibilité, dont des syndromes DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) et de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), d'évolution parfois fatale, ont été rapportés avec l'utilisation d'Intelence (cf Effets indésirables). Les manifestations cliniques du syndrome DRESS se caractérisent par la survenue d'une éruption cutanée, de la fièvre, une éosinophilie et une atteinte systémique (incluant, mais non limitée à, une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de : fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite, éosinophilie). Le délai d'apparition est généralement de 3 à 6 semaines et l'évolution est, dans la plupart des cas, favorable après arrêt du traitement et instauration d'une corticothérapie.; En cas de survenue d'une éruption cutanée sévère, ou d'une réaction d'hypersensibilité sévère, les patients doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin. Le traitement par Intelence doit être arrêté immédiatement en cas de diagnostic d'hypersensibilité.; Un retard dans l'arrêt du traitement par Intelence après l'apparition d'une éruption cutanée sévère peut mettre en jeu le pronostic vital. Chez les patients dont le traitement a été arrêté en raison de réactions d'hypersensibilité, le traitement par Intelence ne doit pas être réintroduit.

Sujets âgés :: L'expérience chez les patients âgés est limitée : dans les essais de phase III, 6 patients âgés de 65 ans ou plus et 53 patients âgés de 56 à 64 ans ont reçu Intelence. Le type et l'incidence des effets indésirables chez les patients de plus de 55 ans ont été similaires à celles des patients plus jeunes (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Patients présentant des pathologies associées :

Insuffisance hépatique :
L'étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie et fortement liée aux protéines plasmatiques. Des effets liés à l'exposition à la fraction libre peuvent être attendus (ils n'ont pas été étudiés), en conséquence, la prudence est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Intelence n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) et par conséquent son utilisation chez ce groupe de patients n'est pas recommandée (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
Co-infection par HBV et HCV :
La prudence est requise chez les patients co-infectés par les virus de l'hépatite B ou C car les données disponibles sont limitées. Une possible augmentation du risque d'élévation des enzymes hépatiques ne peut être exclue.

Redistribution des graisses :: Chez les patients infectés par le VIH, le traitement par association d'antirétroviraux a été associé à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces évènements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de la protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tel qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses (cf Effets indésirables).

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire (cf Effets indésirables).

Ostéonécrose :: Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Interactions avec d'autres médicaments :: Il n'est pas recommandé d'associer l'étravirine et tipranavir/ritonavir, en raison d'une forte interaction pharmacocinétique (diminution de l'ASC de l'étravirine de 76 %) qui pourrait diminuer de façon significative la réponse virologique à l'étravirine.; Pour plus d'informations sur les interactions avec d'autres médicaments, cf Interactions.

Intolérance au lactose et déficience en lactase :: Chaque comprimé contient 160 mg de lactose. Les patients atteints de rares problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, d'une déficience en Lapp lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Médicaments qui modifient l'exposition à l'étravirine :: L'étravirine est métabolisée par CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C19 suivi par une glucuronoconjugaison des métabolites par l'uridine diphosphate glucuronosyl-transférase (UDPGT). Les médicaments inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 peuvent augmenter la clairance de l'étravirine, ce qui conduit à une diminution des concentrations plasmatiques de l'étravirine.; La coadministration d'Intelence avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 peut diminuer la clairance de l'étravirine et peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'étravirine.

Médicaments dont l'exposition est modifiée par l'utilisation de l'étravirine :: L'étravirine est un faible inducteur du CYP3A4. La coadministration d'Intelence avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut diminuer ou raccourcir leurs effets thérapeutiques.; L'étravirine est un faible inhibiteur du CYP2C9 et du CYP2C19. L'étravirine est aussi un faible inhibiteur de la glycoprotéine P. Sa coadministration avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP2C19, ou transportés par la glycoprotéine P, peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou modifier leur profil d'effets indésirables.; Les interactions connues et théoriques avec une sélection de médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux sont décrites dans le tableau 1.

Tableau d'interactions :: Les interactions entre l'étravirine et les médicaments coadministrés sont décrits dans le tableau 1 (une augmentation est symbolisée par « ^ », une diminution par « V » et aucune modification par « <-> », non réalisé par « NR », intervalle de confiance par « IC »).

Tableau 1 : Interactions et recommandations de dose avec les autres médicaments
Médicaments par classe thérapeutique	Effets sur les concentrations médicamenteuses Méthode des moindres carrés Ratio moyen (IC 90 % ; 1,00 = pas d'effet)
Anti-infectieux : Antirétroviraux
INTI
Didanosine 400 mg une fois par jour	didanosine ASC <-> 0,99 (0,79-1,25) didanosine Cmin NR didanosine Cmax <-> 0,91 (0,58-1,42) étravirine ASC <-> 1,11 (0,99-1,25) étravirine Cmin <-> 1,05 (0,93-1,18) étravirine Cmax <-> 1,16 (1,02-1,32)
Recommandations concernant la coadministration : Pas d'effet significatif sur les paramètres PK de la didanosine et de l'étravirine. Intelence et la didanosine peuvent être utilisés sans adaptation posologique.
Ténofovir 300 mg une fois par jour	ténofovir ASC <-> 1,15 (1,09-1,21) ténofovir Cmin ^ 1,19 (1,13-1,26) ténofovir Cmax ^ 1,15 (1,04-1,27) étravirine ASC V 0,81 (0,75-0,88) étravirine Cmin V 0,82 (0,73-0,91) étravirine Cmax V 0,81 (0,75-0,88)
Recommandations concernant la coadministration : Pas d'effet significatif sur les paramètres PK du ténofovir et de l'étravirine. Intelence et le ténofovir peuvent être utilisés sans adaptation posologique.
Autres INTI	Non étudié, mais aucune interaction n'est attendue compte tenu de la voie d'élimination principalement rénale pour les autres INTI (ex abacavir, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine).
Recommandations concernant la coadministration : L'étravirine peut être utilisée avec ces INTI sans adaptation posologique.
INNTI
Efavirenz Névirapine	Il n'a été montré aucun bénéfice à associer deux INNTI. L'association d'Intelence avec l'efavirenz ou la névirapine peut entraîner une diminution significative de la concentration plasmatique de l'étravirine et la perte d'effet thérapeutique d'Intelence.
Recommandations concernant la coadministration : Il n'est pas recommandé de coadministrer Intelence avec d'autres INNTI.
IP - Non boostés (sans coadministration de ritonavir à faible dose)
Nelfinavir	Non étudié. Il est attendu une augmentation des concentrations plasmatiques de nelfinavir avec Intelence.
Recommandations concernant la coadministration : Il n'est pas recommandé de coadministrer Intelence avec le nelfinavir.
Indinavir	L'association d' Intelence avec l'indinavir peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques d'indinavir et une perte d'effet thérapeutique de l'indinavir.
Recommandations concernant la coadministration : Il n'est pas recommandé de coadministrer Intelence avec l'indinavir.
IP - Boostés (avec une faible dose de ritonavir)
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg deux fois par jour	tipranavir ASC ^ 1,18 (1,03-1,36) tipranavir Cmin ^ 1,24 (0,96-1,59) tipranavir Cmax ^ 1,14 (1,02-1,27) étravirine ASC V 0,24 (0,18-0,33) étravirine Cmin V 0,18 (0,13-0,25) étravirine Cmax V 0,29 (0,22-0,40)
Recommandations concernant la coadministration : Il n'est pas recommandé de coadministrer tipranavir/ritonavir et Intelence (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Fosamprénavir/ritonavir 700/100 mg deux fois par jour	amprénavir ASC ^ 1,69 (1,53-1,86) amprénavir Cmin ^ 1,77 (1,39-2,25) amprénavir Cmax ^ 1,62 (1,47-1,79) étravirine ASC <->^(a) étravirine Cmin <->^(a) étravirine Cmax <->^(a)
Recommandations concernant la coadministration : Il peut être nécessaire de réduire la dose d'amprénavir/ritonavir et de fosamprénavir/ritonavir en cas d'association avec Intelence. La solution orale peut être utilisée pour la réduction de la dose.
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour	atazanavir ASC V 0,86 (0,79-0,93) atazanavir Cmin V 0,62 (0,55-0,71) atazanavir Cmax <-> 0,97 (0,89-1,05) étravirine ASC ^ 1,30 (1,18-1,44) étravirine Cmin ^ 1,26 (1,12-1,42) étravirine Cmax ^ 1,30 (1,17-1,44)
Recommandations concernant la coadministration : Intelence et atazanavir/ritonavir peuvent être utilisés sans adaptation posologique.
Darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour	darunavir ASC <-> 1,15 (1,05-1,26) darunavir Cmin <-> 1,02 (0,90-1,17) darunavir Cmax <-> 1,11 (1,01-1,22) étravirine ASC V 0,63 (0,54-0,73) étravirine Cmin V 0,51 (0,44-0,61) étravirine Cmax V 0,68 (0,57-0,82)
Recommandations concernant la coadministration : Intelence et darunavir/ritonavir peuvent être utilisés sans adaptation posologique (cf Pharmacodynamie).
Lopinavir/ritonavir (comprimé) 400/100 mg deux fois par jour	lopinavir ASC <-> 0,87 (0,83-0,92) lopinavir Cmin V 0,80 (0,73-0,88) lopinavir Cmax <-> 0,89 (0,82-0,96) étravirine ASC V 0,65 (0,59-0,71) étravirine Cmin V 0,55 (0,49-0,62) étravirine Cmax V 0,70 (0,64-0,78)
Recommandations concernant la coadministration : Intelence et lopinavir/ritonavir peuvent être utilisés sans adaptation posologique.
Saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour	saquinavir ASC <-> 0,95 (0,64-1,42) saquinavir Cmin V 0,80 (0,46-1,38) saquinavir Cmax <-> 1,00 (0,70-1,42) étravirine ASC V 0,67 (0,56-0,80) étravirine Cmin V 0,71 (0,58-0,87) étravirine Cmax V 0,63 (0,53-0,75)
Recommandations concernant la coadministration : Intelence et saquinavir/ritonavir peuvent être utilisés sans adaptation posologique.
Antagonistes du CCR5
Maraviroc 300 mg deux fois par jour Maraviroc/darunavir/ ritonavir 150/600/100 mg deux fois par jour	maraviroc ASC V 0,47 (0,38-0,58) maraviroc Cmin V 0,61 (0,53-0,71) maraviroc Cmax V 0,40 (0,28-0,57) étravirine ASC <-> 1,06 (0,99-1,14) étravirine Cmin <-> 1,08 (0,98-1,19) étravirine Cmax <-> 1,05 (0,95-1,17) maraviroc ASC ^ 3,10^* (2,57-3,74) maraviroc Cmin ^ 5,27^* (4,51-6,15) maraviroc Cmax ^ 1,77^* (1,20-2,60) ^* comparé au maraviroc 150 mg deux fois par jour
Recommandations concernant la coadministration : Lorsque le maraviroc est associé à Intelence en présence d'inhibiteurs puissants du CYP3A (ex IP boostés) la dose recommandée de maraviroc est de 150 mg deux fois par jour à l'exception de l'association avec fosamprénavir/ritonavir (dose de maraviroc de 300 mg deux fois par jour). Aucune adaptation posologique n'est requise pour Intelence. Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
Inhibiteurs de fusion
Enfuvirtide 90 mg deux fois par jour	étravirine^ ASC <->^(a) étravirine^ C0h <->^(a) Concentrations d'enfuvirtide non étudiées, aucun effet n'est attendu. ^** sur la base d'analyses de pharmacocinétique de population
Recommandations concernant la coadministration : Aucune interaction n'est attendue pour Intelence ou pour l'enfuvirtide lorsqu'ils sont coadministrés.
Inhibiteurs de l'intégrase (inhibiteur de transfert de brins)
Raltégravir 400 mg deux fois par jour	raltégravir ASC V 0,90 (0,68-1,18) raltégravir Cmin V 0,66 (0,34-1,26) raltégravir Cmax V 0,89 (0,68-1,15) étravirine ASC <-> 1,10 (1,03-1,16) étravirine Cmin <-> 1,17 (1,10-1,26) étravirine Cmax <-> 1,04 (0,97-1,12)
Recommandations concernant la coadministration : Intelence et raltégravir peuvent être utilisés sans adaptation posologique.
Antiarythmiques
Digoxine 0,5 mg dose unique	digoxine ASC ^ 1,18 (0,90-1,56) digoxine Cmin NR digoxine Cmax ^ 1,19 (0,96-1,49)
Recommandations concernant la coadministration : Intelence et la digoxine peuvent être utilisés sans adaptation posologique. Il est recommandé de surveiller les concentrations de digoxine en cas d'association à Intelence.
Amiodarone Bépridil Disopyramide Flécaïnide Lidocaïne (systémique) Mexilétine Propafénone Quinidine	Non étudiés. Il est attendu une diminution des concentrations plasmatiques de ces antiarythmiques avec Intelence.
Recommandations concernant la coadministration : La prudence est recommandée, ainsi que le suivi de la concentration thérapeutique, si disponible, des antiarythmiques coadministrés avec Intelence.
Antibiotiques
Azithromycine	Non étudié. Compte tenu de la voie d'élimination biliaire de l'azithromycine, aucune interaction médicamenteuse n'est attendue entre l'azithromycine et Intelence.
Recommandations concernant la coadministration : Intelence et l'azithromycine peuvent être utilisés sans adaptation posologique.
Clarithromycine 500 mg deux fois par jour	clarithromycine ASC V 0,61 (0,53-0,69) clarithromycine Cmin V 0,47 (0,38-0,57) clarithromycine Cmax V 0,66 (0,57-0,77) 14-OH-clarithromycine ASC ^ 1,21 (1,05-1,39) 14-OH-clarithromycine Cmin <-> 1,05 (0,90-1,22) 14-OH-clarithromycine Cmax ^ 1,33 (1,13-1,56) étravirine ASC ^ 1,42 (1,34-1,50) étravirine Cmin ^ 1,46 (1,36-1,58) étravirine Cmax ^ 1,46 (1,38-1,56)
Recommandations concernant la coadministration : L'exposition à la clarithromycine a été diminuée par l'étravirine ; cependant, les concentrations du métabolite actif, 14-OH-clarithromycine, ont été augmentées. La 14-OH-clarithromycine ayant une activité réduite sur le complexe Mycobacterium avium (MAC), l'activité globale vis-à-vis de ce pathogène peut en être altérée. Par conséquent, des alternatives à la clarithromycine doivent être envisagées pour le traitement des MAC.
Anticoagulants
Warfarine	Non étudié. Il est attendu une augmentation des concentrations plasmatiques de la warfarine avec Intelence.
Recommandations concernant la coadministration : Il est recommandé de surveiller l'INR (international normalized ratio) lorsque la warfarine est associée à Intelence.
Antiépileptiques
Carbamazépine Phénobarbital Phénytoïne	Non étudiés. Il est attendu une diminution des concentrations plasmatiques de l'étravirine avec la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne.
Recommandations concernant la coadministration : L'association n'est pas recommandée.
Antifongiques
Fluconazole 200 mg une fois par jour le matin	fluconazole ASC <-> 0,94 (0,88-1,01) fluconazole Cmin <-> 0,91 (0,84-0,98) fluconazole Cmax <-> 0,92 (0,85-1,00) étravirine ASC ^ 1,86 (1,73-2,00) étravirine Cmin ^ 2,09 (1,90-2,31) étravirine Cmax ^ 1,75 (1,60-1,91)
Recommandations concernant la coadministration : Intelence et fluconazole peuvent être utilisés sans adaptation posologique.
Voriconazole 200 mg deux fois par jour	voriconazole ASC ^ 1,14 (0,88-1,47) voriconazole Cmin ^ 1,23 (0,87-1,75) voriconazole Cmax V 0,95 (0,75-1,21) étravirine ASC ^ 1,36 (1,25-1,47) étravirine Cmin ^ 1,52 (1,41-1,64) étravirine Cmax ^ 1,26 (1,16-1,38)
Recommandations concernant la coadministration : Intelence et voriconazole peuvent être utilisés sans adaptation posologique.
Itraconazole Kétoconazole Posaconazole	Non étudiés. Le posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'étravirine. L'itraconazole et le kétoconazole sont des inhibiteurs puissants ainsi que des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante d'itraconazole ou de kétoconazole par voie systémique et d'Intelence pourrait augmenter les concentrations plasmatiques d'étravirine. Simultanément, les concentrations plasmatiques d'itraconazole ou de kétoconazole pourraient être diminuées par Intelence.
Recommandations concernant la coadministration : Intelence et ces antifongiques peuvent être utilisés sans adaptation posologique.
Antimycobactériens
Rifampicine Rifapentine	Non étudiés. Il est attendu que la rifampicine et la rifapentine diminuent les concentrations plasmatiques de l'étravirine. Intelence doit être utilisé en association avec un inhibiteur de protéase boosté (IP). La rifampicine est contre-indiquée en association avec des IP boostés.
Recommandations concernant la coadministration : Association non recommandée.
Rifabutine 300 mg une fois par jour	En association avec un IP boosté : aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Sur la base de données historiques, une diminution de l'exposition à l'étravirine et une augmentation de l'exposition à la rifabutine et plus particulièrement au 25-O-désacétyl-rifabutine peuvent être attendues. En l'absence d'association avec un IP boosté (en dehors de l'indication recommandée pour l'étravirine) : rifabutine ASC V 0,83 (0,75-0,94) rifabutine Cmin V 0,76 (0,66-0,87) rifabutine Cmax V 0,90 (0,78-1,03) 25-O-désacetyl-rifabutine ASC V 0,83 (0,74-0,92) 25-O-désacetyl-rifabutine Cmin V 0,78 (0,70-0,87) 25-O-désacetyl-rifabutine Cmax V 0,85 (0,72-1,00) étravirine ASC V 0,63 (0,54-0,74) étravirine Cmin V 0,65 (0,56-0,74) étravirine Cmax V 0,63 (0,53-0,74)
Recommandations concernant la coadministration : L'association d'Intelence avec un IP boosté et de la rifabutine doit être utilisée avec précaution en raison du risque de diminution de l'exposition à l'étravirine et du risque d'augmentation des expositions à la rifabutine et au 25-O-désacetyl-rifabutine. Une surveillance étroite de la réponse virologique et des effets indésirables liés à la rifabutine est recommandée. Il est conseillé de consulter l'information produit de l'IP boosté associé pour connaître l'adaptation posologique nécessaire pour la rifabutine.
Antiviraux
Ribavirine	Non étudié, mais aucune interaction n'est attendue compte tenu de la voie d'élimination rénale de la ribavirine.
Recommandations concernant la coadministration : L'association d'Intelence et de la ribavirine peut être utilisée sans adaptation posologique.
Benzodiazépines
Diazépam	Non étudié. Il est attendu que l'étravirine augmente les concentrations plasmatiques du diazépam.
Recommandations concernant la coadministration : Des alternatives au diazépam doivent être envisagées.
Corticostéroïdes
Dexaméthasone (voie systémique)	Non étudié. Il est attendu que le dexaméthasone diminue les concentrations plasmatiques de l'étravirine.
Recommandations concernant la coadministration : Le dexaméthasone par voie systémique doit être utilisée avec précaution ou des alternatives doivent être envisagées, en particulier en cas d'utilisation à long terme.
Contraceptifs à base d'oestrogènes
Éthinylestradiol 0,035 mg une fois par jour Noréthindrone 1 mg une fois par jour	éthinylestradiol ASC ^ 1,22 (1,13-1,31) éthinylestradiol Cmin <-> 1,09 (1,01-1,18) éthinylestradiol Cmax ^ 1,33 (1,21-1,46) noréthindrone ASC <-> 0,95 (0,90-0,99) noréthindrone Cmin V 0,78 (0,68-0,90) noréthindrone Cmax <-> 1,05 (0,98-1,12) étravirine ASC <->^(a) étravirine Cmin <->^(a) étravirine Cmax <->^(a)
Recommandations concernant la coadministration : L'association de contraceptifs à base d'oestrogènes et/ou de progestérone et d'Intelence peut être utilisée sans adaptation posologique.
Produits à base de plantes
Millepertuis (Hypericum perforatum)	Non étudié. Il est attendu que le millepertuis diminue les concentrations plasmatiques de l'étravirine.
Recommandations concernant la coadministration : Association non recommandée.
Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase
Atorvastatine 40 mg une fois par jour	atorvastatine ASC V 0,63 (0,58-0,68) atorvastatine Cmin NR atorvastatine Cmax ^ 1,04 (0,84-1,30) 2-OH-atorvastatine ASC ^ 1,27 (1,19-1,36) 2-OH-atorvastatine Cmin NR 2-OH-atorvastatine Cmax ^ 1,76 (1,60-1,94) étravirine ASC <-> 1,02 (0,97-1,07) étravirine Cmin <-> 1,10 (1,02-1,19) étravirine Cmax <-> 0,97 (0,93-1,02)
Recommandations concernant la coadministration : L'association d'Intelence et d'atorvastatine peut être administrée sans adaptation posologique, cependant, la dose d'atorvastatine devra éventuellement être modifiée en fonction de la réponse clinique.
Fluvastatine Lovastatine Pravastatine Rosuvastatine Simvastatine	Non étudiés. Il n'est pas attendu d'interaction entre la pravastatine et Intelence. La lovastatine, la rosuvastatine et la simvastatine sont des substrats du CYP3A4 et leur coadministration avec Intelence pourrait diminuer les concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la HMG Co-A réductase. La fluvastatine et la rosuvastatine sont métabolisées par le CYP2C9 et la coadministration avec Intelence pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la HMG Co-A réductase.
Recommandations concernant la coadministration : Il peut être nécessaire d'adapter la dose de ces inhibiteurs de la HMG Co-A réductase.
Antagonistes des récepteurs H2
Ranitidine 150 mg deux fois par jour	étravirine ASC V 0,86 (0,76-0,97) étravirine Cmin NR étravirine Cmax V 0,94 (0,75-1,17)
Recommandations concernant la coadministration : Intelence peut être coadministré avec les antagonistes des récepteurs H2 sans adaptation posologique.
Immunosuppresseurs
Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus	Non étudiés. Il est attendu que l'étravirine diminue les concentrations plasmatiques de la ciclosporine, du sirolimus ou du tacrolimus.
Recommandations concernant la coadministration : La coadministration avec des immunosuppresseurs administrés par voie systémique doit se faire avec précaution car les concentrations plasmatiques de la ciclosporine, du sirolimus ou du tacrolimus peuvent être modifiées lorsqu'ils sont coadministrés avec Intelence.
Analgésiques narcotiques
Méthadone Dose individuelle allant de 60 mg à 130 mg une fois par jour	R(-) méthadone ASC <-> 1,06 (0,99-1,13) R(-) méthadone Cmin <-> 1,10 (1,02-1,19) R(-) méthadone Cmax <-> 1,02 (0,96-1,09) S(+) méthadone ASC <-> 0,89 (0,82-0,96) S(+) méthadone Cmin <-> 0,89 (0,81-0,98) S(+) méthadone Cmax <-> 0,89 (0,83-0,97) étravirine ASC <->^(a) étravirine Cmin <->^(a) étravirine Cmax <->^(a)
Recommandations concernant la coadministration : Il n'a pas été nécessaire, sur la base de l'état clinique, de modifier la dose de méthadone pendant ou après la période de coadministration avec Intelence.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5)
Sildénafil 50 mg dose unique Vardénafil Tadalafil	sildénafil ASC V 0,43 (0,36-0,51) sildénafil Cmin NR sildénafil Cmax V 0,55 (0,40-0,75) N-déméthyl-sildénafil ASC V 0,59 (0,52-0,68) N-déméthyl-sildénafil Cmin NR N-déméthyl-sildénafil Cmax V 0,75 (0,59-0,96)
Recommandations concernant la coadministration : L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la PDE-5 et d'Intelence peut nécessiter une adaptation posologique de l'inhibiteur de la PDE-5 pour obtenir l'effet clinique désiré.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole 40 mg une fois par jour	étravirine ASC ^ 1,41 (1,22-1,62) étravirine Cmin NR étravirine Cmax ^ 1,17 (0,96-1,43)
Recommandations concernant la coadministration : Intelence peut être coadministré avec des inhibiteurs de la pompe à protons sans adaptation posologique.
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
Paroxétine 20 mg une fois par jour	paroxétine ASC <-> 1,03 (0,90-1,18) paroxétine Cmin V 0,87 (0,75-1,02) paroxétine Cmax <-> 1,06 (0,95-1,20) étravirine ASC <-> 1,01 (0,93-1,10) étravirine Cmin <-> 1,07 (0,98-1,17) étravirine Cmax <-> 1,05 (0,96-1,15)
Recommandations concernant la coadministration : Intelence peut être coadministré avec la paroxétine sans adaptation posologique.

^(a) comparaison basée sur des données historiques
Note : au cours des études d'interactions, les différentes formulations et/ou doses d'étravirine utilisées ont conduit à des expositions similaires et, par conséquent, les données d'interactions applicables à une formulation le sont également aux autres.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas d'étude pertinente et bien contrôlée concernant l'utilisation de l'étravirine chez la femme enceinte. Un passage transplacentaire a été observé chez des rates gravides, mais le passage transplacentaire d'Intelence chez la femme enceinte n'est pas connu. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, l'accouchement, et le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).

Intelence ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Fertilité :

Il n'y a pas de donnée disponible dans l'espèce humaine concernant l'effet de l'étravirine sur la fertilité. Chez le rat, aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé avec le traitement par l'étravirine (cf Sécurité préclinique).

Allaitement :

Le passage éventuel de l'étravirine dans le lait maternel humain n'est pas connu. Étant donné le risque potentiel de transmission du VIH et les éventuels effets indésirables chez l'enfant nourri au sein, les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter si elles reçoivent Intelence.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets d'Intelence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Des effets indésirables tels que somnolence et vertiges ont été rapportés chez les patients traités par Intelence à des incidences similaires à celles du groupe placebo (cf Effets indésirables). Il n'est pas prouvé qu'Intelence puisse altérer l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines ; toutefois, le profil des effets indésirables doit être pris en considération.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables survenus au cours des essais cliniques :

L'évaluation de la tolérance est basée sur l'ensemble des données provenant des 1203 patients ayant participé aux essais de phase III contrôlés versus placebo, DUET-1 et DUET-2, réalisés chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités, dont 599 ont reçu Intelence (200 mg deux fois par jour ; cf Pharmacodynamie). Pour ces essais compilés, l'exposition médiane des patients du groupe Intelence a été de 52,3 semaines.

Les effets indésirables (EI) le plus fréquemment rapportés (incidence >= 10 % dans le groupe Intelence), tous grades confondus, au cours des essais de phase III ont été : éruptions cutanées (19,2 % dans le groupe Intelence versus 10,9 % dans le groupe placebo), diarrhée (18,0 % versus 23,5 %), nausées (14,9 % versus 12,7 %) et céphalées (10,9 % versus 12,7 %). Les taux d'arrêt de traitement en raison d'effet indésirable ont été de 7,2 % chez les patients recevant Intelence et 5,6 % chez les patients recevant le placebo. L'effet indésirable ayant le plus fréquemment conduit à un arrêt du traitement a été : éruptions cutanées (2,2 % dans le groupe Intelence versus 0 % dans le groupe placebo).

Les éruptions cutanées ont été le plus souvent légères à modérées, généralement de type maculaire à maculopapulaire ou érythémateux, survenant principalement au cours de la deuxième semaine de traitement, et ont été peu fréquentes après la quatrième semaine. Dans la plupart des cas, les éruptions cutanées régressaient et disparaissaient généralement en 1 à 2 semaines avec la poursuite du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'incidence des éruptions cutanées a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes dans le groupe Intelence dans les essais DUET. Aucune différence liée au sexe n'a été observée en termes de sévérité ou d'interruption du traitement dues à une éruption cutanée. Les données cliniques sont limitées et une augmentation du risque des réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d'éruptions cutanées liées aux INNTI ne peut être exclue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les effets indésirables d'intensité au moins modérée (>= grade 2) rapportés chez les patients traités par Intelence sont décrits dans la liste ci-dessous (traitement de base optimisé indiqué par « TBO »). Les anomalies de laboratoire considérées comme des effets indésirables sont décrites dans un paragraphe situé sous la liste. Les effets indésirables sont classés par classe système organe (CSO) et par fréquence. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100). Compte tenu du nombre de patients inclus dans les essais DUET, les EI rares et très rares n'ont pas pu être répertoriés.

Effets indésirables (Intelence + TBO versus Placebo + TBO) ; Essais DUET-1 et DUET-2 :

Affections cardiaques :

Fréquent : infarctus du myocarde (1,3 % vs 0,3 %).
Peu fréquent : fibrillation auriculaire (0,2 % vs 0,2 %), angine de poitrine (0,5 % vs 0,3 %).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : thrombocytopénie (1,3 % vs 1,5 %), anémie (4,0 % vs 3,8 %).

Affections du système nerveux :

Fréquent : neuropathie périphérique (3,8 % vs 2,0 %), céphalées (3,0 % vs 4,5 %).
Peu fréquent : convulsions (0,5 % vs 0,7 %), syncope (0,3 % vs 0,3 %), amnésie (0,3 % vs 0,5 %), tremblements (0,2 % vs 0,3 %), somnolence (0,7 % vs 0,5 %), paresthésie (0,7 % vs 0,7 %), hypoesthésie (0,5 % vs 0,2 %), hypersomnie (0,2 % vs 0 %), trouble de l'attention (0,2 % vs 0,2 %).

Affections oculaires :

Peu fréquent : vision trouble (0,7 % vs 0 %).

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : vertige (0,2 % vs 0,5 %).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : bronchospasme (0,2 % vs 0 %), dyspnée d'effort (0,5 % vs 0,5 %).

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : reflux gastro-oesophagien (1,8 % vs 1,0 %), diarrhée (7,0 % vs 11,3 %), vomissements (2,8 % vs 2,8 %), nausées (5,2 % vs 4,8 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,1 %), flatulences (1,5 % vs 1,0 %), gastrite (1,5 % vs 1,0 %).
Peu fréquent : pancréatite (0,7 % vs 0,3 %), hématémèse (0,2 % vs 0 %), stomatite (0,2 % vs 0,2 %), constipation (0,3 % vs 0,5 %), distension abdominale (0,7 % vs 1,0 %), sécheresse buccale (0,3 % vs 0 %), haut-le-coeur (0,2 % vs 0 %).

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : insuffisance rénale (2,7 % vs 2,0 %).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : éruption cutanée (10,0 % vs 3,5 %).
Fréquent : lipohypertrophie (1,0 % vs 0,3 %), sueurs nocturnes (1,0 % vs 1,0 %).
Peu fréquent : oedème facial (0,3 % vs 0 %), hyperhydrose (0,5 % vs 0,2 %), prurit (0,7 % vs 0,5 %), sécheresse cutanée (0,3 % vs 0,2 %).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : diabète sucré (1,3 % vs 0,2 %), hyperglycémie (1,5 % vs 0,7 %), hypercholestérolémie (4,3 % vs 3,6 %), hypertriglycéridémie (6,3 % vs 4,3 %), hyperlipidémie (2,5 % vs 1,3 %).
Peu fréquent : anorexie (0,8 % vs 1,5 %), dyslipidémie (0,8 % vs 0,3 %).

Affections vasculaires :

Fréquent : hypertension (3,2 % vs 2,5 %).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : fatigue (3,5 % vs 4,6 %).
Peu fréquent : apathie (0,2 % vs 0 %).

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : syndrome de restauration immunitaire (0,2 % vs 0,3 %), hypersensibilité au médicament (0,8 % vs 1,2 %).

Troubles hépatobiliaires :

Peu fréquent : hépatite (0,2 % vs 0,3 %), stéatose hépatique (0,3 % vs 0 %), hépatite cytolytique (0,3 % vs 0 %), hépatomégalie (0,5 % vs 0,2 %).

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : gynécomastie (0,2 % vs 0 %).

Affections psychiatriques :

Fréquent : anxiété (1,7 % vs 2,6 %), insomnie (2,7 % vs 2,8 %).
Peu fréquent : état confusionnel (0,2 % vs 0,2 %), désorientation (0,2 % vs 0,3 %), cauchemars (0,2 % vs 0,2 %), troubles du sommeil (0,5 % vs 0,5 %), nervosité (0,2 % vs 0,3 %), rêves anormaux (0,2 % vs 0,2 %).

Les autres effets indésirables d'une intensité au moins modérée observés au cours des autres essais ont été : lipodystrophie acquise, oedème de Quincke, érythème polymorphe et accident vasculaire hémorragique, chacun ayant été rapporté chez 0,5 % des patients au maximum. Syndrome de Stevens-Johnson (rare : < 0,1 %) et syndrome de Lyell (très rare : < 0,01 %) ont été rapportés au cours du développement clinique avec Intelence.

Anomalies de laboratoire :: Les anomalies de laboratoire observées au cours du traitement (grade 3 ou 4), considérées comme des effets indésirables et rapportées chez >= 2 % des patients dans le groupe Intelence versus le groupe placebo, ont été respectivement : augmentation de l'amylase (8,9 % vs 9,4 %), de la créatinine (2,0 % vs 1,7 %), de la lipase (3,4 % vs 2,6 %), du cholestérol total (8,1 % vs 5,3 %), des lipoprotéines de basse densité (LDL) (7,2 % vs 6,6 %), des triglycérides (9,2 % vs 5,8 %), du glucose (3,5 % vs 2,4 %), de l'alanine aminotransférase (ALAT) (3,7 % vs 2,0 %), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) (3,2 % vs 2,0 %) et une diminution du nombre de neutrophiles (5,0 % contre 7,4 %) et du taux de globules blancs (2,0 % vs 4,3 %).

Lipodystrophie :: Chez les patients infectés par le VIH, le traitement par association d'antirétroviraux a été associé à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané facial et périphérique, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître (syndrome de restauration immunitaire) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Ostéonécrose :: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement connus, un stade avancé de la maladie ou une exposition à long terme à l'association de traitements antirétroviraux. La fréquence de cet effet n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Informations complémentaires concernant les populations particulières :

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou celui de l'hépatite C :: Dans l'analyse compilée DUET-1 et DUET-2, l'incidence des évènements hépatiques avait tendance à être plus élevée chez les sujets co-infectés traités par Intelence comparativement aux sujets co-infectés du groupe placebo. Intelence doit être utilisé avec précaution chez ces patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché d'Intelence :: Des réactions d'hypersensibilité, dont le syndrome DRESS, ont été rapportées avec Intelence. Ces réactions d'hypersensibilité sont caractérisées par la survenue d'une éruption cutanée, de la fièvre, et quelquefois une atteinte systémique (incluant, mais non limitée à, une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de : fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite, éosinophilie) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

SURDOSAGE

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec Intelence. Le traitement du surdosage par Intelence comporte des mesures générales de surveillance, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique du patient. Si cela est indiqué, l'élimination de la substance active non absorbée doit être obtenue par vomissement ou lavage gastrique. Du charbon actif peut également être utilisé pour favoriser l'élimination de la substance active non absorbée. L'étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse permette une élimination significative de la substance active.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ; code ATC : J05AG04.

Mécanisme d'action :: L'étravirine est un INNTI du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L'étravirine se fixe directement sur la transcriptase inverse (TI) et bloque les activités ARN-dépendantes et ADN-dépendantes de l'ADN-polymérase en perturbant le site catalytique de l'enzyme.

Activité antivirale in vitro :: L'étravirine est active contre le VIH-1 de type sauvage sur des lignées lymphocytaires T et des cellules primaires avec des concentrations efficaces à 50 % (CE₅₀) médianes comprises entre 0,9 et 5,5 nM. L'étravirine a démontré une activité antivirale sur des isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-type A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE₅₀ comprises respectivement entre 0,3 et 1,7 nM d'une part et 11,5 et 21,7 nM d'autre part. Même si l'étravirine démontre in vitro une activité sur le VIH-2 de type sauvage avec des valeurs médianes CE₅₀ comprises entre 5,7 et 7,2 µM, en l'absence de données cliniques, il n'est pas recommandé de traiter l'infection par le VIH-2 avec l'étravirine. L'étravirine reste active contre les souches virales VIH-1 résistantes aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et/ou aux inhibiteurs de la protéase. De plus, sur 60 % de 6171 isolats cliniques résistants aux INNTI, la valeur de la CE₅₀ de l'étravirine a été multipliée d'un facteur <= 3.

Résistance :: L'efficacité de l'étravirine en fonction de la résistance aux INNTI présente à l'inclusion a été principalement analysée alors que l'étravirine était donnée en association avec darunavir/ritonavir (DUET-1 et 2). Les inhibiteurs de protéase boostés, tels que darunavir/ritonavir, présentent une plus haute barrière à la résistance que d'autres classes d'antirétroviraux. Les seuils de diminution de l'efficacité de l'étravirine (> 2 mutations parmi celles associées à une résistance à l'étravirine à l'inclusion, voir rubrique résultats cliniques) s'appliquent lorsque l'étravirine est associée à un inhibiteur de protéase boosté. Ce seuil pourrait s'abaisser dans le cas d'une association d'antirétroviraux n'incluant pas un inhibiteur de protéase boosté. Dans les essais de phase III DUET-1 et DUET-2, les mutations les plus fréquemment développées chez les patients en échec virologique au traitement comportant Intelence ont été : V108I, V179F, V179I, Y181C and Y181I, lesquelles sont généralement apparues dans un contexte de plusieurs autres mutations associées à une résistance aux INNTI. Dans tous les autres essais menés avec Intelence chez les patients infectés par le VIH-1, les mutations émergentes les plus fréquemment retrouvées ont été : L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C et H221Y.

Résistance croisée :: Après échec virologique d'un traitement comportant l'étravirine il n'est pas recommandé de traiter les patients par l'efavirenz et/ou la névirapine.

Expérience clinique :

Patients prétraités :

Études pivots :

La démonstration de l'efficacité d'Intelence repose sur les données à 48 semaines des 2 essais de phase III DUET-1 et DUET-2. Le schéma de ces essais était identique et une efficacité similaire d'Intelence a été observée dans chacun des essais. Les résultats ci-dessous sont les données compilées issues des deux essais.

Caractéristiques de l'essai :

Schéma : randomisé (1:1), double aveugle, contrôlé versus placebo.
Traitement : Intelence vs placebo, en plus d'un traitement de base incluant darunavir/ritonavir (DRV/rtv), des IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur plus ou moins enfuvirtide (ENF).
Principaux critères d'inclusion :
- Charge virale plasmatique VIH-1 > 5000 copies/ml à la sélection des patients ;
- 1 mutation ou plus associée(s) à la résistance aux INNTI présente(s) à la sélection ou sur la base d'une analyse génotypique antérieure (résistance archivée) ;
- 3 mutations majeures ou plus aux IP présentes à la sélection ;
- Traitement antirétroviral stable depuis au moins 8 semaines.
Stratification : la randomisation a été stratifiée selon l'intention de prise d'ENF dans le traitement de base optimisé (TBO), l'utilisation antérieure de darunavir et la charge virale à la sélection.
La réponse virologique a été définie par l'obtention d'une charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml).

Résumé des résultats d'efficacité :

Tableau 2 : Données à 48 semaines DUET-1 et DUET-2 compilées
	Intelence + TBO N = 599	Placebo + TBO N = 604	Différence entre les traitements (IC 95 %)
Caractéristiques à l'inclusion :
ARN du VIH-1 plasmatique (médiane)	4,8 log10 copies/ml	4,8 log10 copies/ml
Taux de CD4 (médiane)	99 × 10⁶ cellules/l	109 × 10⁶ cellules/l
Résultats :
Charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)^(a) ; n (%)
- Total	363 (60,6 %)	240 (39,7 %)	20,9 % (15,3 % ; 26,4 %)^(d)
- « De novo » ENF	109 (71,2 %)	93 (58,5 %)	12,8 % (2,3 % ; 23,2 %)^(f)
- Non « de novo » ENF	254 (57,0 %)	147 (33,0 %)	23,9 % (17,6 % ; 30,3 %)^(f)
ARN du VIH-1 < 400 copies/ml^(a) ; n (%)	428 (71,5 %)	286 (47,4 %)	24,1 % (18,7 % ; 29,5 %)^(d)
Variation moyenne de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion (log10 copies/ml)^(b)	- 2,25	- 1,49	- 0,6 (- 0,8 ; - 0,5)^(c)
Variation moyenne du taux de CD4 par rapport à l'inclusion (× 10⁶/l)^(b)	+ 98,2	+ 72,9	24,4 (10,4 ; 38,5)^(c)
Tout événement classant sida et/ou décès ; n (%)	35 (5,8 %)	59 (9,8 %)	- 3,9 % (- 6,9 % ; - 0,9 %)^(e)

^(a) Imputations selon l'algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).

^(b) Imputation selon laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs (NC = F).

^(c) Les différences entre les traitements sont basées sur la méthode des moindres carrés (LSM) d'un modèle ANCOVA comprenant les facteurs de stratification. Diminution moyenne de l'ARN du VIH-1 : p < 0,0001 ; variation moyenne du taux de CD4 : p = 0,0006.

^(d) Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p < 0,0001 issu d'un modèle de régression logistique, incluant les facteurs de stratification.

^(e) Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p = 0,0408.

^(f) Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p (issu du test CMH prenant en compte les facteurs de stratification) = 0,0199 pour les « de novo », et < 0,0001 pour les non « de novo ».

En raison de l'effet significatif de l'ENF sur le traitement, l'analyse principale a été réalisée pour 2 sous- groupes d'ENF (patients réutilisant ou n'utilisant pas l'ENF versus patients utilisant l'ENF de novo). Les résultats à 48 semaines de l'analyse compilée DUET-1 et DUET-2 ont démontré que le groupe Intelence était supérieur au groupe placebo, que l'ENF soit utilisé de novo (p = 0,0199) ou pas (p < 0,0001). Les résultats de cette analyse (données à 48 semaines) par sous-groupe d'ENF sont décrits dans le tableau 2.

Dans le groupe Intelence, un nombre significativement moins important de patients ont atteint un critère de jugement clinique (événement classant sida et/ou décès) comparé au groupe placebo (p = 0,0408).

Une analyse en sous-groupe de la réponse virologique (définie par une charge virale ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à 48 semaines en fonction de la charge virale à l'inclusion et du taux de CD4 à l'inclusion (données compilées DUET) est présentée dans le tableau 3.

Tableau 3 : Données compilées DUET-1 et DUET-2
Sous-groupes	Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines
Sous-groupes	Intelence + TBO N = 599	Placebo + TBO N = 604
ARN du VIH-1 à l'inclusion :
- < 30 000 copies/ml	75,8 %	55,7 %
- >= 30 000 et < 100 000 copies/ml	61,2 %	38,5 %
- >= 100 000 copies/ml	49,1 %	28,1 %
Taux de CD4 (× 10⁶/l) à l'inclusion :
- < 50	45,1 %	21,5 %
- >= 50 et < 200	65,4 %	47,6 %
- >= 200 et < 350	73,9 %	52,0 %
- >= 350	72,4 %	50,8 %

Note : Imputations selon l'algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).

Analyses génotypiques ou phénotypiques à l'inclusion et réponse virologique :

Dans DUET-1 et DUET-2, la présence à l'inclusion de 3 mutations ou plus parmi les mutations suivantes (V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A et G190S [mutations associées à une résistance à Intelence]) a été associée à une diminution de la réponse virologique à Intelence (voir tableau 4). Ces mutations individuelles étaient présentes avec d'autres mutations associées à une résistance aux INNTI. La mutation V179F n'était jamais présente sans Y181C.

Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou profils de mutations sont susceptibles d'être modifiées en fonction des nouvelles données et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation en vigueur pour l'analyse des résultats des tests de résistance.

Tableau 4 : Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines en fonction du nombre de mutations associées à une résistance à Intelence présentes à l'inclusion dans la population de patients des essais DUET-1 et DUET-2 compilés (analyse excluant les échecs non virologiques)
Nombre de mutations Intelence à l'inclusion^*	Groupes étravirine N = 549
	Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF	De novo ENF
Réponse globale	63,3 % (254/401)	78,4 % (109/139)
0	74,1 % (117/158)	91,3 % (42/46)
1	61,3 % (73/119)	80,4 % (41/51)
2	64,1 % (41/64)	66,7 % (18/27)
>= 3	38,3 % (23/60)	53,3 % (8/15)
	Groupes placebo N = 569
Réponse globale	37,1 % (147/396)	64,1 % (93/145)

^* Mutations associées à une résistance à Intelence = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S.

Note : tous les patients dans les essais DUET ont reçu un traitement de base comprenant darunavir/rtv, des INTI sélectionnés par l'investigateur plus ou moins de l'ENF.

La mutation K103N, qui était la mutation aux INNTI la plus fréquente dans les essais DUET-1 et DUET-2 à l'inclusion, n'a pas été identifiée, lorsqu'elle était présente seule, comme étant une mutation associée à une résistance à Intelence. De plus, la présence de cette mutation seule n'affecte pas la réponse observée dans le bras Intelence. Des données complémentaires sont nécessaires afin de conclure sur l'impact de la mutation K103N lorsqu'elle est associée à d'autres mutations aux INNTI.

Les données des essais DUET suggèrent que la valeur du facteur dont est multipliée la CE₅₀ à l'inclusion de l'étravirine, également appelé fold change (FC), était un facteur prédictif de la réponse virologique, avec des réponses graduellement décroissantes observées au dessus d'un FC = 3 et d'un FC = 13.

La détermination de ces FC repose sur la population de patients inclus dans les études DUET-1 et DUET-2 et ces FC ne peuvent être considérés comme les seuils définitifs de sensibilité clinique pour Intelence.

Comparaison exploratoire versus un inhibiteur de protéase chez des patients naïfs d'inhibiteur de protéase (essai TMC125-C227) :: TMC125-C227 était un essai exploratoire, randomisé, contrôlé versus traitement actif, en ouvert, ayant investigué l'efficacité et la tolérance d'Intelence au sein d'une association antirétrovirale qui ne correspond pas à son indication telle qu'actuellement approuvée. Dans l'étude TMC125-C227, Intelence (N = 59) a été administré avec deux INTI sélectionnés par les investigateurs (par conséquent, sans association à un IP boosté par le ritonavir) et comparé à une association comprenant un IP et deux INTI sélectionnés par l'investigateur (N = 57). La population de l'essai incluait des patients naïfs d'IP et prétraités par des INNTI avec une preuve de résistance aux INNTI.; A la semaine 12, la réponse virologique a été plus élevée dans le groupe contrôle IP (- 2,2 log₁₀ copies/ml par rapport à l'inclusion ; n = 53) que dans le groupe Intelence (- 1,4 log₁₀ copies/ml ; n = 40). Cette différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative.; Sur la base des résultats de cette étude, il n'est pas recommandé d'associer Intelence avec uniquement des IN(t)TI chez les patients avec antécédent d'échec virologique sous traitement contenant des INNTI et des IN(t)TI.; Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires apportées par ce produit sont attendues. L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament chaque année et si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ont été évaluées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1 prétraités. L'exposition à l'étravirine a été plus faible (35 à 50 %) chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Absorption :: Une forme intraveineuse de l'étravirine n'étant pas disponible, la biodisponibilité absolue de l'étravirine est inconnue. Après administration orale avec prise de nourriture, la concentration plasmatique maximale de l'étravirine est généralement atteinte dans les 4 heures.; Chez les sujets sains, l'absorption de l'étravirine n'est pas affectée par la coadministration de ranitidine ou d'oméprazole par voie orale, médicaments connus pour augmenter le pH gastrique.

Effet de la nourriture sur l'absorption :: L'exposition systémique (ASC) à l'étravirine a été diminuée d'environ 50 % lorsqu'Intelence était pris à jeun, comparativement à l'administration après un repas. En conséquence, Intelence doit être pris après un repas.

Distribution: L'étravirine est liée à environ 99,9 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine (99,6 %) et à l'alpha1-glycoprotéine acide (97,66 % à 99,02 %) in vitro. La distribution de l'étravirine dans des compartiments autres que plasmatique (liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n'a pas été évaluée chez l'homme.

Métabolisme :: Les expériences menées in vitro sur des microsomes hépatiques humains (MHH) indiquent que l'étravirine subit principalement un métabolisme oxydatif par le système du cytochrome CYP450 (CYP3A) et, dans une moindre mesure, par la famille des CYP2C, suivi d'une glucuronoconjugaison.

Élimination :: Après administration d'une dose de 14C-étravirine radiomarquée, respectivement 93,7 % et 1,2 % de la dose administrée de 14C-étravirine ont été éliminés dans les fèces et dans les urines. L'étravirine non modifiée représentait de 81,2 % à 86,4 % de la dose administrée retrouvée dans les fèces. L'étravirine non modifiée retrouvée dans les fèces est probablement de l'étravirine non absorbée. Aucune trace d'étravirine non modifiée n'a été retrouvée dans l'urine. La demi-vie d'élimination de l'étravirine a été d'environ 30 à 40 heures.

Populations particulières :

Population pédiatrique : Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine dans la population pédiatrique sont en cours d'étude. Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour recommander une posologie (cf Posologie et Mode d'administration).
Sujets âgés : L'analyse des données de pharmacocinétique populationnelle chez des patients infectés par le VIH a montré que les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ne varient pas de façon considérable dans la tranche d'âge étudiée (de 18 à 77 ans), avec 6 sujets âgés de 65 ans ou plus (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Sexe : Aucune différence pharmacocinétique significative n'a été observée entre les hommes et les femmes. Un nombre limité de femmes ont été incluses dans les études.
Race : L'analyse des données de pharmacocinétique populationnelle de l'étravirine chez des patients infectés par le VIH n'a montré aucune différence en termes d'exposition à l'étravirine entre les sujets caucasiens, hispaniques et noirs. La pharmacocinétique chez d'autres races n'a pas été suffisamment étudiée.
Insuffisance hépatique : L'étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant d'une part 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 sujets contrôles appariés et d'autre part, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 sujets contrôles appariés, la pharmacocinétique de l'étravirine après des doses répétées n'a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, les concentrations d'étravirine libre n'ont pas été évaluées. On pourrait s'attendre à une augmentation de l'exposition d'étravirine libre. Aucune adaptation posologique n'est recommandée mais la prudence est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Intelence n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) et n'est, par conséquent, pas recommandé (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou par celui de l'hépatite C : Les analyses pharmacocinétiques de population des essais DUET-1 et DUET-2 ont montré une diminution de la clairance d'Intelence chez les patients infectés par le VIH-1 et co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C (pouvant conduire à une augmentation de l'exposition et une modification du profil de tolérance). Compte tenu des données disponibles limitées chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, des précautions particulières doivent être prises lorsqu'Intelence est utilisé chez ces patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).
Insuffisance rénale : Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d'une étude de bilan massique menée avec de l'étravirine radiomarquée au ¹⁴C ont montré que moins de 1,2 % de la dose d'étravirine administrée était éliminée dans les urines. Aucune trace d'étravirine non modifiée n'a été détectée dans les urines, par conséquent, l'impact attendu de l'insuffisance rénale sur l'élimination de l'étravirine est minimal. L'étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (cf Posologie et Mode d'administration).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Des études de toxicologie chez l'animal ont été conduites avec l'étravirine chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Chez la souris, les organes cibles clés identifiés ont été le foie et le système de coagulation. Une cardiomyopathie hémorragique n'a été observée que chez la souris mâle et a été considérée comme secondaire à une coagulopathie sévère liée à la voie de la vitamine K. Chez le rat, les organes cibles clés identifiés ont été le foie, la thyroïde et le système de coagulation. L'exposition chez la souris a été équivalente à l'exposition chez l'homme, tandis que chez le rat, elle était inférieure à celle observée à la dose recommandée chez l'homme. Chez le chien, des modifications au niveau du foie et de la vésicule biliaire ont été observées à des expositions environ 8 fois supérieures à l'exposition observée chez l'homme à la dose recommandée (200 mg deux fois par jour).

Dans une étude menée chez le rat, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité à des niveaux d'exposition équivalents à ceux observés chez l'homme à la dose recommandée. Aucune tératogénicité n'a été observée avec l'étravirine chez le rat et le lapin à des expositions équivalentes à celles observées chez l'homme à la dose recommandée. L'étravirine n'a eu aucun effet sur le développement de la progéniture pendant l'allaitement ou après le sevrage lorsque les niveaux d'exposition maternelle étaient équivalents à ceux observés à la dose recommandée chez l'homme.

L'étravirine ne s'est pas révélée carcinogène chez le rat et la souris mâle. Une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires a été observée chez la souris femelle. Les manifestations hépatocellulaires observées chez la souris femelle sont généralement considérées comme spécifiques aux rongeurs, associées à une induction enzymatique hépatique et d'une pertinence limitée pour l'homme. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) à l'étravirine ont été 0,6 fois (chez la souris) et entre 0,2 et 0,7 fois (chez le rat) celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée (200 mg deux fois par jour).

Les études in vitro et in vivo avec l'étravirine n'ont pas mis en évidence de risque mutagène.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

Conserver dans le flacon d'origine. Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité. Ne pas enlever les sachets dessicants.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/08/468/001 ; CIP 3400938742602 (RCP rév 29.11.2010).


Prix :	491.03 euros (120 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9316874 (comprimé) : 3.583 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgique.

JANSSEN-CILAG
1, rue Camille-Desmoulins. TSA 91003
92787 Issy-les-Moulineaux cdx 9
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 25 50 75 E-mail : medisource@its.jnj.com

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