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SEBIVO®

telbivudine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 600 mg (ovale ; portant l'inscription « LDT » sur une face ; blanc à légèrement jaunâtre) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Telbivudine (DCI)	600 mg

Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, povidone, glycolate d'amidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Pelliculage : dioxyde de titane (E 171), macrogol, talc, hypromellose.

INDICATIONS

Sebivo est indiqué dans le traitement de l'hépatite B chronique chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une réplication virale, d'une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. Pour les détails de l'étude et les caractéristiques spécifiques des patients sur lesquels cette indication est basée, cf Pharmacodynamie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l'hépatite B chronique.

Adulte :

La dose recommandée de Sebivo est de 600 mg (1 comprimé) 1 fois par jour, à prendre par voie orale, pendant ou en dehors des repas.

Pour les patients ayant des difficultés à avaler les comprimés, l'utilisation de Sebivo solution buvable^* peut être envisagée.

Coût du traitement journalier : 14,46 euro(s).

^* Non commercialisée en France à la date du 20.12.10.

Durée du traitement :

La durée optimale du traitement n'est pas connue. L'arrêt du traitement devra être envisagée comme suit :

Chez les patients AgHBe positifs n'ayant pas de cirrhose, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après la confirmation de la séroconversion HBe (perte de l'AgHBe et détection des anticorps anti-HBe avec ADN du VHB indétectable), ou jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité démontrée. Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être contrôlés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.
Chez les patients AgHBe négatifs n'ayant pas de cirrhose, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité démontrée. En cas de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2 ans, il est recommandé de vérifier régulièrement que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.

Il a été démontré que la réponse à la semaine 24 de traitement est prédictive de la réponse à long terme (cf Pharmacodynamie : tableau 7) et devrait être prise en compte pour la prise en charge des patients traités par la telbivudine en monothérapie.

Insuffisance rénale :

Aucune adaptation de la posologie recommandée de telbivudine n'est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine >= 50 ml/min. Une adaptation de la posologie est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris chez les patients au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) hémodialysés.

Une diminution de la posologie journalière en utilisant la solution buvable de Sebivo est recommandée, comme décrit dans le tableau 1 ci-dessous. Si l'utilisation de la solution buvable n'est pas possible, les comprimés pelliculés de Sebivo peuvent être utilisés comme alternative, en adaptant la posologie en espaçant l'intervalle entre les prises, comme détaillé dans le tableau 1.

Tableau 1 : Adaptation de la posologie de Sebivo chez les patients atteints d'insuffisance rénale
Clairance de la créatinine (ml/min)	Telbivudine 20 mg/ml solution buvable Adaptation de la posologie journalière	Telbivudine 600 mg comprimé pelliculé Adaptation^* de la posologie en espaçant l'intervalle entre les prises
>= 50	600 mg (30 ml) 1 fois/j	600 mg 1 fois/j
30-49	400 mg (20 ml) 1 fois/j	600 mg 1 fois toutes les 48 h
< 30 (ne nécessitant pas de dialyse)	200 mg (10 ml) 1 fois/j	600 mg 1 fois toutes les 72 h
IRT^**	120 mg (6 ml) 1 fois/j	600 mg 1 fois toutes les 96 h

^* Lorsque la solution buvable ne peut être utilisée.

^** Insuffisance rénale terminale.

Les ajustements posologiques proposés sont basés sur une extrapolation et peuvent ne pas être optimaux. La tolérance et l'efficacité de ces recommandations d'adaptation posologique n'ont pas fait l'objet d'une évaluation clinique. Aussi, une surveillance clinique étroite est recommandée chez ces patients.

Insuffisance rénale terminale :: Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale (IRT), Sebivo doit être administré après l'hémodialyse (cf Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: Aucune adaptation de la posologie recommandée de Sebivo n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (cf Pharmacocinétique).

Enfants et adolescents :: Sebivo ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent en dessous de 16 ans suite à un manque de données concernant la sécurité et l'efficacité.

Sujets âgés (de plus de 65 ans) :: Il n'existe pas de données permettant de recommander une posologie spécifique pour les patients âgés de plus de 65 ans (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Interféron alpha pégylé ou standard (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Des exacerbations aiguës et sévères de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une élévation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (cf Effets indésirables). Chez les patients traités par la telbivudine, des exacerbations ont été observées après un délai moyen de 4 à 5 semaines après l'initiation du traitement. En général, l'élévation transitoire des taux d'ALAT est survenue plus souvent chez les patients AgHBe positifs que chez les patients AgHBe négatifs. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, cette élévation des taux sériques d'ALAT ne s'accompagne généralement pas d'une augmentation de la bilirubinémie ou d'autres signes de décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique en cas d'exacerbation de l'hépatite. Ces patients doivent donc être étroitement surveillés.
Des cas d'exacerbations de l'hépatite ont également été rapportés chez des patients ayant arrêté leur traitement contre l'hépatite B. Les élévations des taux d'ALAT survenant après l'arrêt du traitement sont généralement associées à une augmentation des taux sériques de l'ADN du VHB et sont spontanément résolutives dans la plupart des cas. Cependant des cas d'exacerbations sévères, pouvant être fatals, ont été rapportés après l'arrêt du traitement. Par conséquent, la fonction hépatique devra être surveillée à intervalles réguliers tant au plan clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement de l'hépatite B.
Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analogues nucléosidiques/nucléotidiques. La telbivudine étant un analogue nucléosidique, ce risque ne peut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'élévation rapide des aminotransférases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose métabolique/lactique d'étiologie inconnue. Des symptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidose lactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, une insuffisance rénale et une élévation des taux de lactate sérique. Il conviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de maladie hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés.

Effets musculaires :: Des cas de myopathie et de myalgie ont été rapportés lors de l'utilisation de la telbivudine, plusieurs semaines à plusieurs mois après le début du traitement (cf Effets indésirables). Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'utilisation de la telbivudine depuis sa commercialisation (cf Effets indésirables).; Le diagnostic de myopathie défini par des douleurs musculaires persistantes et inexpliquées et/ou une faiblesse musculaire, quel que soit le degré d'élévation des taux de créatine phosphokinase, doit être évoqué chez tout patient présentant des myalgies diffuses inexpliquées, une sensibilité musculaire, une faiblesse musculaire ou une myosite (définie comme une myopathie avec lésion musculaire histologiquement prouvée). Les patients doivent être informés de rapporter rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires persistantes et inexpliquées. Si l'un de ces symptômes est rapporté, un examen musculaire détaillé doit être réalisé afin d'évaluer la fonction musculaire. Le traitement par la telbivudine doit être arrêté en cas de diagnostic de myopathie.; On ignore si le risque de myopathie associé au traitement par la telbivudine augmente en cas d'administration concomitante avec d'autres médicaments favorisant une myopathie (par exemple statines, fibrates ou ciclosporine). Les médecins envisageant un traitement concomitant par d'autres médicaments favorisant une myopathie doivent mettre en balance les bénéfices et les risques éventuels et doivent surveiller les patients, en étant attentifs à la survenue éventuelle de tout signe ou symptôme évocateur d'une myopathie.

Neuropathie périphérique :: Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés, avec une incidence peu fréquente, chez les patients traités par la telbivudine. En cas de suspicion de neuropathie périphérique, le traitement par la telbivudine doit être reconsidéré (cf Effets indésirables).; Un risque accru de développer une neuropathie périphérique a été observé au cours d'une étude clinique lors de la co-administration de telbivudine et d'interféron alpha-2a pégylé (cf Interactions). L'augmentation de ce risque ne peut être exclue en cas d'association à d'autres interférons alpha (standard ou pégylé). De plus, le bénéfice de l'association telbivudine et interféron alpha (standard ou pégylé) n'est pas établi à ce jour. Par conséquent, l'association de telbivudine et d'interféron alpha pégylé ou standard est contre-indiquée (cf Contre-indications).

Fonction rénale :: La telbivudine étant principalement excrétée par voie rénale, une adaptation de l'intervalle entre les prises est recommandée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris chez les patients hémodialysés. L'efficacité de cette adaptation de l'intervalle entre les prises n'a pas été cliniquement évaluée. En conséquence, la réponse virologique doit être étroitement surveillée chez les patients traités avec augmentation de l'intervalle entre les prises (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Patients ayant une cirrhose non décompensée :: Les données disponibles étant limitées (environ 3 % des patients inclus dans les essais cliniques avaient une cirrhose), la telbivudine doit être utilisée avec précaution particulière chez les patients ayant une cirrhose. Une surveillance étroite des paramètres cliniques, biochimiques et virologiques associés à l'hépatite B doit être réalisée chez ces patients, pendant le traitement et après l'arrêt du traitement.

Patients ayant une cirrhose décompensée :: Il n'existe aucune donnée d'efficacité et de tolérance chez les patients ayant une cirrhose décompensée.

Patients ayant été précédemment exposés à des analogues nucléosidiques/nucléotidiques :: In vitro, la telbivudine n'était pas active contre les souches du VHB portant les mutations rtM204V/rtL180M ou rtM204I (cf Pharmacodynamie). La telbivudine en monothérapie n'est pas adaptée aux patients porteurs d'un virus de l'hépatite B avec une résistance confirmée à la lamivudine. Il n'est pas attendu de bénéfice d'un traitement par la telbivudine en monothérapie chez les patients n'ayant pas obtenu de réponse virologique après plus de 24 semaines de traitement par la lamivudine. Chez les patients présentant une réduction virale complète sous lamivudine, il n'existe pas, à ce jour, de données cliniques permettant d'évaluer de façon satisfaisante le bénéfice et le risque de substituer la lamivudine par la telbivudine.; Il n'existe aucune donnée concernant le traitement par telbivudine de patients porteurs d'un virus de l'hépatite B avec résistance confirmée à l'adéfovir par mutation unique rtN236T ou A181V. Les résultats sur cultures cellulaires ont montré que la substitution A181V, associée à une résistance à l'adéfovir, conférait une réduction de la sensibilité à la telbivudine d'un facteur 1,5 à 4 environ.

Patients ayant eu une transplantation hépatique :: La tolérance et l'efficacité de la telbivudine chez les patients ayant eu une transplantation hépatique ne sont pas connues.

Sujets âgés :: Le nombre de patients âgés de plus de 65 ans inclus dans les études cliniques réalisées avec la telbivudine n'a pas été suffisant pour déterminer si ces patients répondent différemment au traitement par rapport aux sujets plus jeunes. En général, il conviendra d'être prudent lors de la prescription de Sebivo à des patients âgés, compte tenu de la fréquence accrue de l'altération de la fonction rénale chez ces patients due à des pathologies concomitantes ou à l'usage concomitant d'autres médicaments.

Autres populations particulières :: Sebivo n'a pas été évalué chez les patients porteurs du VHB et co-infectés par un autre virus (par exemple virus de l'immunodéficience humaine [VIH], virus de l'hépatite C [VHC] ou virus de l'hépatite D [VHD]).

En général :: Les patients doivent être informés qu'il n'a pas été montré de réduction du risque de transmission du VHB à des tiers par contact sexuel ou exposition au sang lors d'un traitement par Sebivo.; L'utilisation de la telbivudine avec la lamivudine n'est pas recommandée car, dans un essai de phase II, la réponse au traitement observée avec l'association de la telbivudine avec la lamivudine était plus faible que celle avec la telbivudine seule.; Aucune donnée d'efficacité et de tolérance en cas d'association de la telbivudine avec d'autres antiviraux n'est disponible à ce jour.

INTERACTIONS

La telbivudine étant essentiellement éliminée par excrétion rénale, une coadministration de Sebivo avec des médicaments altérant la fonction rénale (tels que les aminoglycosides, les diurétiques de l'anse, les dérivés du platine, la vancomycine, l'amphotéricine B) peut modifier les concentrations plasmatiques de la telbivudine et/ou des médicaments coadministrés. Il convient d'être prudent en cas d'utilisation concomitante de telbivudine avec ces médicaments. La pharmacocinétique de la telbivudine à l'état d'équilibre n'a pas été modifiée par la coadministration à doses répétées de lamivudine, d'adéfovir dipivoxil, de fumarate de ténofovir disoproxil, de ciclosporine ou d'interféron alpha-2a pégylé. De plus, la telbivudine ne modifie pas la pharmacocinétique de la lamivudine, de l'adéfovir dipivoxil, du fumarate de ténofovir disoproxil ou de la ciclosporine. Aucune conclusion définitive ne peut être déterminée quant aux effets de la telbivudine sur la pharmacocinétique de l'interféron pégylé en raison d'une importante variabilité interindividuelle des concentrations d'interféron alpha-2a pégylé. Une étude clinique, évaluant l'association telbivudine 600 mg une fois par jour et interféron alpha-2a pégylé 180 µg une fois par semaine par voie sous-cutanée, montre que cette association est liée a un risque accru de survenue de neuropathie périphérique. Le mécanisme à l'origine de ces événements n'est pas connu (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'association de telbivudine et de tout type d'interféron alpha est contre-indiquée (cf Contre-indications).
La telbivudine n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) : cf Pharmacocinétique. En conséquence le potentiel d'interactions médicamenteuses liées au CYP450 avec Sebivo est faible.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Pour la telbivudine, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique). Des études réalisées chez des rates ou des lapines gravides ont révélé que la telbivudine traverse le placenta. Des études réalisées chez des lapines gravides ont révélé des accouchements prématurés et/ou des avortements secondaires à une toxicité maternelle. Sebivo ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la mère contrebalancent les risques potentiels pour le foetus.
Il n'existe aucune donnée concernant l'effet de la telbivudine sur la transmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en oeuvre les mesures appropriées afin de prévenir la transmission néonatale du VHB.
La telbivudine est excrétée dans le lait maternel des rats. On ne sait pas si la telbivudine est excrétée dans le lait maternel humain. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant la prise de Sebivo.
Il n'existe aucune donnée clinique concernant les effets de la telbivudine sur la fertilité masculine ou féminine. Lors d'études de toxicité de la reproduction chez des animaux adultes, la fertilité a été légèrement diminuée lorsque des rats mâles et des rats femelles ont reçu de la telbivudine. Les effets indésirables sur la fertilité étaient plus élevés dans une autre étude chez des animaux juvéniles lorsque les 2 sexes recevaient de la telbivudine (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

L'évaluation des effets indésirables est basée principalement sur deux études (NV-02B-007 GLOBE et NV-02B-015), dans lesquelles 1699 patients atteints d'hépatite B chronique ont reçu un traitement en double aveugle soit par telbivudine (600 mg/jour, n = 847) soit par lamivudine (n = 852) pendant 104 semaines.
Au cours de ces études d'une durée de 104 semaines, les effets indésirables rapportés ont été généralement classés comme étant d'intensité légère ou modérée. Les effets indésirables les plus fréquents, susceptibles d'être liés (au moins possiblement) à la telbivudine, ont été des élévations de grade 3/4 des taux de créatine phosphokinase (6,8 %), une fatigue (4,4 %), des céphalées (3,0 %) et des nausées (2,6 %).
Le tableau 2 présente les effets indésirables listés selon la classification MedDRA par classe de systèmes d'organes et par fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Effets indésirables
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquence indéterminée^*	Acidose lactique comme événement secondaire souvent associé à des états graves (par exemple défaillance multiviscérale ou septicémie)
Affections du système nerveux :
Fréquent	Sensations vertigineuses, céphalées
Peu fréquent	Neuropathie périphérique, dysgueusie, hypoesthésie, paresthésie, sciatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent	Toux
Affections gastro-intestinales :
Fréquent	Augmentation des taux sanguins d'amylase, diarrhée, augmentation des taux sanguins de lipase, nausées, douleur abdominale
Affections hépatobiliaires :
Fréquent	Augmentation des taux sanguins d'alanine aminotransférase
Peu fréquent	Augmentation des taux sanguins d'aspartate aminotransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent	Rash
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent	Augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase
Peu fréquent	Arthralgie, myalgie, myopathie/myosite, douleur des extrémités, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur au niveau du cou et du flanc
Fréquence indéterminée^*	Rhabdomyolyse
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent	Fatigue
Peu fréquent	Malaise

^* Basée sur des données après commercialisation. Ces données étant issues d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence de manière fiable ; par conséquent, la fréquence est considérée comme « indéterminée ».

Créatine kinase :: Dans l'analyse combinée des études à 104 semaines de traitement, une élévation de grade 3/4 des taux de créatine phosphokinase (> 7 x LSN) est survenue chez 12,6 % des patients traités par la telbivudine et chez 4,0 % des patients traités par la lamivudine. La plupart des élévations des taux de créatine phosphokinase étaient asymptomatiques et les valeurs de créatine phosphokinase avaient généralement diminué lors de la visite suivante malgré la poursuite du traitement. Des valeurs de créatine phosphokinase plus élevées avant la mise sous traitement et l'origine ethnique caucasienne ont été identifiées comme des facteurs prédictifs d'élévations de grade 3/4 à 104 semaines dans les deux groupes de traitement, au cours de l'étude pivot NV-02B-007 (GLOBE), cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Élevation du taux d'ALAT :

L'incidence de l'élévation du taux d'ALAT selon la définition de l'AASLD (Association américaine pour l'étude des maladies du foie : élévation du taux d'ALAT > 2 x valeur initiale et > 10 x LSN) survenant au cours du traitement dans les deux bras de traitement est présentée dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 : Élévation du taux d'ALAT survenant au cours du traitement (UI/l) - Résumé - Études combinées NV-02B-007/NV-02B-015
Élévation du taux d'ALAT ALAT > 2 x valeur initiale et > 10 x LSN	Lamivudine n/N (%)	Telbivudine n/N (%)
Total	67/852 (7,9)	41/847 (4,8)
De la visite d'instauration du traitement à la semaine 24	25/852 (2,9)	25/847 (3,0)
De la semaine 24 à la fin de l'étude	44/837 (5,3)	17/834 (2,0)

Une surveillance périodique de la fonction hépatique durant le traitement est recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Exacerbations de l'hépatite B après l'arrêt du traitement :

Des exacerbations aiguës et sévères de l'hépatite B ont été rapportées chez des patients ayant interrompu leur traitement contre l'hépatite B, y compris avec la telbivudine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

L'incidence de l'élévation du taux d'ALAT survenant après l'arrêt du traitement dans les deux bras de traitement est présentée dans le tableau 4 ci-dessous.

Tableau 4 : Élévation du taux d'ALAT survenant après l'arrêt du traitement - Résumé - Études combinées NV-02B-007/NV-02B-015
	Lamivudine	Telbivudine
Élévation du taux d'ALAT	n/N (%)	n/N (%)
ALAT > 2 x valeur initiale et > 10 x LSN	10/180 (5,6)	9/154 (5,8)

SURDOSAGE

Aucune information relative à un surdosage intentionnel de telbivudine n'est disponible, mais un sujet ayant reçu un surdosage non intentionnel n'a pas développé de symptômes. L'administration de doses testées allant jusqu'à 1800 mg/jour, c'est-à-dire trois fois plus élevées que la dose quotidienne recommandée, a été bien tolérée. La dose maximale tolérée de telbivudine n'a pas été déterminée. En cas de surdosage, l'administration de Sebivo devra être arrêtée et un traitement symptomatique approprié devra être administré si nécessaire.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (code ATC : J05AF11).

La telbivudine est un analogue nucléosidique de synthèse de la thymidine doté d'une activité contre l'ADN polymérase du VHB. Elle est efficacement phosphorylée par les kinases cellulaires en une forme triphosphatée active, qui possède une demi-vie intracellulaire de 14 heures. La telbivudine-5'-triphosphate inhibe l'ADN polymérase du VHB (transcriptase inverse) par compétition avec le substrat naturel, la thymidine-5'-triphosphate. L'incorporation de telbivudine-5'-triphosphate dans l'ADN viral bloque l'élongation de la chaîne d'ADN, entraînant une inhibition de la réplication du VHB. La telbivudine est un inhibiteur de la synthèse du premier brin du VHB (CE₅₀ = 0,4-1,3 µM) et du deuxième brin (CE₅₀ = 0,12-0,24 µM), et présente une nette préférence pour l'inhibition de la production du deuxième brin. A l'inverse, à des concentrations allant jusqu'à 100 µM, la telbivudine-5'-triphosphate n'a pas inhibé les ADN polymérases cellulaires alpha, ß ou gamma. Au cours de tests relatifs à la structure mitochondriale, à la fonction mitochondriale et à la teneur en ADN, la telbivudine n'a induit aucune toxicité notable à des concentrations atteignant 10 µM, et n'a pas augmenté la production d'acide lactique in vitro.

L'activité antivirale in vitro de la telbivudine a été étudiée dans la lignée cellulaire hépatique humaine 2.2.15 exprimant le VHB. La concentration de telbivudine inhibant efficacement 50 % de la synthèse virale (CE₅₀) était d'environ 0,2 µM. L'activité antivirale de la telbivudine est spécifique des virus de l'hépatite B et des Hepadnavirus apparentés. La telbivudine n'était pas active contre le VIH in vitro. L'absence d'activité de la telbivudine contre le VIH n'a pas été évaluée au cours d'essais cliniques.

Expérience clinique :: La tolérance et l'efficacité d'un traitement à long terme (104 semaines) par Sebivo ont été évaluées au cours de deux études contre comparateur actif ayant inclus 1699 patients atteints d'hépatite B chronique (NV-02B-007 GLOBE et NV-02B-015).

Étude NV-02B-007 GLOBE :

L'étude NV-02B-007 GLOBE est une étude internationale de phase III, randomisée, réalisée en double aveugle et comparant la telbivudine à la lamivudine sur une période de traitement de 104 semaines chez 1367 patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs atteints d'hépatite B chronique et n'ayant jamais été traités par inhibiteurs nucléosidiques. La majorité de la population incluse était d'origine asiatique. Les génotypes du VHB les plus fréquents étaient les génotypes B (26 %) et C (51 %). Un faible nombre de patients d'origine caucasienne (98 au total) ont été traités par la telbivudine. L'analyse principale des données a été réalisée après que tous les patients eurent atteint la semaine 52.

Patients AgHBe positifs : l'âge moyen des patients était de 32 ans, 74 % étaient de sexe masculin, 82 % étaient asiatiques, 12 % caucasiens et 6 % avaient reçu un traitement préalable par interféron alpha.
Patients AgHBe négatifs : l'âge moyen des patients était de 43 ans, 79 % étaient de sexe masculin, 65 % étaient asiatiques, 23 % caucasiens et 11 % avaient reçu un traitement préalable par interféron alpha.

Résultats à la semaine 52 :

Les critères d'efficacité clinique et virologique ont été évalués séparément chez les patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs. Le critère d'évaluation principal de la réponse thérapeutique était un critère d'évaluation sérologique composite, défini par une réduction du taux de l'ADN du VHB < 5 log₁₀ copies/ml associée soit à une perte de l'AgHBe sérique ou à une normalisation des taux d'ALAT. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la réponse histologique, la normalisation du taux d'ALAT et diverses autres mesures de l'efficacité antivirale.

Indépendamment des caractéristiques initiales, la majorité des patients traités par Sebivo a présenté des réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques au traitement. Des taux initiaux d'ALAT > 2 × LSN et d'ADN du VHB < 9 log₁₀ copies/ml ont été associés à des taux plus élevés de séroconversion AgHBe chez les patients AgHBe positifs. Les patients ayant des taux d'ADN du VHB < 3 log₁₀ copies/ml à la semaine 24 ont eu une réponse optimale au traitement ; inversement, les patients ayant des taux d'ADN du VHB > 4 log₁₀ copies/ml à la semaine 24 présentaient des résultats moins favorables à la semaine 52.

Chez les patients AgHBe positifs, la réponse thérapeutique à la telbivudine était supérieure à celle de la lamivudine (75,3 % de répondeurs versus 67,0 % ; p = 0,0047). Chez les patients AgHBe négatifs, la réponse thérapeutique à la telbivudine était non inférieure à celle de la lamivudine (75,2 % de répondeurs versus 77,2 % ; p = 0,6187). Dans l'étude GLOBE, l'origine ethnique caucasienne a été associée à une plus faible réponse au traitement pour les deux antiviraux utilisés ; néanmoins, la population de patients d'origine caucasienne dans cette étude était très limitée (n = 98).

A la semaine 24, 203 patients AgHBe positifs et 177 patients AgHBe négatifs ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable. Parmi les patients AgHBe positifs étant indétectables à 24 semaines, 95 % ont présenté à la semaine 52 un taux d'ADN du VHB indétectable, 39 % une séroconversion AgHBe, 90 % une normalisation des taux d'ALAT, et 0,5 % ont présenté une résistance à la semaine 48. De même, parmi les patients AgHBe négatifs étant indétectables à 24 semaines, 96 % présentaient à la semaine 52 un taux d'ADN du VHB indétectable, 79 % une normalisation du taux d'ALAT, et 0 % ont présenté une résistance à la semaine 48.

Les résultats sélectionnés des évaluations virologiques, biochimiques et sérologiques sont présentés dans le tableau 5 et la réponse histologique est présentée dans le tableau 6.

Tableau 5 : Critères d'évaluation virologiques, biochimiques et sérologiques à la semaine 52 (étude NV-02B-007 GLOBE)
Paramètre de réponse	AgHBe positifs (n = 921)		AgHBe négatifs (n = 446)
Paramètre de réponse	Telbivudine 600 mg (n = 458)	Lamivudine 100 mg (n = 463)	Telbivudine 600 mg (n = 222)	Lamivudine 100 mg (n = 224)
Réduction moyenne du taux d'ADN du VHB par rapport à la valeur initiale (log₁₀ copies/ml) ± ESM⁽¹⁾ ⁽²⁾ ⁽³⁾	- 6,45 (0,11)^*	- 5,54 (0,11)	- 5,23 (0,13)^*	- 4,40 (0,13)
% de patients avec ADN du VHB négatif par PCR	60 %^*	40 %	88 %^*	71 %
Normalisation du taux d'ALAT⁽⁴⁾	77 %	75 %	74 %	79 %
Séroconversion AgHBe⁽⁴⁾	23 %	22 %	-	-
Perte de l'AgHBe⁽⁵⁾	26 %	23 %	-	-

^* p < 0,0001.

⁽¹⁾ ESM : Erreur standard sur la moyenne.

⁽²⁾ Test PCR Roche COBAS Amplicor^® (limite inférieure de quantification <= 300 copies/ml).

⁽³⁾ AgHBe positifs n = 443 et 444, AgHBe négatifs n = 219 et 219, respectivement dans les groupes telbivudine et lamivudine. La différence entre les populations est due au nombre de patients sortis de l'étude et aux données manquantes de mesure de l'ADN du VHB à la semaine 52.

⁽⁴⁾ AgHBe positifs n = 440 et 446, AgHBe négatifs n = 203 et 207, respectivement dans les groupes telbivudine et lamivudine. La normalisation du taux d'ALAT n'a été évaluée que chez les patients ayant des taux initiaux d'ALAT > LSN.

⁽⁵⁾ n = 432 et 442, respectivement dans les groupes telbivudine et lamivudine. La séroconversion et la perte de l'AgHBe n'ont été évaluées que chez les patients ayant présenté initialement un AgHBe détectable.

Tableau 6 : Amélioration histologique et modification du Score de Fibrose d'Ishak à la semaine 52 (étude NV-02B-007 GLOBE)
	AgHBe positifs (n = 921)		AgHBe négatifs (n = 446)
	Telbivudine 600 mg (n = 384)⁽¹⁾	Lamivudine 100 mg (n = 386)⁽¹⁾	Telbivudine 600 mg (n = 199)⁽¹⁾	Lamivudine 100 mg (n = 207)⁽¹⁾
Réponse histologique⁽²⁾
Amélioration	71 %^*	61 %	71 %	70 %
Pas d'amélioration	17 %^*	24 %	21 %	24 %
Score de fibrose d'Ishak⁽³⁾
Amélioration	42 %	47 %	49 %	45 %
Pas de modification	39 %	32 %	34 %	43 %
Aggravation	8 %	7 %	9 %	5 %
Biopsie manquante à la semaine 52	12 %	15 %	9 %	7 %

^* p = 0,0024.

⁽¹⁾ Patients ayant reçu au moins une dose de médicament de l'étude et présentant des biopsies hépatiques interprétables et un score d'activité histologique de Knodell (HAI) initial > 3.

⁽²⁾ Réponse histologique définie par une réduction du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell >= 2 points par rapport au score initial sans aggravation du score de fibrose d'Ishak.

⁽³⁾ Pour le score de fibrose d'Ishak, l'amélioration est définie par une réduction >= 1 point du score de fibrose d'Ishak à 52 semaines par rapport au score initial.

Résultats à la semaine 104 :

Dans l'ensemble, les résultats observés à la semaine 104 chez les patients traités par la telbivudine ont confirmé ceux rapportés à la semaine 52, ce qui témoigne du maintien de la réponse chez les patients poursuivant le traitement par la telbivudine.

Chez les patients AgHBe positifs, les résultats en termes de réponse thérapeutique (63 % vs 48 % ; p < 0,0001) et sur les principaux critères d'évaluation secondaires [réduction moyenne (log₁₀ copies/ml) du taux d'ADN du VHB par rapport à la valeur initiale : - 5,74 vs - 4,42 ; p < 0,0001, le pourcentage de patients avec ADN du VHB négatif par PCR : 56 % vs 39 % ; p < 0,0001 et le pourcentage de patients avec normalisation du taux d'ALAT : 70 % vs 62 %] ont montré une différence encore plus marquée entre, respectivement, la telbivudine et la lamivudine à la semaine 104. Une tendance à des taux plus élevés de perte de l'AgHBe (35 % vs 29 %) et de séroconversion AgHBe (30 % vs 25 %) a également été observée avec la telbivudine. De plus, dans le sous-groupe de patients présentant des valeurs initiales d'ALAT >= 2 x LSN (n = 320), une proportion significativement plus élevée de patients traités par la telbivudine présentait une séroconversion AgHBe à la semaine 104 par rapport aux patients traités par la lamivudine (36 % vs 28 % respectivement).

Chez les patients AgHBe négatifs, les résultats observés pour la réponse thérapeutique (78 % vs 66 %) et les principaux critères d'évaluation secondaires [réduction moyenne (log₁₀ copies/ml) du taux d'ADN du VHB par rapport à la valeur initiale : - 5,00 vs - 4,17, pourcentage de patients avec ADN du VHB négatif par PCR : 82 % vs 57 % ; p < 0,0001] étaient plus élevés jusqu'à la semaine 104 chez les patients traités par la telbivudine. Le pourcentage de patients avec normalisation du taux d'ALAT était toujours plus élevé à la semaine 104 chez les patients traités par la telbivudine (78 % vs 70 %).

Prédictibilité à la semaine 24 :

A la semaine 24, 203 patients AgHBe positifs (44 %) et 177 patients AgHBe négatifs (80 %) traités par la telbivudine ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable.

De façon similaire, chez les patients AgHBe positifs et négatifs, le taux d'ADN du VHB à la semaine 24 était prédictif d'une réponse favorable à plus long terme. Les patients traités par la telbivudine ayant un ADN du VHB indétectable par PCR à la semaine 24 présentaient les taux les plus élevés d'ADN du VHB indétectable par PCR et de séroconversion AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ainsi que les taux les plus bas d'échappement virologique à la semaine 104.

Les résultats à la semaine 104, en fonction du niveau de l'ADN du VHB à la semaine 24, chez les patients positifs et AgHBe négatifs, sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7 : Principaux critères d'efficacité à la semaine 104 en fonction du niveau de l'ADN du VHB à la semaine 24 chez les patients traités par la telbivudine (NV-02B-007 GLOBE)
ADN du VHB à la semaine 24	Critères d'efficacité à la semaine 104 en fonction des résultats à la semaine 24
ADN du VHB à la semaine 24	Réponse thérapeutique n/N (%)	ADN du VHB négatif par PCR n/N (%)	Séroconversion HBeAg n/N (%)	Normalisation du taux d'ALAT n/N (%)	Échappement virologique^* n/N (%)
Patients AgHBe positifs :
< 300 copies/ml	172/203 (85)	166/203 (82)	84/183 (46)	160/194 (82)	22/203 (11)
>= 300 copies/ml et < 3 log₁₀ copies/ml	36/57 (63)	35/57 (61)	21/54 (39)	40/54 (74)	18/57 (32)
>= 3 log₁₀ copies/ml	82/190 (43)	54/190 (28)	23/188 (12)	106/184 (58)	90/190 (47)
Patients AgHBe négatifs :
< 300 copies/ml	146/177 (82)	156/177 (88)	N/A	131/159 (82)	11/177 (6)
>= 300 copies/ml et < 3 log₁₀ copies/ml	13/18 (72)	14/18 (78)	N/A	13/17 (76)	4/18 (22)
>= 3 log₁₀ copies/ml	13/26 (50)	12/26 (46)	N/A	14/26 (54)	12/26 (46)

N/A = non applicable

^* Définition de l'échappement virologique : « 1 log au-dessus du nadir » à la semaine 104.

Étude NV-02B-015 :: Les résultats d'efficacité et de tolérance de l'étude 007 GLOBE ont été confirmés dans l'étude NV-02B-015. Cette étude est une étude de phase III, randomisée, réalisée en double aveugle et comparant la telbivudine 600 mg une fois par jour à la lamivudine 100 mg une fois par jour sur une période de traitement de 104 semaines chez 332 patients d'origine chinoise, AgHBe positifs et AgHBe négatifs, atteints d'hépatite B chronique et n'ayant jamais été traités par inhibiteurs nucléosidiques.

Durabilité de la séroconversion AgHBe :: La durabilité de la séroconversion AgHBe a été étudiée à partir des données combinées des études NV-02B-007 et NV-02B-015. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier montre que 86,2 % des patients traités par la telbivudine et 92,8 % des patients traités par la lamivudine maintenaient leur séroconversion AgHBe au moins 52 semaines après l'arrêt du traitement. Les patients inclus dans cette analyse avaient reçu au moins 52 semaines de traitement et présentaient une perte de l'AgHBe depuis au moins 24 semaines et un ADN du VHB < 5 log₁₀ copies/ml à la dernière visite, ou, s'ils étaient AgHBe négatifs à l'inclusion, avaient reçu au moins 52 semaines de traitement et présentaient une perte de l'AgHBs confirmée au moins lors de deux visites consécutives.

Résistance clinique :

L'analyse des patients présentant un rebond virologique (augmentation confirmée de l'ADN du VHB >= 1 log₁₀ copies/ml par rapport au nadir) dans l'étude pivot (NV-02B-007) à la semaine 48 a montré que parmi les patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs, respectivement 5 % (23/458) et 2 % (5/222) des patients traités par la telbivudine ont présenté un rebond virologique associé à des mutations détectables de résistance du VHB. Les taux cumulés de résistance génotypique confirmée à la telbivudine à la semaine 104 étaient de 25,1 % (115/458) chez les patients AgHBe positifs et de 10,8 % (24/222) chez les patients AgHBe négatifs.

Parmi les 680 patients traités par telbivudine initialement inclus dans l'étude pivotale (NV-02B-007), 517 (76 %) ont été recrutés dans l'étude CLDT600A2303 afin de poursuivre le traitement par telbivudine jusqu'à 208 semaines. Parmi les patients AgHBe-positifs recrutés dans l'étude CLDT600A2303, les taux de résistance à la 3^e et à la 4^e année étaient respectivement de 7,8 % (25/321) et 5,9 % (19/321). De même, parmi les patients AgHBe-négatifs, les taux de résistance à la 3^e et à la 4^e année étaient respectivement de 6,1 % (12/196) et 4,1 % (8/196).

Tableau 8 : Échappement virologique et résistance génétique cumulés selon le statut AgHBe dans les études GLOBE et 2303 (entre la 1^re et la 4^e année)
Patients de l'étude GLOBE - ITT^* (n = 680)			Patients de l'étude 2303 - ITT^* (n = 517)
Statut AgHBe	Échappement virologique % (n)	Résistance génotypique % (n)	Statut AgHBe	Échappement virologique % (n)	Résistance génotypique % (n)
Positif (n = 458)	41 (188)	34,7 (159)	Positif (n = 321)	47,4 (152)	40,8 (131)
Négatif (n = 222)	26,1 (58)	19,8 (44)	Négatif (n = 196)	25,5 (50)	18,9 (37)

^* ITT = En intention de traiter.

La population en intention de traiter de l'étude GLOBE inclut les patients qui ont été randomisés dans l'étude GLOBE d'une durée de 2 ans, qui ont reçu au moins une dose de traitement expérimental et qui ont eu au moins une évaluation du taux d'ADN du VHB postérieure à l'évaluation initiale. La population en intention de traiter de l'étude 2303 inclut les patients de l'étude GLOBE qui ont été recrutés dans l'étude 2303 pour poursuivre le traitement par telbivudine et qui ont eu au moins une évaluation du taux d'ADN du VHB dans l'étude 2303 postérieure à l'évaluation initiale.

Calcul des taux cumulés :

Deux dénominateurs différents ont été utilisés pour le calcul des taux cumulés : 1) en considérant les 680 patients en intention de traiter de l'étude GLOBE, et 2) en considérant le nombre de patients de l'étude GLOBE ayant poursuivi le traitement dans l'étude d'extension 2303, soit 517 patients en intention de traiter. Les numérateurs incluent tous les patients identifiés comme ayant présenté un échappement virologique/une résistance génotypique au cours des 4 ans pour chacun des dénominateurs ci-dessus.

Les patients inclus dans l'étude 2303 avaient des taux d'ADN du VHB détectables (n = 159, AgHBepositif = 135, AgHBe-négatif = 24) ou indétectables (n = 358). Parmi les 159 patients ayant un taux d'ADN du VHB détectable, 27 (AgHBe-positif = 23, AgHBe-négatif = 4) ont développé des nouvelles mutations de résistance au cours de la 3^e et de la 4^e année de traitement par telbivudine.

L'analyse génotypique des 203 paires d'échantillons évaluables avec un ADN du VHB >= 1000 copies/ml à la semaine 104 a montré que la principale mutation associée à une résistance à la telbivudine était la mutation rtM204I, souvent associée aux mutations rtL108M et rtL80I/V et, de façon peu fréquente, aux mutations rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I et rtA200V. Les facteurs à l'inclusion associés au développement d'une résistance génotypique à la telbivudine incluaient : le traitement par lamivudine, un ADN du VHB élevé à l'inclusion, un taux d'ALAT bas à l'inclusion, et un poids/IMC élevés. Les paramètres de réponse sous traitement prédictifs de l'émergence d'un virus résistant au traitement à la semaine 104 étaient un ADN du VHB > 300 copies/ml et un taux d'ALAT élevé.

L'analyse génotypique de 50 isolats de VHB de patients traités par telbivudine à la semaine 208 a montré un profil de résistance similaire à celui observé à la semaine 104. Les conversions aux positions 80, 180 et aux positions polymorphiques 91 et 229 étaient toujours détectées dans les séquences portant la mutation M204I qui confère la résistance génotypique. Ces mutations sont vraisemblablement des mutations compensatoires. Une mutation isolée rtM204V et deux mutations rtM204I/V/M ont été rapportées chez des patients traités par telbivudine jusqu'à la semaine 208 et présentant un échappement virologique. Aucune nouvelle mutation n'a été rapportée.

Parmi les patients présentant un rebond virologique à la semaine 104, le taux de résistance était plus faible chez les patients dont l'ADN du VHB était < 300 copies/ml à la semaine 24 que chez les patients dont l'ADN du VHB était >= 300 copies/ml à la semaine 24. Chez les patients AgHBe positif dont l'ADN du VHB était < 300 copies/ml à la semaine 24, le taux de résistance était de 1 % (3/203) à la semaine 48 et de 9 % (18/203) à la semaine 104, alors que pour les patients dont l'ADN du VHB était >= 300 copies/ml, les taux de résistance étaient de 8 % (20/247) à la semaine 48 et de 39 % (97/247) à la semaine 104. Chez les patients AgHBe négatif dont l'ADN du VHB était < 300 copies/ml à la semaine 24, le taux de résistance était de 0 % (0/177) à la semaine 48 et de 5 % (9/177) à la semaine 104, alors que pour les patients dont l'ADN du VHB était >= 300 copies/ml, les taux de résistance étaient de 11 % (5/44) à la semaine 48 et de 34 % (15/44) à la semaine 104.

Résistance croisée :: Des résistances croisées ont été observées avec les analogues nucléosidiques actifs contre le VHB (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Au cours de tests réalisés sur des cultures cellulaires, des souches du VHB résistantes à la lamivudine et portant soit la mutation rtM204I, soit la double mutation rtL180M/rtM204V ont présenté une diminution de la sensibilité à la telbivudine d'un facteur >= 1000. Les souches du VHB codant pour les mutations de résistance à l'adéfovir rtN236T ou rtA181 présentaient une modification de susceptibilité à la telbivudine respectivement d'un facteur 0,3 et 4 environ en culture cellulaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de telbivudine a été évaluée chez des sujets sains et chez des patients atteints d'hépatite B chronique. La pharmacocinétique de la telbivudine n'a pas été évaluée à la dose recommandée de 600 mg chez les patients atteints d'hépatite B chronique. Néanmoins la pharmacocinétique de la telbivudine est similaire dans les deux populations.

Absorption :

Suite à l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de telbivudine chez des sujets sains (n = 42), la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la telbivudine était de 3,2 µg/ml ± 1,1 (moyenne ± DS), et était atteinte après un temps médian de 3,0 heures après la prise. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de la telbivudine (ASC_00-infini) était de 28,0 µg × h/ml ± 8,5 (moyenne ± DS). La variabilité interindividuelle (% CV) était typiquement d'environ 30 % pour les mesures des expositions systémiques (Cmax, ASC).

Effet de l'alimentation sur l'absorption orale :: L'absorption et l'exposition à la telbivudine n'ont pas été modifiées lorsque la dose unique de 600 mg a été prise de façon concomitante avec un repas.

Distribution :: In vitro, le taux de liaison de la telbivudine aux protéines plasmatiques humaines est faible (3,3 %).

Biotransformation :: Aucun métabolite de la telbivudine n'a été détecté suite à l'administration de ¹⁴C-telbivudine chez l'être humain. La telbivudine n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450).

Élimination :: Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations plasmatiques de telbivudine ont diminué de façon biexponentielle, avec une demi-vie d'élimination terminale (t½) de 41,8 heures ± 11,8. La telbivudine est éliminée principalement par excrétion urinaire sous forme inchangée. La clairance rénale de la telbivudine est proche de la vitesse de filtration glomérulaire normale, ce qui suggère que la filtration est le principal mécanisme d'excrétion. Approximativement 42 % de la dose sont retrouvés dans les urines dans les 7 jours suivant la prise orale d'une dose unique de 600 mg de telbivudine. L'excrétion rénale étant la voie principale d'élimination, une adaptation de l'intervalle entre les prises est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère et chez les patients hémodialysés (cf Posologie et Mode d'administration).

Linéarité/non-linéarité :: La pharmacocinétique de la telbivudine est proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses comprises entre 25 et 1800 mg. L'état d'équilibre a été atteint 5 à 7 jours après une administration unique journalière avec une accumulation d'environ 1,5 fois pour l'exposition systémique, suggérant une demi-vie efficace d'accumulation d'environ 15 heures. Suite à l'administration unique journalière de 600 mg de telbivudine, les concentrations plasmatiques résiduelles à l'état d'équilibre étaient d'environ 0,2 à 0,3 µg/ml.

Populations particulières :

Sexe :: Il n'existe pas de différence significative liée au sexe quant à la pharmacocinétique de la telbivudine.

Race :: Il n'existe pas de différence significative liée à la race quant à la pharmacocinétique de la telbivudine.

Enfants et sujets âgés :: Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez l'enfant ou le sujet âgé.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique de doses uniques de telbivudine (200, 400 et 600 mg) a été évaluée chez des patients (non atteints d'hépatite B chronique) présentant différents degrés d'insuffisance rénale (évaluée par la clairance de la créatinine). Sur la base des résultats présentés dans le tableau 9, il est recommandé d'ajuster l'intervalle entre les prises de telbivudine chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Tableau 9 : Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± DS) de la telbivudine chez des sujets présentant différents degrés d'altération de la fonction rénale
	Fonction rénale (clairance de la créatinine en ml/min)
	Fonction rénale normale > 80	Insuffisance rénale légère 50 - 80	Insuffisance rénale modérée 30 - 49	Insuffisance rénale sévère < 30	IRT/ Hémodialyse
	(n = 8) 600 mg	(n = 8) 600 mg	(n = 8) 400 mg	(n = 6) 200 mg	(n = 6) 200 mg
Cmax (µg/ml)	3,4 ± 0,9	3,2 ± 0,9	2,8 ± 1,3	1,6 ± 0,8	2,1 ± 0,9
AUC_{(0-infini )} (µg × h/ml)	28,5 ± 9,6	32,5 ± 10,1	36,0 ± 13,2	32,5 ± 13,2	67,4 ± 36,9
CL rénale (ml/min)	126,7 ± 48,3	83,3 ± 20,0	43,3 ± 20,0	11,7 ± 6,7	-

Patients présentant une insuffisance rénale et hémodialysés :: Une hémodialyse (jusqu'à 4 heures) réduit l'exposition systémique de la telbivudine d'environ 23 %. Une fois que l'adaptation de l'intervalle entre les prises en fonction de la clairance de la créatinine est effectuée, aucune adaptation supplémentaire de la dose n'est nécessaire lors d'une hémodialyse de routine (cf Posologie et Mode d'administration). La telbivudine devra être administrée après l'hémodialyse.

Insuffisance hépatique :: La pharmacocinétique de la telbivudine a été évaluée chez des patients (non atteints d'hépatite B chronique) présentant différents degrés d'insuffisance hépatique ainsi que chez certains patients présentant une maladie hépatique décompensée. Aucune modification significative de la pharmacocinétique de la telbivudine n'a été observée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les résultats de ces études indiquent qu'aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d'administration).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. La telbivudine n'a montré aucun potentiel carcinogène. Aucun effet toxique direct de la telbivudine n'a été observé lors de tests standards de toxicité de la reproduction. Chez le lapin, des doses de telbivudine produisant des taux d'exposition 37 fois supérieurs à ceux observés chez l'homme après administration de la dose thérapeutique (600 mg) ont été associés à une augmentation de l'incidence d'avortements et d'accouchements prématurés. Cet effet a été considéré comme étant secondaire à la toxicité maternelle.

La fertilité a été évaluée au cours d'études conventionnelles réalisées chez des rats adultes et dans le cadre d'une étude de toxicologie juvénile.

Chez les rats adultes, la fertilité était réduite lorsqu'à la fois les rats mâles et les rats femelles étaient traités par la telbivudine à des doses de 500 ou 1000 mg/kg/jour (indice de fertilité inférieur comparativement aux groupes contrôles). Il n'y avait pas d'anomalie morphologique ou fonctionnelle du sperme, et ni les testicules ni les ovaires n'étaient histologiquement modifiés.

Il n'a pas été démontré d'altération de la fertilité dans d'autres études lorsque soit des rats mâles soit des rats femelles étaient traités par la telbivudine à des doses supérieures à 2000 mg/kg/jour et accouplés avec des rats non traités (taux d'exposition systémique d'environ 6 à 14 fois plus élevés que ceux atteints chez l'homme).

Dans l'étude de toxicologie juvénile, des rats étaient traités entre le jour 14 et le jour 70 post-partum et ont été accouplés avec des rats recevant le même traitement (aucun accouplement au sein d'une fratrie). La fertilité était réduite chez les couples ayant reçu plus de 1000 mg/kg/jour comme démontré par les diminutions des indices de fertilité et d'accouplement ainsi que par la réduction des taux de conception. Cependant, les paramètres ovariens et utérins des femelles ayant réussi à s'accoupler n'étaient pas affectés.

La dose sans effet toxique (Noael) ayant des effets sur la fertilité ou sur les paramètres d'accouplement s'élevait à 250 mg/kg/jour, ce qui correspondait à des taux d'exposition de 2,5 à 2,8 fois plus élevés que ceux atteints chez l'homme ayant une fonction rénale normale aux doses thérapeutiques.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.
Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/07/388/001 ; CIP 3400937993579 (RCP rév 27.01.2011).


Prix :	404.97 euros (28 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9300956 (comprimé) : 12.55 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Horsham, Royaume-Uni.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

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