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CEBUTID®

flurbiprofène

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé enrobé à 50 mg (blanc) : Étui de 30, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé enrobé à 100 mg (blanc) : Étui de 15, sous plaquettes thermoformées.
Gélule à libération prolongée à 200 mg (tête jaune opaque, corps jaune transparent) : Flacon de 16.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Flurbiprofène^* (DCI)	50 mg
ou	100 mg

Excipients (communs) : lactose, amidon de maïs, povidone, stéarate de magnésium, acide stéarique, gomme sandaraque, saccharose, glucose liquide, talc, silice colloïdale, dioxyde de titane, cire de carnauba, encre pour impression.

Gélule LP :	p gélule
Flurbiprofène^* (DCI)	200 mg

Excipients : cellulose microcristalline, Eudragit RS 100 (copolymères de métacrylate et d'acrylate), stéarate de magnésium, macrogol 6000, silice colloïdale. Enveloppe de la gélule : tête : jaune de quinoléine, oxyde et hydroxyde de fer, glycérol, dioxyde de titane, gélatine ; corps : jaune de quinoléine, gélatine. Calibrage : n° 0. ^* acide 2 (2-fluoro-4-biphénylyl) propionique.

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire du flurbiprofène, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles.
Les indications sont limitées, chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans, à :

Comprimé à 50 mg, à 100 mg et gélule LP à 200 mg :

Traitement symptomatique au long cours de :

rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante ou syndromes apparentés, tels que le syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter et rhumatisme psoriasique,
certaines arthroses douloureuses et invalidantes.

Comprimé à 50 mg et 100 mg :

Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës des :

rhumatismes abarticulaires tels que périarthrites scapulo-humérales, tendinites, bursites,
arthroses,
lombalgies, radiculalgies.

Dysménorrhées après recherche étiologique.

Comprimé à 50 mg :

Cardiologie :: Prévention secondaire dans les suites d'un infarctus du myocarde et après désobstruction (thrombolyse ou angioplastie transluminale) chez les patients pour qui un traitement par l'aspirine est temporairement contre-indiqué (par exemple : intervention chirurgicale programmée).; Cette indication repose sur une action antiagrégante réversible en 24 heures et sur les résultats d'une étude multicentrique ayant démontré un effet favorable par rapport au placebo sur la récidive d'accident ischémique myocardique après reperméabilisation. Il n'a cependant pas pu être recherché ni démontré, contrairement à l'aspirine, une diminution de la mortalité.

La gélule LP à 200 mg peut être utilisée quand la posologie de 200 mg est requise.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie orale.

Comprimé à 50 mg et 100 mg :

Les comprimés sont à avaler tels quels sans les croquer, avec un verre d'eau, de préférence au cours des repas.

Traitement des affections rhumatismales :

Traitement d'attaque :
2 comprimés à 50 mg ou 1 comprimé à 100 mg, 3 fois par jour, soit 300 mg/jour.
Traitement d'entretien :
2 comprimés à 50 mg ou 1 comprimé à 100 mg, 1 à 2 fois par jour, soit 100 à 200 mg/jour.

Traitement des dysménorrhées :: 2 comprimés à 50 mg ou 1 comprimé à 100 mg, 2 à 3 fois par jour, soit 200 à 300 mg/jour, dès le début des douleurs et jusqu'à disparition des symptômes.

Comprimé à 50 mg :

Traitement en post-infarctus :: 1 comprimé à 50 mg 2 fois par jour, soit 100 mg/jour.

Coût du traitement journalier : 0,27 à 0,81 euro(s) (cp 50 mg et cp 100 mg).

Gélule LP à 200 mg :: Chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans pour lesquels la posologie de 200 mg/jour est requise : 1 gélule par jour.; Les gélules sont à avaler avec un verre d'eau, de préférence au cours des repas.; Coût du traitement journalier : 0,548 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Antécédent d'allergie ou d'asthme déclenché par la prise de ce médicament ou de substances d'activité proche telles que autres AINS, aspirine.
Ulcère gastroduodénal en évolution.
Insuffisance hépatocellulaire sévère.
Insuffisance rénale sévère.
Enfant de moins de 15 ans.
A partir du 6^e mois de la grossesse : cf Grossesse/Allaitement.

Relatives :

Anticoagulants oraux, autres AINS (y compris les salicylés à fortes doses), héparines (voie parentérale), lithium, méthotrexate (utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine), ticlopidine : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens plus élevé que le reste de la population.

L'administration de cette spécialité peut entraîner une crise d'asthme.

Les hémorragies gastro-intestinales ou les ulcères/perforations peuvent se produire à n'importe quel moment en cours de traitement sans qu'il y ait nécessairement de signes avant-coureurs ou d'antécédents. Le risque relatif augmente chez le sujet âgé, fragile, de faible poids corporel, le malade soumis à un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (cf Interactions).

En cas d'hémorragie gastro-intestinale ou d'ulcère, interrompre immédiatement le traitement.

Lors de la prescription, le médecin devra prendre en compte le fait que des cas d'infertilité secondaire anovulatoire par non-rupture du follicule de De Graaf, réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrits chez les patientes traitées au long cours par certains inhibiteurs de synthèse des prostaglandines.

Insuffisance rénale fonctionnelle :

Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle par diminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dose-dépendant.

En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, une surveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez les patients présentant les facteurs de risque suivants :

Sujet âgé.
Médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (cf Interactions).
Hypovolémie, quelle qu'en soit la cause.
Insuffisance cardiaque.
Insuffisance rénale chronique.
Syndrome néphrotique.
Néphropathie lupique.
Cirrhose hépatique décompensée.

Rétention hydrosodée :: Rétention hydrosodée avec possibilité d'oedèmes, d'HTA ou de majoration d'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique est nécessaire, dès le début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible (cf Interactions).

Hyperkaliémie :: Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant par des médicaments hyperkaliémiants (cf Interactions). Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans ces circonstances.

Précautions d'emploi :

La survenue de crise d'asthme chez certains patients peut être liée à une allergie à l'aspirine ou à un AINS (cf Contre-indications).
Le flurbiprofène sera administré avec prudence et sous surveillance particulière chez les malades ayant des antécédents digestifs (ulcère gastroduodénal, hernies hiatales, hémorragies digestives...).
En début de traitement, une surveillance attentive du volume de la diurèse et de la fonction rénale est nécessaire chez les malades insuffisants cardiaques, cirrhotiques et rénaux chroniques, chez les patients prenant un diurétique, après une intervention chirurgicale majeure ayant entraîné une hypovolémie, et particulièrement chez les sujets âgés.
Il n'y a pas lieu de réduire la posologie chez le sujet âgé.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.
La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs coassociés.
Ce risque est majoré en cas d'association de médicaments sus-cités.
L'administration simultanée du flurbiprofène avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade. Déconseillées :

Autres AINS (y compris les salicylés à fortes doses) : augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie additive).
Anticoagulants oraux et héparines (voie parentérale) : augmentation du risque hémorragique par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS.
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique (et biologique pour les héparines non fractionnées et pour les anticoagulants oraux) étroite.
Lithium (décrit pour le diclofénac, le kétoprofène, l'indométacine, la phénylbutazone, le piroxicam) : augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).
Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS.
Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Ticlopidine : augmentation du risque hémorragique (synergie des activités antiagrégantes plaquettaires).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite (incluant le temps de saignement).

Nécessitant des précautions d'emploi :

Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), inhibiteurs de l'angiotensine II : insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire par diminution de la synthèse des prostaglandines rénales).
Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur pour les IEC et les inhibiteurs de l'angiotensine II.
Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.
Méthotrexate, utilisé à des doses inférieures à 15 mg/semaine : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.
Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
Pentoxifylline : augmentation du risque hémorragique. Renforcer la surveillance clinique et contrôler plus fréquemment le temps de saignement.
Zidovudine : risque de toxicité accrue sur la lignée rouge (action sur les réticulocytes), avec anémie sévère survenant 8 jours après l'introduction de l'AINS. Contrôle de la NFS et du taux de réticulocytes 8 à 15 jours après le début du traitement par l'AINS.

A prendre en compte :

Bêtabloquants (par extrapolation à partir de l'indométacine) : réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS).
Ciclosporine : risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.
Dispositif intra-utérin : risque controversé de diminution de l'efficacité du dispositif intra-utérin.
Thrombolytiques : augmentation du risque hémorragique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Dans l'espèce humaine, aucun effet malformatif particulier n'a été signalé. Cependant, des études épidémiologiques complémentaires sont nécessaires afin de confirmer l'absence de risque.
Au cours du 3^e trimestre, tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines peuvent exposer le foetus à une toxicité cardiopulmonaire (hypertension artérielle pulmonaire avec fermeture prématurée du canal artériel) et à un dysfonctionnement rénal pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale avec oligoamnios et peuvent exposer, en fin de grossesse, la mère et l'enfant à un allongement éventuel du temps de saignement.

En conséquence, la prescription d'AINS ne doit être envisagée que si nécessaire pendant les 5 premiers mois de la grossesse.

En dehors d'utilisations obstétricales extrêmement limitées et qui justifient une surveillance spécialisée, la prescription d'AINS est contre-indiquée à partir du 6^e mois.

Allaitement :

Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets gastro-intestinaux : nausées, vomissements, gastralgies, dyspepsies, hémorragies digestives occultes ou non, troubles du transit (diarrhées, constipation), ulcères, perforation.
Réactions d'hypersensibilité :
- Générales : réaction anaphylactique, oedème de Quincke.
- Respiratoires : la survenue de crise d'asthme peut être observée chez certains sujets notamment allergiques à l'aspirine et aux autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Réactions cutanées : éruptions, rash, prurit, oedèmes, urticaire. Exceptionnellement, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.
Effets rénaux :
- Insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients présentant des facteurs de risque (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
- Atteintes rénales organiques pouvant se traduire par une IRA : des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique, de nécrose papillaire ont été rapportés.
Effets sur le système nerveux central : vertiges, céphalées.
Autres :
- Rétention hydrosodée, hyperkaliémie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Interactions).
- Rarement, troubles de la vue.
- Augmentation des transaminases.
- Exceptionnellement : agranulocytose, anémie hémolytique, thrombocytopénie.

SURDOSAGE

Transfert immédiat en milieu hospitalier.
Évacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique.
Charbon activé pour diminuer la réabsorption du flurbiprofène.
Traitement symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Anti-inflammatoire non stéroïdien (M : système locomoteur).

Le flurbiprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien, dérivé de l'acide arylcarboxylique, appartenant au groupe des propioniques. Il possède les propriétés suivantes :

activité anti-inflammatoire,
activité antalgique,
activité antipyrétique,
inhibition des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse des prostaglandines.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :

La pharmacocinétique du flurbiprofène est linéaire aux doses thérapeutiques.

Aucune accumulation du produit n'est observée après administration réitérée.

Comprimé à 50 mg et à 100 mg :: La vitesse d'absorption est rapide et complète : le pic sérique est atteint 1 h 30 après administration par voie orale.

Gélule LP à 200 mg :: Chaque gélule de Cébutid LP contient des microgranules, formés chacun d'une enveloppe de polymère agissant comme une membrane semi-perméable et enfermant le produit actif. La dissolution de l'enveloppe de la gélule permet la diffusion des microgranules et la pénétration de l'eau à l'intérieur de ceux-ci. La libération du produit se fait après saturation à travers la membrane semi-perméable.; La formulation à libération prolongée permet une absorption complète du flurbiprofène. Les concentrations plasmatiques maximales sont plus faibles que celles obtenues avec les formes à libération immédiate et obtenues plus tardivement (5,5 h).

Distribution :: La fixation aux protéines plasmatiques est importante : de l'ordre de 99 %.; Le flurbiprofène diffuse dans le liquide synovial. Un plateau de concentration synoviale est atteint 6 h après l'administration et persiste pendant plus de 6 h. Les concentrations maximales obtenues sont environ ¼ des concentrations plasmatiques maximales.

Métabolisme :: Le flurbiprofène est fortement métabolisé par glucuroconjugaison. Le flurbiprofène n'est pas un inducteur enzymatique.; Le métabolisme n'est pas modifié en fonction de l'âge. Des études menées chez le sujet âgé ne montrent pas de différence avec l'adulte jeune.

Excrétion :: L'élimination du flurbiprofène est uniquement urinaire (100 %), essentiellement sous forme de métabolites glucuroconjugués (75 à 80 %).; La demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 3 h 30 à 4 h.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II

AMM	3400931971092 (1976/93 rév 24.05.2005) cp à 50 mg.
	3400932226757 (1978 rév 24.05.2005) cp à 100 mg.
	3400933199081 (1989 rév 24.05.2005) gél LP à 200 mg.


Prix :	4.04 euros (30 comprimés à 50 mg).
	4.04 euros (15 comprimés à 100 mg).
	8.75 euros (16 gélules LP à 200 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

ALMIRALL SAS
1, bd Victor. 75015 Paris
Tél : 01 46 46 19 20. Fax : 01 46 46 19 42

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