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PERGOVERIS®

follitropine alfa, lutropine alfa

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (lyophilisat blanc) et solvant (solution incolore limpide) pour solution injectable SC à 150 UI/75 UI : Flacon de poudre + flacon de 1 ml de solvant, boîtes de 1 et de 10.

COMPOSITION

Poudre pour solution injectable :	p flacon
	UI	µg
Follitropine alfa ⁽¹⁾ (DCI) ou hormone folliculostimulante humaine recombinante (r-hFSH)	150	11
Lutropine alfa ⁽¹⁾ (DCI) ou hormone lutéinisante humaine recombinante (r-hLH)	75	3

Excipients : saccharose, polysorbate 20, méthionine, phosphate disodique dihydraté, phosphate monosodique monohydraté, acide phosphorique concentré et hydroxyde de sodium pour ajustement du pH.

Solvant : eau ppi.

La solution reconstituée contient 150 UI de r-hFSH et 75 UI de r-hLH par millilitre.

Le pH de la solution reconstituée se situe entre 6,5 et 7,5.

⁽¹⁾ La follitropine alfa et la lutropine alfa sont produites sur des cellules de hamster chinois (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.

INDICATIONS

Pergoveris est indiqué pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH.
Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par une concentration plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/l.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Tout traitement par Pergoveris doit être institué sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement des troubles de la fertilité.
Pergoveris s'administre par voie sous-cutanée.
La poudre doit être reconstituée avec le solvant joint, immédiatement avant l'utilisation.
Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrope), l'objectif du traitement par Pergoveris est de développer un seul follicule de De Graaf mature, à partir duquel l'ovocyte sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). Pergoveris doit être administré en injections quotidiennes. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d'estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.
Le traitement devra être adapté individuellement en fonction de la réponse de la patiente, déterminée par la taille du follicule à l'échographie et par la sécrétion estrogénique. Le traitement recommandé commence par un flacon de Pergoveris par jour. Si on utilise moins d'un flacon de Pergoveris par jour, la quantité de lutropine alfa risque d'être insuffisante pour assurer une réponse folliculaire satisfaisante (cf Pharmacodynamie).
Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 UI ou 75 UI, en utilisant une préparation de follitropine alfa ayant une autorisation de mise sur le marché. Il peut être justifié au cours d'un cycle de prolonger la stimulation jusqu'à 5 semaines.
Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 5000 à 10 000 UI d'hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de Pergoveris. On recommandera alors à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l'administration d'hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.
Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l'ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.
Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l'hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné.
Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par une concentration plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/l (dosages centralisés). Néanmoins, il faut tenir compte de l'existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH. Dans ces essais, le taux d'ovulation par cycle était de 70 à 75 %.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux substances actives, la follitropine alfa ou la lutropine alfa, ou à l'un des excipients.
Tumeur hypothalamique ou hypophysaire.
Hypertrophie ou kystes de l'ovaire, non imputables à un syndrome des ovaires polykystiques.
Saignements gynécologiques d'étiologie inconnue.
Carcinome ovarien, utérin ou mammaire.

Pergoveris ne doit pas être utilisé lorsqu'une réponse efficace ne peut pas être obtenue, par exemple :

insuffisance ovarienne primaire ;
malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse ;
fibrome utérin incompatible avec une grossesse.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Pergoveris contient des substances gonadotropes puissantes susceptibles de provoquer des réactions indésirables d'intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d'infertilité.
Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, ainsi que l'utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de Pergoveris nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des concentrations plasmatiques d'estradiol. La réponse à l'administration de FSH/LH pouvant varier d'une patiente à l'autre, certaines patientes peuvent présenter une réponse insuffisante. En fonction de l'objectif du traitement, la dose efficace la plus faible devra être utilisée.
L'auto-injection de Pergoveris ne devra être réalisée que par des patientes motivées, formées et pouvant disposer d'informations adéquates.
La première injection de Pergoveris devra être faite sous surveillance médicale.
Les patientes présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillées étroitement pendant le traitement par Pergoveris. L'aggravation d'une porphyrie ou sa survenue peut nécessiter l'arrêt du traitement.
Pergoveris contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon et peut donc être considéré comme dépourvu de sodium.
Pergoveris contient 30 mg de saccharose par flacon. Ceci doit être pris en compte chez les patientes diabétiques.
Avant de commencer le traitement, la stérilité doit être correctement évaluée et d'éventuelles contre-indications à une grossesse recherchées. Les examens rechercheront tout particulièrement :

une hypothyroïdie,
une insuffisance corticosurrénalienne,
une hyperprolactinémie ou une tumeur hypophysaire ou hypothalamique.

Des traitements spécifiques appropriés seront alors prescrits.
Les traitements qui stimulent le développement folliculaire augmentent le risque d'hyperstimulation ovarienne car ils peuvent induire une réponse estrogénique excessive et un développement multifolliculaire.
Au cours des essais cliniques, il a été montré que la lutropine alfa associée à la follitropine alfa augmentait la sensibilité ovarienne aux gonadotrophines.
Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 UI ou 75 UI, en utilisant une préparation de follitropine alfa ayant une autorisation de mise sur le marché.
Le syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) est un état différent de l'hypertrophie ovarienne simple. Ce syndrome peut se manifester à divers degrés de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, une concentration plasmatique élevée de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.
La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, ballonnement abdominal, hypertrophie ovarienne marquée, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausée, vomissement et diarrhée.
Un bilan clinique peut révéler : hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural, hydrothorax, détresse respiratoire aiguë et événements thromboemboliques.
Très rarement, les SHO sévères peuvent s'accompagner de complications telles qu'embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral ischémique ou infarctus du myocarde.
Une réponse ovarienne excessive provoque rarement une hyperstimulation significative en dehors des cas où l'hCG est administrée pour déclencher l'ovulation. Il est par conséquent prudent, en cas d'hyperstimulation ovarienne, de ne pas administrer d'hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel ou d'utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (24 heures à plusieurs jours) vers un état potentiellement grave ; aussi, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l'administration d'hCG.
Afin de limiter les risques de SHO ou de grossesse multiple (voir ci-dessous), il est recommandé de pratiquer des examens échographiques et de mesurer les concentrations d'estradiol. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO est accru pour une concentration plasmatique d'estradiol > 900 pg/ml (3300 pmol/l) et plus de 3 follicules de diamètre supérieur ou égal à 14 mm.
Le risque d'hyperstimulation ovarienne et de grossesse multiple (voir ci-dessous) sera minimisé si l'on se conforme aux posologies recommandées de Pergoveris et de FSH, au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé.
Un SHO peut être plus sévère et durer plus longtemps en cas de grossesse. Le plus souvent, le SHO survient après l'arrêt du traitement hormonal et atteint son maximum entre le 7^e et le 10^e jour suivant le traitement. En général, le SHO régresse spontanément avec la survenue des menstruations.
En cas de SHO sévère, on arrêtera le traitement par gonadotrophines en cours, la patiente devra être hospitalisée et un traitement spécifique du SHO devra être débuté.
L'incidence de ce syndrome est plus élevée chez les patientes présentant une maladie des ovaires polykystiques.
Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesses et de naissances multiples est plus élevé chez les patientes suivant un traitement inducteur de l'ovulation. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. Afin de minimiser le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.
Les patientes devront être informées des risques éventuels de naissances multiples avant le début du traitement.
Le risque de fausse couche spontanée est plus élevé chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire pour induire l'ovulation que dans la population générale.
En cas de suspicion de SHO ou de grossesse multiple, un arrêt du traitement devra être envisagé.
Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l'infertilité. Le taux de prévalence rapporté de grossesse ectopique après FIV est de 2 à 5 % contre 1 à 1,5 % dans la population générale.
Des cas de tumeurs des ovaires ou de l'appareil génital, bénignes et malignes, ont été rapportés chez des femmes ayant reçu des associations de médicaments pour traiter l'infertilité. Il n'est pas encore établi si le traitement par gonadotrophines influence le risque initial de ces tumeurs chez les patientes infertiles.
La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu'après conception spontanée. On pense que cela est dû à des caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et au taux de grossesses multiples en AMP.
Chez les femmes présentant des facteurs de risque d'accident thromboembolique généralement admis, comme des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut en accroître le risque de survenue. Chez ces femmes, il est nécessaire de mesurer le bénéfice de l'administration de gonadotrophines par rapport aux risques. Il est à noter que la grossesse par elle-même entraîne un risque accru d'accident thromboembolique.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Pergoveris ne doit pas être mélangé dans une même seringue avec d'autres médicaments, excepté avec la follitropine alfa.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Pergoveris ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse ou de l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections du système nerveux :

Très fréquent (>= 1/10) : maux de tête.
Fréquent (>= 1/100, < 1/10) : somnolence.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très rare (< 1/10 000) : exacerbation ou aggravation de l'asthme.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent (>= 1/100, < 1/10) : douleur abdominale et troubles gastro-intestinaux tels que nausée, vomissement, diarrhée, crampe abdominale et ballonnement.

Affections vasculaires :

Très rare (< 1/10 000) : accident thromboembolique, souvent associé à un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) sévère.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent (>= 1/10) : réaction légère à sévère au site d'injection (douleur, rougeur, hématome, oedème et/ou irritation au site d'injection).

Affections du système immunitaire :

Très rare (< 1/10 000) : légères réactions allergiques systémiques (ex : érythème d'intensité légère, éruptions cutanées, oedème facial, urticaire, oedème, gêne respiratoire). Des cas graves de réactions allergiques, notamment de type anaphylactique, ont également été rapportés.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Très fréquent (>= 1/10) : kystes ovariens.
Fréquent (>= 1/100, < 1/10) : douleur mammaire, douleur pelvienne, SHO d'intensité légère à modérée.
Peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) : SHO sévère.
Rare (>= 1/10 000, < 1/1000) : torsion ovarienne, complication d'un SHO.

SURDOSAGE

Les effets d'un surdosage avec Pergoveris ne sont pas connus. Néanmoins, un syndrome d'hyperstimulation ovarienne n'est pas exclu (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : gonadotrophines (code ATC : G03GA05/G03GA07).

Pergoveris est composé d'hormones folliculostimulante et lutéinisante produites sur des cellules de hamster chinois (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.

Au cours des essais cliniques, l'efficacité de l'association follitropine alfa/lutropine alfa a été démontrée chez les femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope.

Dans le cadre de la stimulation du développement folliculaire chez les femmes anovulatoires présentant un déficit en LH et FSH, l'administration de lutropine alfa a essentiellement pour effet d'augmenter la sécrétion d'estradiol par les follicules, dont la croissance est stimulée par la FSH.

Au cours d'un essai clinique mené chez des femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope avec une concentration plasmatique de LH endogène inférieure à 1,2 UI/l, la dose appropriée de r-hLH (lutropine alfa) a été recherchée. Les résultats indiquent qu'un développement folliculaire et une sécrétion estrogénique satisfaisants ont été obtenus à la dose quotidienne de 75 UI de r-hLH (associée à 150 UI de follitropine alfa [r-hFSH]). Un développement folliculaire insuffisant a été observé avec une dose quotidienne de 25 UI de r-hLH (associée à 150 UI de follitropine alfa [r-hFSH]). Par conséquent, l'administration de moins d'un flacon de Pergoveris par jour pourrait provoquer une activité lutéotrope trop faible pour permettre un développement folliculaire adéquat.

PHARMACOCINÉTIQUE

Il a été démontré que les profils pharmacocinétiques de la follitropine alfa et de la lutropine alfa sont comparables, qu'elles soient utilisées séparément ou en association.

Follitropine alfa :: Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d'environ 2 heures et éliminée avec une demi-vie finale d'environ 24 heures. Le volume de distribution à l'état d'équilibre et la clairance totale sont respectivement de 10 l et 0,6 l/h. Un huitième de la dose de follitropine alfa administrée est excrété dans l'urine.; Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d'environ 70 %. Après administration répétée de follitropine alfa, l'état d'équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d'accumulation d'environ 3. Chez les femmes pour lesquelles la sécrétion de gonadotrophines endogènes est supprimée, la follitropine alfa a cependant montré sa capacité à stimuler le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, malgré des concentrations de LH non quantifiables.

Lutropine alfa :: Après administration intraveineuse, la lutropine alfa se distribue rapidement avec une demi-vie initiale d'environ 1 heure et s'élimine avec une demi-vie terminale d'environ 10 à 12 heures. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 10 à 14 litres. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est linéaire, comme le montre l'aire sous la courbe (AUC) qui reste directement proportionnelle à la dose administrée. La clairance totale est d'environ 2 litres par heure et moins de 5 % de la dose sont excrétés dans les urines. Le temps de résidence moyen est d'environ 5 heures.; Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d'environ 60 % ; la demi-vie terminale est légèrement allongée. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est comparable après administration unique et répétée de lutropine alfa et l'accumulation de la lutropine alfa est minime. Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique avec la follitropine alfa en cas d'administration simultanée des deux produits.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation/élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

A utiliser immédiatement après ouverture et reconstitution ; à usage unique.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

A usage unique.

Pergoveris doit, avant utilisation, être reconstitué avec le solvant.

La solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle n'est pas limpide.

On peut mélanger Pergoveris avec la follitropine alfa et administrer les deux produits en une seule injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription réservée aux spécialistes en gynécologie et/ou en gynécologie-obstétrique, et/ou en endocrinologie et métabolisme.
AMM	EU/1/07/396/001 ; CIP 3400938121933 (RCP rév 10.06.2010) 1 flacon.
	EU/1/07/396/003 ; CIP 3400938122183 (RCP rév 10.06.2010) 10 flacons.


Prix :	114.47 euros (1 flacon).
	1023.96 euros (10 flacons).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Merck Serono Europe Limited.

MERCK SERONO
37, rue Saint-Romain. 69379 Lyon cdx 08
Tél : 04 72 78 25 25
Info médic/Pharmacovigilance :
Tél Vert : 08 00 88 80 24 E-mail : infoqualit@merck.fr
Site web : http://www.merckserono.fr

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